Oratie prof. dr. Marjanka Schmidt

 4 maart 2022
De erfenis is niet meer zwart-wit

Geachte rector magnificus, leden van de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum en van de Stichting het Nederlands Kanker Instituut, leden van het curatorium, lieve en beste collega’s, vrienden en familie, zeer gewaardeerde toehoorders.

Om welke erfenis gaat het?
De erfenis is niet meer zwart-wit. Over welke erfenis ga ik hebben? Wat zijn uw verwachtingen voor vandaag? U moet toch wel even stilzitten. Voor het terugdringen van ons kankerrisico kunnen we eigenlijk beter gaan wandelen of dansen op onze favoriete muziek. Mijn verwachting is dat ik u allen in meer of mindere mate zal meenemen in mijn vakgebied, de genetische epidemiologie van borstkanker.

Daarbij zal ik betogen dat er in de afgelopen 25 jaar in de borstkankergenetica een verschuiving is opgetreden van een zwart-wit denken naar meer grijstinten. Een verschuiving van enkele genen naar een breed spectrum van genen. Een verschuiving van hoog risico of niet, naar een brede risicoschaal, een soort weegschaal. Overigens is er ook een verschuiving opgetreden in hoe we aankijken tegen borstkanker. Namelijk van eerst als één ziekte naar inmiddels als een verzameling van subtypes van ziekten met een specifieke prognose.

Centraal in mijn betoog staat de borstkankerpatiënt. Mijn eerste wetenschappelijk onderzoek naar borstkanker, dat was in 2002, ging terug naar vrouwen die in de jaren ’70 gediagnosticeerd waren. In 2002 ging ik ook zelf, uiteraard met geheimhoudingsverklaring, gegevens verzamelen uit de medische dossiers. Leerzaam en een schok om over de diagnose en het ziekteverloop van deze vrouwen te lezen. In de jaren ’70 was het diagnosetraject lang, vanuit het heden bekeken was de behandeling vaak nog verre van optimaal, de prognose slecht, en … er was nog geen enkele sprake van een genetische test.

Borstkanker en de valse akkoorden in het DNA
Met genetische testen kunnen we foutjes ofwel varianten of mutaties meten in ons erfelijk DNA, of DNA van een tumor. Ik zal het vandaag vooral hebben over de erfelijke genetica, de varianten in ons erfelijk DNA. Deze DNA-varianten erven wij van onze ouders en bepalen bijvoorbeeld wat voor kleur ogen wij hebben. Dat is altijd zo geweest. Maar hoe dat werkt, dat wisten wij eerst nog niet.

Dat we nu wel kennis hebben van erfelijke varianten in DNA begon met Mendel. Gregor Mendel, een monnik, deed in de 19de eeuw onderzoek naar de eigenschappen van erwtenplanten. Hij zag dat “ouderplanten” de kenmerken van de “kinderplanten” bepaalden, en dat elk van de twee ouderplanten een bijdrage had. In 1953 werd echt de structuur van DNA ontdekt, een dubbele helix. Dit was het resultaat van het maken van eerst foute modellen, het toetsen aan bestaande gegevens, het delen van ideeën en resultaten, discussie en een, niet altijd makkelijke, samenwerking, tussen wetenschappers van diverse disciplines.

Voordat ik verder ga over de erfelijkheid van borstkanker is het wellicht goed om op te merken dat een groot deel van het vóórkomen van borstkanker toeval is. Tijdens ons leven, elke dag, treden er kleine foutjes, ofwel somatische mutaties, op in ons DNA. In ons lichaam wordt hard gewerkt door allerlei reparatiemechanismen, reparateurs in de cel, die deze foutjes herstellen. Maar soms glipt er een foutje tussendoor en kan er uiteindelijk een tumor ontstaan.

Soms bestaan dergelijke foutjes al in het DNA dat we van onze ouders geërfd hebben, dat zijn dan dus erfelijke mutaties of varianten. Door sommige van die erfelijke mutaties, kan ook de reparateur in de cel nog eens minder goed werken. Daardoor is met zo’n erfelijke mutatie het eerste stapje naar de ontwikkeling van een tumor al gemaakt; zo werkt dat ook bij borstkanker.

Borstkanker in de familie en de ontdekking van het eerste gen
Omdat borstkanker een veel voorkomende ziekte is, komt bij veel mensen deze kanker, zoals we dat noemen, ‘in de familie’ voor. In een deel van deze families is er echt sprake van een bovenmatig aantal gevallen van borstkanker. Daar bedoel ik mee dat in deze families borstkanker vaker voorkomt dan je zou verwachten als je kijkt naar het gemiddelde vóórkomen in de (Nederlandse) bevolking.

