Manuel Goncalves, associate professor

Manuel Gonçalves, associate professor bij de afdeling Cel en Chemische Biologie, heeft zijn carrière volledig gericht op onderzoek naar genetische therapieën die gebaseerd zijn op virale vectoren. En dit is niet zonder reden: “Het concept van het ombuigen van virussen als ziekteverwekker tot een bron van genezing heb ik altijd fascinerend gevonden”, aldus Manuel.

Manuel heeft van dichtbij gezien hoe zijn werkveld door de jaren heen veranderd is. Aan het begin van de jaren 2000 zat hij op de eerste rij toen proof-of-concepts demonstreerden dat gentherapie een rendabele methode kon zijn voor de behandeling van erfelijke aandoeningen. Gedurende deze periode waren de programmeerbare nucleasen in opkomst. Deze boden het vooruitzicht dat er meer genetische interventies plaats konden vinden, interventies die niet willekeurig gezonde genen zouden kopiëren, maar waarbij defecte endogene genen direct in situ gerepareerd konden worden volgens een ‘knippen-plakken’-mechanisme. Manuel ligt toe: “Deze programmeerbare nucleasen veroorzaken op specifieke plekken chromosomale breuken waar vervolgens ‘DNA patches’ kunnen worden ingevoegd om de mutatie te corrigeren.”

Rond 2013 werd het nu alom bekende CRISPR/Cas9-systeem geïntroduceerd. Dit systeem is nog veelzijdiger te gebruiken voor genbewerkingsonderzoek, omdat het onderzoekers in staat stelt om de programmeerbare nucleasen veel makkelijker te ontwerpen. “We zijn nu in staat om met een ongekende snelheid genetische tekst toe te voegen, te wijzigen of te verwijderen. Het lijkt er nu zelfs op dat de enige beperking in het onderzoeksveld ons eigen inbeeldingsvermogen is”, zegt Manuel met een knipoog.

Het leiden van twee onderzoeksprojecten

Nu leidt Manuel een team van acht toegewijde collega’s in de genoombewerkingsgroep. De groep verricht onderzoek in twee onderzoekslijnen. “De eerste onderzoekslijn is gericht op hoe we de complexe tools voor genbewerking in humane cellen kunnen introduceren op een efficiënte en veilige manier. Om dit onderzoek succesvol te verzorgen putten we uit de expertise van ons team op het gebied van virale vectorenontwikkeling.” De tweede onderzoekslijn is meer geijkt op de tools zelf. “We proberen met name te achterhalen hoe we de tools en procedures kunnen optimaliseren, zodat we idealiter alleen die genetische wijziging aanbrengen tussen de 6,4 miljard letters van het humane genoom die we willen. Het is zonder twijfel een stressvolle missie, maar wel enorm enerverend!” Door de twee onderzoekslijnen te combineren hoopt Manuels team uiteindelijk bij te dragen aan de ontwikkeling van behandelingen voor genetische aandoeningen. Of zoals Manuel het zegt: “Door virale vectoren en genbewerkingstechnologieën te onderzoeken en de twee te combineren hopen we synergistische effecten teweeg te brengen die uiteindelijk leiden tot nieuwe doelgerichte genetische therapieën.”

Deskundigheid en samenwerking in het LUMC

En Manuel bevindt zich in goed gezelschap voor zijn onderzoek. “In het verleden hebben het LUMC en de Universiteit Leiden belangrijke bijdragen geleverd aan het onderzoeksveld.” Dit blijkt onder andere uit het werk van professor Van der Eb van de Universiteit Leiden begin jaren zeventig, waarbij hij en coauteurs de calciumfosfaat transfectiemethode introduceerden. Deze techniek is gericht op het leveren van vreemd DNA in cellen in kweek. Hun werk is een van de meest geciteerde publicaties in het vakgebied. “Het is heel inspirerend om te werken in een instelling die zo’n helder gedefinieerde rol heeft in het veld. Wij proberen verder te bouwen op jaren van pionierend werk en stappen voorwaarts te maken met ons onderzoek.”

Voor de concurrentieposities is het echter wel een nadeel dat het team zo klein is. Maar Manuel geeft aan dat een omgeving als het LUMC gelukkig ontzettend bijdraagt aan het onderzoekswerk van zijn groep. Niet alleen profiteert zijn groep van de solide expertise in gentransfer- en genbewerkingsonderzoek, de groep is ook enorm gebaat bij hun variërende individuele achtergronden en nationaliteiten. “We zijn zo’n divers cluster van mensen en hebben allen een andere kijk op hoe we bepaalde problemen moeten oplossen. We voeren open gesprekken en hebben een heel direct besluitvormingsproces, waarin ik graag dingen vanuit een andere hoek belicht krijg. Ik maak alleen beslissingen als ik zeker weet dat ik van iedereen input heb gehad. Van feedback raak ik altijd juíst gemotiveerd om weer verder te gaan, ondanks de obstakels gaandeweg.”

En indien het team bepaalde kennis mist, kan het team putten uit kennis van collega’s die letterlijk om de hoek zitten, of aan de andere kant van de brug in het hoofdgebouw. “Het geeft veel voldoening dat we zo gemakkelijk kunnen schakelen met andere collega’s buiten ons team die allen over enorm veel kennis beschikken. Wij zijn daarnaast op onze beurt in staat om juist onze expertise weer te leveren aan andere groepen. Dit stimuleert echt onze creativiteit.”

Terugkijkend heeft Manuel geen moment spijt van zijn carrièrepad. “Opvallend genoeg ben ik hier per toeval beland. Tijdens een workshop in Portugal, jaren geleden, legde ik toevalligerwijs contact met een Nederlandse onderzoeker wiens werk op het gebied van virale vectoren me enorm fascineerde. Maanden later, na het verkrijgen van een subsidie van de Portugese Foundation for Science and Technology, kon ik mijn PhD in Nederland doen. En hier ben ik dan vandaag, jaren later, mijn passie aan het nastreven: mezelf bevindend in de zoektocht naar hoe we levenloze virussen kunnen omzetten in levensreddende moleculaire hulpmiddelen.”

Klik hier voor extra informatie over de onderzoeksactiviteiten van Manuels groep.

Klik hier voor informatie over hun meest recente werk.

Word jij mijn nieuwe collega?

Bekijk onze vacatures en solliciteer naar jouw baan!