Onderzoek naar zeldzame ziekte: ‘Als je bekijkt wat we precies doen, dan bestrijken we het hele palet’

Het Nationale Expertisecentrum Narcolepsie wordt gevormd vanuit een samenwerking van het LUMC en het Slaapwaakcentrum SEIN in Heemstede met een kleine vestiging in Zwolle. Gert Jan  Lammers, neuroloog, hoogleraar Slaapstoornissen en medisch hoofd van SEIN, werkt hier samen met Rolf Fronczek, neuroloog en somnoloog oftewel slaapexpert in het LUMC. Lammers werkt vier dagen in de week in Heemstede en één dag in de week in het LUMC. Voor Fronczek is het precies andersom. Gezamenlijk vormen zij een brug tussen het slaapwaakcentrum en het LUMC.

Kwaliteit van wakker zijn is niet goed

Zeldzame slaapziekten hebben te maken met neurologische aandoeningen van de hersenen en worden gekenmerkt door een overmatige slaapneiging overdag in plaats ‘s nachts. Dat betekent dat je de periode die je normaal wakker wilt zijn een verhoogde slaapneiging hebt. Of noem het een onvermogen om wakker te blijven. Ook is het zo dat de patiënten bij het wakker zijn eigenlijk niet helemaal wakker zijn. Met andere woorden: de kwaliteit van het wakker zijn, is niet goed. Verminderde aandacht is bijvoorbeeld een van de problemen. We kennen maar een paar zeldzame slaapziekten, namelijk: het Kleine-Levin syndroom, idiopathische hypersomnie en narcolepsie type 1 en 2. Narcolepsie is daarbij de meest bekende slaapziekte.

“Dat narcolepsie van deze zeldzame ziekten het bekendst is, komt door het heel bijzondere bijbehorende symptoom kataplexie”, vertelt Fronczek. “Naast de slaperigheid overdag die bij narcolepsie hoort, treedt bij deze mensen bij helder bewustzijn een kortdurende en voorbijgaande spierverslapping van de skeletspieren op. Dit gebeurt meestal bij een positieve emotie, maar kan ook bij schrikken of boos zijn gebeuren. Willekeurige spieren in het lichaam die je normaal kunt aansturen, verslappen gedeeltelijk of helemaal. Mensen kunnen zelfs op de grond belanden en niet meer bewegen. Als de aanval beperkt blijft tot spieren in gelaat, nek of benen duurt het vaak maar een paar seconden. Bij uitbreiding met vallen als gevolg, kan het dertig seconden tot maximaal twee minuten duren. Maar het is géén slaap, want mensen zijn nog wakker. Ze zijn dus bij bewustzijn en kunnen alles horen. Dat maakt het heel bijzonder. Mensen die dit krijgen, worden dus letterlijk slap van het lachen. Een bijzonder fenomeen dat ook bij dieren voor kan komen. Er zijn honden die bij het krijgen van eten een aanval van kataplexie krijgen of paarden krijgen het als ze de wei weer in mogen.”

Van onderzoek tot aan behandeling

In Nederland zijn tussen de 2.000 en 2.500 mensen gediagnosticeerd met narcolepsie. Terwijl er volgens schattingen zeker tussen de 8.000 mensen aan deze slaap-waakstoornis zouden moeten lijden. Tijdige herkenning en behandeling van narcolepsie is essentieel voor een normale cognitieve en emotionele ontwikkeling bij ontstaan op de kinderleeftijd. Gemiddeld duurt het acht jaar vanaf het begin van de eerste klachten voordat de diagnose narcolepsie wordt gesteld. En vaak wordt de ziekte helemaal niet onderkend. Als de diagnose wel gesteld is, is het belangrijk dat de omgeving begrijpt wat het hebben van zo’n zeldzame slaapziekte als narcolepsie betekent. Het Expertisecentrum voor Narcolepsie helpt hierbij en is dus van grote waarde.

Fronczek: “Als je kijkt naar wat we precies doen vanuit het expertisecentrum dan bestrijken we het hele palet. Heel basaal vanuit onderzoek: we bekijken stukjes hersenweefsel, bloed en hersenvocht (liquor) van patiënten. Daarnaast doen we onderzoek bij patiënten naar de oorzaak en het gevolg van de ziekte. We kijken dus naar wat er verandert als je de ziekte hebt en we zorgen ook voor therapie. Dus we kijken hoe je de ziekte kunt behandelen. In het LUMC werken we voor de onderzoeken samen met onze afdelingen immuno-hematologie, neuro-immunologie, pathologie, endocrinologie en de afdeling radiologie in Amsterdam. En voor de stukjes hersenweefsels werken we samen met de Nederlandse Hersenbank In Amsterdam.”