Dan spreken we van familiaire belasting. Familiaire belasting is de basis van de counseling die vandaag de dag gebeurt bij de klinische genetica. Pierre Paul Broca maakte in 1866 al een familiestamboom van de familie van zijn vrouw, die op jonge leeftijd borstkanker kreeg. Hij verbaasde zich over het feit dat iemand blijkbaar vele jaren in gezondheid kon leven terwijl er al, zoals hij het noemde, een “kiem van de ziekte aanwezig was".

De grote genetische doorbraak voor borstkanker kwam begin jaren ‘90. De twee belangrijkste borstkankergenen werden gevonden: BRCA1 en BRCA2. Ofwel Breast Cancer 1 en 2. Deze genen werden gevonden door data en bloedmonsters te verzamelen van families waarin veel borstkanker voorkwam, op jonge leeftijd. Met linkage analyse werden stukken DNA vergeleken van vrouwen die borstkanker hadden gekregen met dat van vrouwen zonder borstkanker. Zo werden deze twee genen uiteindelijk ontdekt.

Voor de genetische borstkankeronderzoekers was het vinden van BRCA1 en BRCA2 vergelijkbaar met wat het vinden van de graftombe van Toetanchamon was voor de archeologen. Het betekende een belangrijke doorbraak. Dus wat is er gebeurd met die kennis?

Een genetische test in het jaar 1995
Het is 1995, de polikliniek familiare tumoren in het Antoni van Leeuwenhoek is net opgericht; ook in het LUMC zit een afdeling klinische genetica. Mevrouw Payudara, net 40 geworden, is in het LUMC bij de oncoloog om de uitslag van haar borstoperatie te horen.

Nu is er vrij goed nieuws, de tumor is volledig verwijderd en niet uitgezaaid. Wel blijkt dat de tumor in de borst van een bepaald subtype is, het oestrogeen receptor negatieve subtype. Dat betekent dat haar tumor niet gevoelig zal zijn voor behandeling met hormoontherapie. Daarom stelt de oncoloog voor dat mevrouw Payudara chemotherapie krijgt. Om te voorkomen dat eventuele, zich schuilhoudende, tumorcellen alsnog gaan uitgroeien.

Maar nu komt er nog iets belangrijks bij, er is niet alleen voor haarzelf iets aan de hand. Zij heeft twee jongere zussen. En hun moeder is op haar 50ste overleden aan borstkanker. De oncoloog is bekend met de afdeling klinische genetica en verwijst mevrouw Payudara door naar de klinisch geneticus.

Tijdens het bezoek bij de klinische geneticus, tijdens de counseling, wordt een familiestamboom gemaakt, waarin alle kankerdiagnoses in de familie worden ingetekend. Met de hand uiteraard. Er is voldoende aanleiding om mevrouw Payudara te testen op mutaties in de BRCA1/2 genen, maar voor haar zussen geldt dat nog niet. Wel wordt alleen al op basis van de familiebelasting de twee zussen geadviseerd om zich jaarlijks te laten controleren in het ziekenhuis met mammografie.

Na een jaar wachten is er een uitslag van de genetische test van mevrouw Payudara. Er is geen mutatie gevonden in de BRCA1/2 genen. Dat is een opluchting. Maar het zorgt ook voor onzekerheid, want wat is er dan wel aan de hand?  Er zijn echter geen mogelijkheden voor verder genetisch onderzoek.

Verdrietig genoeg komt ondanks de chemotherapie een jaar later de borstkanker terug bij mevrouw Payudara en overlijdt zij aan de ziekte. Vijf jaar later krijgt haar jongste zus ook borstkanker. Het verhaal stopt nu even hier. Ik wil er straks over doorgaan maar dan speelt dit zich af in 2022. Ik kan u vast geruststellen, het loopt beter af.

Erfelijk DNA: iedereen een uniek ritme maar wel een constant ritme
Het loopt beter af omdat er sinds die tijd veel gebeurd is in de wetenschap en borstkankerzorg. In die gunstige ontwikkeling heeft de genetische epidemiologie, mijn vak dus, ook een belangrijke rol gespeeld.

De genetische epidemiologie bestudeert de menselijke genetica. We hebben als mens ongeveer 20.000 genen. De varianten in die genen bepalen - deels - hoe we eruitzien; ik noemde eerder al oogkleur. Maar genen maken maar een klein percentage uit van de hele DNA-ketting en ook het DNA buiten de genen is belangrijk. Varianten in en buiten onze genen bepalen ook wat ons risico op borstkanker is. Ons DNA is inmiddels met dank aan moderne technieken zoals next generation sequencing, u heeft er misschien over gehoord, ook steeds makkelijker en beter af te lezen.

