In 1575 schonk Willem van Oranje Leiden een universiteit. De universiteit begon met 3 faculteiten: Rechtsgeleerdheid, Godgeleerdheid en Medicijnen. In de optocht bij de opening liep ook de eerste professor in de medicijnen mee: Geraert de Bondt (Bontius).

Bij de medische faculteit hoorde naast geneeskunde ook anatomie en plantkunde. Er was een anatomisch theater en een hortus botanicus (botanische tuin). In 1636 kwam daar een aantal bedden in het Caeciliagasthuis (nu Museum Boerhaave) bij voor onderwijs. Daarmee was het eerste academisch ziekenhuis een feit. De internationaal befaamde Herman Boerhaave gaf er in de vroege 18de eeuw colleges aan het bed.

In 1873 opende het academisch ziekenhuis zijn deuren aan de Steenstraat, waar nu Museum Volkenkunde zit. Nadat het pand af was, was er behoefte aan meer laboratoriumruimte en veiligere en comfortabelere omstandigheden. Daaraan moest een nieuw ziekenhuis aan de Rijnsburgerweg voldoen. Het zou in paviljoenen worden gebouwd om onderlinge besmettingen te voorkomen. Door de Eerste Wereldoorlog en financiële tekorten begon de bouw pas in de jaren 20 van de 20^e eeuw. Toen was het paviljoensysteem al verouderd. Van dit complex bestaat nu alleen nog het Poortgebouw.

De in de jaren 30 en 40 opgetrokken 3 faculteitsgebouwen (Anatomie, Pathologie en Fysiologie) zijn nog in gebruik bij de Universiteit Leiden. Dat geldt ook voor het gebouw van de Faculteit Sociale Wetenschappen. Dat werd in de jaren 60 gebruikt door de poliklinieken Interne Geneeskunde. In de jaren 80 en 90 verhuisden alle klinische afdelingen uit de paviljoenen naar de nieuwbouw: het huidige Gebouw 1 van het LUMC.

Na de Tweede Wereldoorlog werd biomedisch onderzoek een steeds belangrijkere taak van de Leidse Faculteit der Geneeskunde. De opleiding Biomedische Wetenschappen komt daaruit voort. Net als de oprichting van het Leiden Bio Science Park in 1984, gericht op bedrijven en kennisinstellingen in de biotechnologiesector. Door dit soort ontwikkelingen konden ziekenhuisopnames van weken of maanden vervangen worden door kortdurende, hoogtechnologische behandelingen.

De jarenlange samenwerking tussen universiteit en academisch ziekenhuis kreeg in 1996 duidelijk gestalte. Toen gingen de 2 instellingen op in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Met patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs als kerntaken. Op 1 december 2006 kwamen er 2 nieuwe gebouwen bij voor onderzoek en onderwijs. Hiermee werd een grote wens werkelijkheid: alle kerntaken op één plek. De verschillende gebouwen zijn verbonden door loopbruggen en tunnels. Dit symboliseert de samensmelting van de kerntaken.

Het karakteristieke Poortgebouw ligt tegenover het hoofdgebouw van het LUMC. Het wordt gehandhaafd omwille van de geschiedenis van het Academisch Ziekenhuis Leiden. Het Poortgebouw symboliseert de periode van 1920 tot 1995. Vanaf eind 1994 is het een gemeentelijk monument en sinds juli 2000 rijksmonument. In het Poortgebouw zijn nu organisaties en bedrijven gevestigd gericht op patiëntenzorg, medisch onderwijs en onderzoek.

In 2016 opende het LUMC een academische werkplaats in Den Haag. Dat gebeurde samen met de Haagse ziekenhuizen HMC en het HagaZiekenhuis, de Universiteit Leiden en de gemeente Den Haag/GGD Haaglanden. Het doel was de gezondheid in de regio bevorderen in relatie tot het sociale domein.