Een plek waar je welkom bent

Patiënten met narcolepsie zien ze hoofdzakelijk in Heemstede of in Zwolle als de patiënt in het noorden van het land woont. Daar is een kleine vestiging. Alleen als de patiënten met wetenschappelijk onderzoek meedoen, wordt gevraagd om naar het LUMC te komen. “We zorgen ervoor dat de patiënten met deze zeldzame ziekte een plek hebben waar ze welkom zijn en waar ze met hun vragen terecht kunnen. Dat is dus in het Slaapwaakcentrum SEIN”, aldus Fronczek.

Lammers vult aan: “Voor de behandeling van onze patiënten gaan we vooral uit van het perspectief van de patiënt. Dus we vragen aan de patiënt hoe hij of zij in het leven staat en wat daarbij de belemmeringen van de narcolepsie zijn. Daar focussen we ons vervolgens op. Maar we zorgen bijvoorbeeld ook dat er op scholen slaapplekken ingericht worden voor kinderen met narcolepsie om er toch beter bij te kunnen zijn. Of dat er extra ondersteuning op school is en dat er voorlichting gegeven wordt over wat het hebben van narcolepsie precies inhoudt. Je krijgt narcolepsie namelijk op relatief jonge leeftijd. Het ontstaat vaak in de kindertijd. Ook hebben we een goede samenwerking met de patiëntenvereniging voor narcolepsie, de NVN. Op hun landelijke contactdag verzorgen we bijvoorbeeld ook altijd presentaties.”

Dirigent tussen slaap en waak

Uit jarenlang onderzoek is duidelijk geworden dat patiënten met narcolepsie het stofje hypocretine in de hersenen missen. “Hypocretine is normaal de dirigent tussen je slaap en je waak. Je hebt namelijk slaap- en waakgebieden in de hersenen en hypocretine zorgt ervoor dat het goed verdeeld is over de gebieden. Dat je overdag wakker bent en ‘s nacht slaapt. Bij een patiënt met narcolepsie is de slaap- en waakverdeling verstoord geraakt. Daar doen we onderzoek naar. Wat echter nog een mysterie is voor ons is waar de kataplexie vandaan komt”, vertelt Fronczek.

Het onderzoek naar de ziekte narcolepsie wordt onder meer gedaan door stukjes hersenen te bekijken. Er wordt dan bijvoorbeeld gekeken naar de ‘hypothalamus’, een onderdeel van de hersenen waar hypocretine wordt aangemaakt. Fronczek: “We vragen ons dan af wat er met die cellen bij mensen met narcolepsie aan de hand is. En door het afnemen van een ruggenprik bij potentiële narcolepsiepatiënten kunnen we kijken of het stofje wel of niet in het ruggenmergvocht, ook wel liquor genoemd, zit. Als dat niet zo is, kunnen we de diagnose hardmaken. In de Benelux zijn we het enige centrum waar dat gedaan kan worden. Dat maakt het LUMC ook uniek dat wij die hypocretine kunnen meten in de liquor. En dat doen we samen met het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium (CKCL), ons ‘liquorlab’ hier in het LUMC.”

Internationale trials

De oplossing voor de zeldzame ziekte lijkt dan heel simpel: toedienen van hypocretine. Lammers: “Was het maar zo makkelijk. Hypocretine wordt lokaal in de hersenen aangemaakt, doet lokaal in de hersenen zijn werk en voor zover we weten heeft het voor de rest in het lichaam geen functie. Maar als je die stof maakt -en dat kunnen we- moet dat vervolgens met een tablet of door middel van een injectie via de bloedbaan in de hersenen komen. En daar hebben we een probleem. Het is een stof die heel moeilijk de zogenaamde bloedhersenbarrière passeert. Dat lukt alleen bij het toedienen van een enorm hoge doses. Dat geeft echter flinke bijwerkingen en bovendien komt het niet daar waar het moet komen.“

Toch is er vooruitgang geboekt. De afgelopen 20 jaar is er onderzoek gedaan naar het ontwikkelen van die vervanging voor de stof hypocretine. Dit stofje moet dezelfde eigenschappen als hypocretine bevatten en zoals Lammers eerder aangaf gemakkelijk vanuit de bloedbaan in de hersenen kunnen komen. Inmiddels zijn ze zo ver in de ontwikkeling dat hiermee binnenkort de eerste grote internationale onderzoeken gaan starten.