Wat fijn is aan de genetische epidemiologie, is dat erfelijke genetische factoren vrij constante factoren zijn. Ieder mens heeft een uniek DNA-profiel maar dat is wel (in hoge mate) constant. Iedereen een uniek ritme, maar wel een constant ritme. In principe hoef je het DNA dus maar één keer af te lezen. We kunnen er niets aan veranderen. Tenminste, eigenlijk kan het al wel, met alle ethische vraagstukken van dien, maar dat is weer een andere discussie. Dus genetische epidemiologie lijkt op het eerste gezicht gemakkelijk toch? Dat is het allemaal niet, maar daar ga ik vandaag niet al teveel op in (we vieren vandaag een feestje tenslotte).

Van een zwart-wit ‘je hebt het of niet’ naar een continuüm, een grijsschaal
Terug naar borstkanker en BRCA1 en BRCA2. Eigenlijk beschermen deze twee genen ons juist tegen kanker, ze zorgen voor het repareren van schade in ons DNA. En daarom gaat het juist mis als er een mutatie in deze genen aanwezig is. Dat komt soms voor; ongeveer bij 1 op de 10.000 mensen. Het relatieve risico om borstkanker te krijgen voor een vrouw met een BRCA1 mutatie kan oplopen tot maar liefst 10 keer hoger dan voor een vrouw zonder een BRCA1 mutatie. Het absolute risico om tijdens het leven borstkanker te ontwikkelen kan bij een vrouw met een erfelijke BRCA1 of BRCA2 mutatie oplopen tot ongeveer 70%. Dit ten opzichte van gemiddeld ongeveer 12% bij een vrouw die geen BRCA1/2 mutatie heeft.

De wetenschap dacht nog een BRCA3 gen te vinden, maar dat is nooit gebeurd. In 2002 werd wel door internationale samenwerking een belangrijke variant gevonden in een ander borstkankergen: CHEK2. In Nederland is vervolgens ook goed samengewerkt onder andere door de VU, Erasmus-MC, NKI-AVL en LUMC om dit verder uit te zoeken. Dit leidde uiteindelijk in 2014 tot het introduceren van een test voor deze CHEK2 mutatie in de kliniek. Het relatieve risico om borstkanker te krijgen voor een vrouw met een CHEK2 c.1100delC mutatie - want zo heet die - is ruim twee keer zo groot als voor een vrouw zonder deze mutatie, en vier keer zo groot bij een mutatie in beide allelen.

Een stukje van de erfelijke puzzel van borstkanker was hiermee opgelost. Maar we waren er nog lang niet en de druk en frustratie begon toe te nemen in het onderzoeksveld om ook de rest van de ‘missing heritability’ op te lossen. En daar kwam opnieuw de noodzaak voor samenwerking om de hoek kijken.

Intermezzo: samenwerking
Beste studenten, en speciaal MFLS studenten, het mag wellicht duidelijk zijn dat genetisch epidemiologisch onderzoek naar kanker multidisciplinair teamwork is en samenwerking vereist. Jullie zijn denk ik, hoop ik, al meer gewend om echt samen te werken. Broodnodig voor de wetenschap van de toekomst.

Een mooi voorbeeld van zo’n samenwerking is het Breast Cancer Association Consortium, opgericht in 2005 door onder andere professor Doug Easton. Samen met Annegien Broeks werd ik door professor Laura van het Veer naar de eerste bijeenkomst in Cambridge (Verenigd Koninkrijk) gestuurd. Het consortium werd geholpen door twee ontwikkelingen. Ten eerste was het in 2000 gelukt om het hele menselijke genoom, ons DNA, te sequencen. De tweede ontwikkeling was het steeds goedkoper worden van technieken waarmee DNA-sequentie bepaald kan worden, dus het DNA afgelezen.

Met het Breast Cancer Association Consortium, en het uiteindelijk bijeenbrengen van gegevens van meer dan 200.000 vrouwen met borstkanker en eenzelfde aantal vrouwen zonder borstkanker, zijn we in staat geweest nieuwe varianten te ontdekken die het risico op borstkanker kunnen voorspellen, waaronder zogenoemde SNPs, single nucleotide polymorfismen.

Inmiddels kennen we meer dan 300 van deze SNPs. Deze varianten komen vrij veel voor, wij dragen er allemaal wel een paar. Er zijn varianten die bij 1 op de 1.000 mensen voorkomen en sommige komen zelfs bij 1 op de 2 mensen voor. Elke variant in z’n eentje geeft slechts een heel licht verhoogd risico op borstkanker. Maar je kunt ze bij elkaar optellen, als een gewogen som, want elke variant heeft een eigen risicoschatting (een eigen gewicht). Als je veel van die varianten draagt dan kan het risico alsnog hoog zijn. Bij een vrouw die (bijna) alle varianten heeft, is het risico op borstkanker drie keer verhoogd vergeleken met een vrouw die een gemiddeld aantal varianten heeft.

In de afgelopen 25 jaar gingen we van maar een paar genen en varianten die ongeveer 5% van het voorkomen van borstkanker konden verklaren naar een heel spectrum dat ongeveer 40% van de clustering van borstkanker binnen families kan verklaren. Overigens ligt de meeste voorspelwaarde in het voorspellen van oestrogeen receptor-positieve tumoren bij vrouwen boven de 40 jaar. In het voorspellen van agressievere tumoren, vooral bij jongere vrouwen, hebben we nog heel wat te winnen. Ik hoop daar ook met deze leerstoel een bijdrage aan te leveren.

Ik vat het nog even samen. Stelt u zich nu even een keukenweegschaal voor. Hoe meer gewicht we op de weegschaal leggen, hoe hoger het risico op borstkanker. Een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen is zwaarwegend, het gewicht van een groene kool; het risico op borstkanker is groot. Gelukkig hebben niet veel mensen deze mutatie. Een mutatie in het CHEK2 gen is wat lichter, vergelijkbaar met een spruitje. En het gewicht van een laag risico variant, een SNP, is vergelijkbaar met een erwt; al is niet elke erwt precies even groot. Elke erwt is wel vrij licht, geen hoog risico dus. Maar als je veel erwten bij elkaar hebt, een polygene risico score, dan kun je toch tot een behoorlijk gewicht komen op de risicoschaal voor borstkanker.

Voorbij de genen, andere gewicht in de risicoschaal voor borstkanker
Wat legt er nog meer gewicht in de weegschaal van borstkankerrisico? Levensstijl, en omgevingsfactoren, vooral als ze iets met vrouwelijke hormonen te maken hebben. Zo zijn overgewicht, gebruik van hormonen voor overgangsklachten, al wat ouder zijn als je je eerste kind krijgt, alcohol en weinig beweging allemaal risicofactoren voor borstkanker. We weten dat we slechts 25-30% van borstkanker kunnen voorkomen door verandering van leefstijl en/of voorkomen van blootstelling aan hormonen. Sommige factoren kun je dus zelf beïnvloeden maar andere niet.

We hebben deze kennis over factoren, die het risico op borstkanker beïnvloeden, opgedaan door grote, soms langlopende, epidemiologische studies waarin vrouwen in de loop van de tijd gevolgd werden, of gevraagd werden naar hun levensstijl en blootstellingen in het verleden. Ofwel observationele studies. We nemen waar wat mensen aan ziekten overkomt in de loop van de tijd of vergelijken een gezonde met een zieke groep. Deze observationele studies zijn niet altijd makkelijk in opzet en vragen soms bereidheid van mensen om lange vragenlijsten in te vullen en flink uit hun geheugen te putten. Maar een gerandomiseerde trial, waarbij een experiment of interventie plaatsvindt, is meestal niet mogelijk of niet ethisch.

Door deze observationele studies weten we al best veel over niet-genetische risicofactoren van borstkanker. We weten echter nog vrij weinig over het ontwikkelen van bepaalde subtypen borstkanker, zoals bijvoorbeeld het triple negatieve subtype. Al kan het ook nog zo zijn dat niet-genetische factoren een vergelijkbare rol spelen bij alle subtypen borstkanker. Terwijl we dit uitzoeken, en daar zijn we mee bezig, zullen we dat voorlopig nog even moeten aannemen.

Borstkankerrisico en genetisch testen op maat
Terug naar de genetische kennis. Wat hebben we gedaan met al de nieuwe genetische kennis? In de loop van de jaren zijn er, in de klinisch-genetische centra, testen bijgekomen, niet alleen, naast BRCA1 en BRCA2, CHEK2, maar onder andere ook ATM en PALB2. En wat doen we nu met die zogenoemde SNPs, gewogen in een polygene risico score? Al die erwten? Nog niets. Al zouden we natuurlijk niets liever doen dan al die erwten gebruiken om mensen in te delen in laag- en hoog-risicogroepen.