Placebo-gecontroleerd onderzoek

Lammers: “Het mooie is dat wij daar aan mee gaan doen. Niet alleen als expertisecentrum, maar ook veel van onze patiënten gaan aan de onderzoeken meedoen. Dat wordt een behoorlijk spannende tijd. Voor ons als onderzoekers, maar met name voor onze patiënten. Veel patiënten wilden direct meedoen toen het bekend werd. Het onderzoek is echter placebo-gecontroleerd. Je hebt dus kans dat je ruim twee maanden een placebo krijgt en daarbij moet je met je huidige medicatie stoppen. Dat kan dus betekenen dat als je je huidige behandeling stopzet, die best effectief is, je eigenlijk amper functioneert voor die maanden waarin het onderzoek loopt. Daar moeten ze natuurlijk wel heel goed over nadenken. En als je de stof wél krijgt, dan moet nog blijken of het helpend is. Er zijn wel kortdurende studies die spectaculaire staten laten zien, maar je weet natuurlijk nooit als je het weken achtereen gebruikt of die effecten inderdaad aanhouden en hoe dat zal gaan. Wel is het zo dat de deelnemende patiënten na het onderzoek de kans krijgen om de echte stof in een vervolgtraject te krijgen. Ze kunnen het dan tenminste een jaar gebruiken.”

Lammers en Fronczek zijn beiden zeer enthousiast over de ophanden zijnde internationale trials. Fronczek: “Deze onderzoeken zijn echt uniek. Wat we tot nu toe hebben gedaan, is alleen symptoombestrijding. Waar we de patiënten overigens goed mee helpen. Het is spannend omdat theoretisch gezien de patiënten -als alles goed gaat- weer ‘normaal’ worden en dat zou natuurlijk fantastisch zijn. Dat hopen we echt te gaan zien, maar we moeten nog gaan starten met het testen in deze internationale trials. Als er dan goede resultaten uitkomen en het bij de klassieke narcolepsie werkt, komt de vraag of het ook bij andere vormen gaat werken. En als dit gaat werken bij die patiënten, dan gaat het hele veld veranderen.“  

Erkenning vanuit het ministerie van VWS

Door de samenwerking met het LUMC heeft het Slaapwaakcentrum SEIN de rol van het academisch centrum overgenomen. Hierdoor ontstond voor Lammers en Fronczek de mogelijkheid om de patiëntenzorg, de patiëntgebonden wetenschap en de samenwerking in de internationale wetenschap gerelateerd aan narcolepsie uit te bouwen. En dat heeft uiteindelijk geresulteerd in de erkenning van het Expertisecentrum voor Narcolepsie door zowel de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) als het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

Dit expertisecentrum is één van de 38 expertisecentra voor zeldzame aandoeningen (ECZA) die het LUMC telt. Ieder centrum heeft zijn eigen specialisatie. Door kennis en kunde over een zeldzame aandoening te bundelen in een expertisecentrum, kunnen patiënten sneller worden behandeld. Naast het expertisecentrum waar Lammers en Fronczek vol passie hun werk uitvoeren, kennen we in Nederland nog een expertisecentrum gericht op narcolepsie. Dat is het Expertisecentrum Slaapgeneeskunde van Kempenhaeghe in Heeze. De twee expertisecentra werken op veel vlakken samen met elkaar.

Bij een zeldzame ziekte is de juiste zorg op maat op de juiste plek nodig. Helaas kan niet elk ziekenhuis dat bieden. Door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport worden daarom expertisecentra voor zeldzame aandoeningen getoetst en erkend. Het LUMC telt in totaal 38 erkende expertisecentra zeldzame aandoeningen. Patiënten met zeldzame ziekten krijgen binnen deze expertisecentra toegang tot de specialistische zorg die zij nodig hebben. Daarnaast zijn patiëntenzorg en onderzoek sterk met elkaar verbonden binnen deze expertisecentra. Verder zijn er ook virtuele kennisnetwerken op Europees niveau voor zeldzame ziekten, de zogenaamde Europese Referentie Netwerken (ERNs). Het LUMC neemt deel aan 14 van de 24 bestaande ERNs.