Waarom gebruiken we de polygene risico score nog niet? Ten eerste is er validatie en evaluatie nodig, we moeten laten zien dat de resultaten goed reproduceerbaar en betrouwbaar zijn. We moeten laten zien dat zo’n test meerwaarde heeft voor de klinische praktijk. Hier hebben we wel al een aantal aanwijzingen voor. Bijvoorbeeld uit een pilotstudie die door de klinische genetica op het LUMC werd uitgevoerd.

Daarnaast is er een verschuiving nodig; van een toch wel zwart-wit testuitslag, namelijk er is wel of geen pathogene variant in een gen, naar een risicoschaal op basis van meerdere gen-testen. De ontdekking van andere borstkankergenen, en de ontdekking van de polygene risico score, gaan zorgen voor een grijsschaal, en een meer individuele risicovoorspelling. Daarmee zal ook het testen van ieder individu in een familie, in plaats van een index-patiënt, nodig gaan worden voor een risicovoorspelling en borstkankerpreventie op maat.

Ook nu families kleiner worden, en we minder kunnen leunen op de familiegeschiedenis als voorspeller van het borstkankerrisico, krijgen de genetische testen nog grotere waarde. We moeten daarbij ook andere factoren dan genetische betrekken, zoals de dichtheid van het borstweefsel en levensstijlfactoren. Al deze factoren kunnen samenkomen in een risicovoorspellingsmodel, zoals BOADICEA, dat ontwikkeld werd bij onze toch nog steeds geliefde buren in het Verenigd Koninkrijk. Overigens ook daar waar het onze multi-etnische samenleving betreft is er nog heel wat te winnen, want de meeste kennis is gebaseerd op studies met vrouwen van Europese afkomst. En laten we de mannen niet vergeten.

Is borstkankeroverleving ook erfelijk?
Uiteindelijk gaat het erom of je borstkanker overleeft. Spelen erfelijke varianten daar ook een rol in? Epidemiologische studies met data uit de kankerregistratie in Scandinavië hebben laten zien dat overleving van borstkanker ook erfelijk zou kunnen zijn. Dat werd gedaan door borstkanker bij zussen, en bij moeders en dochters, te vergelijken. Ook nadenkend over de biologische functies van genen zoals BRCA1 (weet u nog die groene kool), zou het logisch zijn dat deze genen ook mede bepalen wie een tweede keer borstkanker krijgt of uitzaaiingen ontwikkeld en daardoor een slechtere prognose heeft.

Na de ontdekking van de BRCA1/2 genen kwam er een hele reeks studies uit waarin naar de overleving van borstkanker werd gekeken. Deze studies werden veelal gedaan bij vrouwen die al jaren bij de klinische genetica bekend waren. Sommige van deze studies lieten een betere overleving zien voor vrouwen met een BRCA1-mutatie in vergelijking met vrouwen die nooit getest waren en van wie het dus onbekend was of ze de mutatie droegen. Een typisch epidemiologisch voorbeeld van zogenaamde ‘survival bias’. De vrouwen die getest werden, konden getest worden omdat ze hun borstkanker overleefd hadden en daardoor leek het alsof ze ook hun borstkanker beter overleefden.

Dat kon dus beter. Ik mocht daarom bij het NKI aan een BRCA1/2-borstkankerstudie werken geïnitieerd door Floor van Leeuwen en Laura van ’t Veer, en Rob Tollenaar van het LUMC. Wat een prachtige maar ook uitdagende erfenis kreeg ik met die studie. Maar uiteindelijk is het gelukt. We verzamelden data en DNA van weefsel uit de pathologiearchieven van meer dan 6.000 vrouwen die voor hun 50ste borstkanker kregen. Samen met Sandra van den Broek lieten wij onder ander zien dat de overleving van vrouwen met borstkanker en een BRCA1-mutatie wel degelijk iets slechter was. En dat dit vooral verklaard kon worden door meer agressieve tumorkarakteristieken zoals een hoge graad en een triple-negatief subtype borstkanker en door een verhoogd risico op eierstokkanker. Mede op basis van onze studie werd de richtlijn voor het testen van BRCA1-mutaties aangepast.

Naar het CHEK2 borstkankergen, het spruitje, deden we ook onderzoek. In 2007 toonden we al aan dat borstkankerpatiënten met een CHEK2 c.1100delC mutatie mogelijk een slechtere prognose hebben dan vrouwen die deze mutatie niet hebben. Maar waarom? Tot op de dag van vandaag zijn we nog aan het onderzoeken om te begrijpen waaraan dit ligt. Ook aan onderzoek naar de polygene risico score, al die erwten bij elkaar, en prognose zijn we nog bezig.

We hebben ook veel energie gestopt in het zoeken naar nieuwe varianten die de prognose van borstkanker beïnvloeden. Hier kwam de soms harde werkelijkheid van de wetenschap om de hoek kijken. Dat bleek echt moeilijk. Door te weinig power voor deze analyses omdat, gelukkig, een steeds kleiner percentage vrouwen overlijdt aan borstkanker en omdat, helaas, niet alle studies complete follow-up data konden verzamelen. Het is ook gewoon een ingewikkelde puzzel; vele factoren waaronder de behandeling van borstkanker beïnvloeden de prognose. We hebben het nog niet helemaal opgegeven. In ieder geval is nog nader onderzoek nodig naar het effect van borstkankergenen zoals ATM, CHEK2, en PALB2 op de prognose en het risico op een tweede keer borstkanker.

Een genetische test in het jaar 2022
Nu terug naar mevrouw Payudara en haar zussen, weet u nog? Wat nu als mevrouw Payudara vandaag met borstkanker werd gediagnosticeerd? Ten eerste zou ze in één dag een uitslag kunnen krijgen van haar diagnose borstkanker. We zullen nu weten dat dit een triple negatieve borstkanker betreft, niet slechts een oestrogeen receptor negatieve.

Ten tweede kan ze ook voor een BRCA1/2-mutatie test langs de snel-diagnostiek. De genetische test is uitgebreider en de kans groter dat we nu wel een genetische mutatie kunnen vinden, misschien toch in het BRCA1-gen dat nu in zijn geheel getest wordt, of in een ander gen. Dat zou aanleiding geven haar zussen ook te testen.

Daarmee kan geprobeerd worden de borstkanker bij haar zus op tijd te vinden door screening met MRI in plaats van mammografie, of misschien zelfs te voorkomen door een preventieve mastectomie (chirurgische verwijdering van de borsten), als haar zus een BRCA1-mutatiedraagster blijkt te zijn.

Sommige vrouwen met een triple negatieve borstkanker hebben trouwens wellicht helemaal geen baat bij chemotherapie. Dat zijn we ook nog aan het uitzoeken. Als de borstkanker van mevrouw Payudara nu zou uitzaaien kan ze wellicht een PARP-inhibitor krijgen.

Al met al zou het mede dankzij betere genetische testen veel waarschijnlijk zijn dat mevrouw Payudara overleeft, en de borstkanker bij haar zus voorkomen kan worden. Een veel betere afloop dus. Maar zoals ik eerder heb betoogd betekent dit niet dat er niets meer te verbeteren valt!

Big data, grote problemen en mogelijkheden
Dus terug naar de epidemiologie. Er is in toenemende mate sprake van bundeling van krachten door letterlijk data te bundelen, big data. We doen niet meer allemaal een eigen kleine studie, waarna we de resultaten daarvan in een zogenoemde meta-analyse samenvatten. Maar we brengen eerst alle data bij elkaar, en gaan dan pas analyseren en publiceren. Zoals ik heb uitgelegd - en data van 400.000 vrouwen mag wel big data genoemd worden - heeft deze route in de genetische kankerepidemiologie tot vooruitgang geleid. Met big data, wellicht samen met AI, artificiële intelligentie, kunnen er verdere stappen gemaakt worden.

Epidemiologen hebben daarin een rol te spelen. Want waar er big data, grote datasets, zijn kunnen ook grote problemen optreden. Vooral wanneer je algoritmes op de data loslaat zonder van tevoren duidelijke vragen of hypotheses te hebben. Epidemiologen worden opgeleid om hypotheses te vormen, om na te denken over biologische en klinische onderbouwing, over dosis-response en bias, en replicatie en validatie in meerdere studies. De epidemioloog kan dus helpen sturen om big data te gebruiken voor duidelijke vragen en de uitkomsten te onderwerpen aan de epidemiologische maatstaven.

Dan nog over ELSI, geen vrouw maar ook een belangrijk begrip
Epidemiologische studies, in brede zin, niet alleen naar de genetica van borstkanker, zijn echter niet mogelijk zonder toegang tot gegevens van patiënten, en beelden/scans en lichaamsmateriaal. Daarbij spelen ook andere belangrijke zaken. Privacy, zeggenschap, toestemming, actief of passief, goede informatie, wederkerigheid, wet- en regelgeving, maatschappelijke normen. Deze kunnen we samenvatten als ELSI: ethical, legal and social issues.

Speciaal bij de genetica spelen er lastige vragen; onder welke voorwaarden mogen we studies doen naar erfelijke mutaties. Daarmee heb ik mij zelf voor onze studie naar BRCA1/2-mutaties en overleving van borstkanker ook intensief beziggehouden. Mede toen goed geholpen door de Code Goed Gebruik van COREON. Ook daarna kon ik dit ELSI-onderwerp niet meer loslaten.

Zo leerden we bijvoorbeeld uit een gerandomiseerde studie - ja soms kan dit wel in de epidemiologie - dat verschillende toestemmingsprocedures invloed hebben op beschikbaarheid van lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek; lichaamsmateriaal dat werd verwijderd in het kader van diagnose of behandeling en opgeslagen in pathologiearchieven. Maar liefst 39% van de patiënten in onze studie stuurde een schriftelijke toestemming niet terug. Ze kwamen er gewoon niet aan toe om dat formulier op te sturen, te druk met ziek zijn en de rest van hun leven. En dat terwijl maar liefst 99% wel volledig achter wetenschappelijk onderzoek met hun achtergebleven lichaamsmateriaal bleek te staan. Zelfs vaak als ze daar niet expliciet hun toestemming voor gegeven hadden. Maar we leerden ook, wellicht niet heel verassend, dat informatievoorziening, vertrouwen en bewustwording belangrijk zijn.

Mede door verandering van wetgeving, zoals de AVG (Algemene verordening gegevensbescherming), is er een kramp ontstaan voor nader gebruik van patiëntgegevens voor wetenschappelijk onderzoek. Mede daarom hebben wij samen met Health-RI en COREON en met Susanne Rebers aan het roer, de ELSI-servicedesk opgericht waar wetenschappers informatie kunnen vinden en advies kunnen krijgen. Want ook in ELSI-land is het meestal niet zwart-wit, en liggen op sommige vlakken de meningen behoorlijk uit elkaar.

ELSI-aspecten zoals privacy en zeggenschap zijn bijzonder belangrijk bij (nader) gebruik van patiëntgegevens en weefsel voor wetenschappelijk onderzoek. Er zit echter nog een normatief-ethische kant aan dit verhaal. Voor de toekomst van onze gezondheidszorg en het opleiden van goede wetenschappers, is toegang tot data en materialen nodig. Dus is het ook niet ethisch om die toegang niet goed te regelen, omdat we daarmee de vooruitgang van de gezondheidszorg dwarsbomen. De afweging tussen de privacy van de patiënt, de individuele zeggenschap en het collectieve belang moet zorgvuldig gemaakt worden. Ook daar is het laatste woord nog niet over gezegd.

Verdere uitbreiding van het kleurenspectrum
Er is dus nog genoeg te doen in de genetische kankerepidemiologie. Ik hoop met heel mijn hart mede door deze leerstoel daar een bijdrage aan te kunnen blijven leveren.

Omdat er alleen al in Nederland per jaar elk uur 1 tot 2 vrouwen met borstkanker gediagnosticeerd worden. Omdat er nog steeds vrouwen zijn die borstkanker krijgen en dan pas ontdekken dat ze een mutatie in een hoog risico-gen zoals BRCA1 dragen. Dat is te laat.

Omdat we nog niet kunnen voorspellen wie welk type borstkanker krijgt en vooral wie een agressieve vorm van borstkanker krijgt; het type borstkanker dat we bovenal willen voorkomen. Of wie er een tweede keer borstkanker krijgt; ons voorspelmodel daarvoor moet verder ontwikkeld. Ook voor andere kankersoorten zoals darmkanker en melanoom, en vele andere ziekten, is er nog vooruitgang te boeken in het genetisch epidemiologisch landschap. De erfelijke genetische diagnostiek wordt nog relevanter nu ook de tumor zelf steeds vaker genetisch getest wordt.

En ik zeg het (vandaag) nog één keer: zonder ruimhartige beschikbaarheid van gegevens, beelden en lichaamsmateriaal van patiënten, kunnen we geen waardevol onderzoek doen. De wetenschap heeft datasets nodig waarin iedereen vertegenwoordig is, dus waarin geen selectie, geen vertekening, geen bias, is opgetreden. Bias in data leidt tot foutieve conclusies en daarmee foutieve vertalingen naar de gezondheidszorg. De epidemioloog snapt dat als geen ander maar de patiënt snapt het belang daarvan ook!

Dankwoord en slotakkoord
Veel dank aan allen die aan de totstandkoming van mijn benoeming hebben bijgedragen met name professoren René Medema, Jos Jonkers, Floor van Leeuwen, Peter Devilee, Christi van Asperen en Pancras Hoogendoorn. Directeur van het NKI, René, en net afgetreden afdelingshoofd, Jos, ik moet toegeven dat ik jullie duwtjes in de rug om tot deze benoeming te komen echt nodig had; fijn dat jullie dat zagen. Hoofd van de afdeling klinische genetica LUMC, Christi, dank voor je steun, ik zie uit naar onze verdere samenwerking.

Geachte kankerpatiënten, ex-kankerpatiënten en betrokkenen. Door achterlaten van jullie gegevens en materialen in ziekenhuizen, doen jullie een belangrijke donatie aan het kankeronderzoek. Daarnaast weten we elkaar, via patiëntenverenigingen, ook te vinden. Bijzonder veel dank.

Dank aan de Nederlandse Kanker Registratie en PALGA, laten we zuinig zijn op deze bronnen voor kankeronderzoek. Dank ook aan COREON, die overigens recent de nieuwe Gedragscode voor gezondheidsonderzoek publiceerde. Dank aan het Nederlands Kanker Instituut, voor het faciliteren van ons onderzoek en Mendel, de broodnodige High Performance Computer van onze groep. Veel dank aan financiers van onze projecten zoals KWF-kankerbestrijding, ZonMw en de EU.

Zonder nationale en internationale samenwerking, en delen van data, kom je in de kankerepidemiologie niet ver. Vele mensen uit allerlei disciplines ben ik zeer dankbaar voor waardevolle samenwerkingen en interacties.

Twee mensen wil ik in het bijzonder noemen. Twee excellente wetenschappers die sterk bijgedragen hebben aan weliswaar niet de genetische, maar wel de wetenschappelijke basis, die heeft uitgemond in dit bijzonder hoogleraarschap. Geachte professoren Laura van ’t Veer, moleculaire bioloog, en Floor van Leeuwen, epidemioloog. Lieve Laura, niemand had mij een betere start kunnen geven op het NKI en een niet aflatende stimulans. Jij legde mij de biologie achter borstkanker uit en je daagde me uit voorbij het - soms toch ook wel - keurslijf van de epidemiologie te kijken. Lieve Floor, jouw kritische blik en je nooit aflatende enthousiasme om alles tot in de puntjes uit te zoeken is een lichtend voorbeeld. Je bent altijd beschikbaar om feedback te geven als het er echt om gaat. Dank jullie wel voor een erfenis van onschatbare waarde en wat fijn dat we soms nog steeds samenwerken.

Lieve en beste collega’s in Nederland, onder andere op het NKI, LUMC en Erasmus MC, en in het buitenland, lieve vrienden, wat zou ik jullie allemaal graag bij naam noemen en vertellen hoe uniek en bijzonder jullie zijn. En dan heb ik het even niet over jullie genetische uniekheid en bijzonderheid. Dankzij jullie is het werk en leven mooi. Weet hoezeer ik ieder van jullie waardeer.

Lieve Annegien, jij snapt dat zeker, en er is nog veel meer waarin wij elkaar goed begrijpen. Wij bekijken vraagstukken vanuit meerdere perspectieven, proberen in alle redelijkheid een balans te vinden, en doen (meestal) niet aan grote woorden of bluffen maar we durven wel. Zo krijgen we heel wat voor elkaar, samen met anderen, zoals een bloed-biobank, Institutional Review Board etc., soms ook door gewoon maar eens te beginnen.

Research is a group effort and how fortunate am I. The excellent core of my group: Renske, Sander, Sten, Susanne, and former and present group members, postdocs, PhD students, master students, research assistants, lab technicians, it is such a delight to see you learn and grow in science and as persons. Thank you for your appreciation of my attempts to guide and teach you, hopefully mostly right and hopefully sometimes wrong cause from our mistakes we learn.

Lieve mam en pap. De genetische basis heb ik natuurlijk van jullie. Die lijkt wel in orde, gezien dat ik het tot hoogleraar gered heb. Jullie liefdevolle opvoeding heeft zeker weten ook geholpen.

Taco, liefste broer, lieve Muriel, samen hebben jullie de allermooiste erfenis op aarde gezet, mijn neefje Abel.

Dearest Doug, as we know well, nothing in the world is really black and white, nor even very logical; except for statistics perhaps. But being with you makes all sense.

Het is tijd voor het slotakkoord van deze oratie. Helaas kreeg ik geen expliciete toestemming voor het gebruik van een regel uit een prachtige songtekst (van Frank Boeijen), met de toelichting “omdat er voor geen enkel initiatief toestemming wordt verleend”. Maar er was ook geen bezwaar als ik die regel uit die songtekst zou citeren, dus bij deze: “Denk niet wit, denk niet zwart, denk niet zwart-wit, maar in de kleur van je hart”.

Ik heb gezegd.