Oratie prof.dr. P.E. Postmus

26 maart 2018

Grensverleggend maatwerk


Rede uitgesproken door prof.dr. P.E. Postmus op 26 maart 2018 bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar met als leeropdracht Longziekten.

Meneer de Rector magnificus, leden van het College van Bestuur van de Universiteit, leden van de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum, geachte collegae Dames en heren studenten, zeer gewaardeerde toehoorders,

Volgaarne aanvaard ik het hoogleraarsambt aan deze universiteit met de leeropdracht "longziekten". 

Na ruim 40 jaar werkzaam te zijn geweest, eerst 5 jaar als arts in opleiding en daarna 36 jaar als medisch specialist, waarvan 26 jaar als hoogleraar in Amsterdam en Liverpool, is mijn enthousiasme voor de uitdagingen in de geneeskunde - en zeker in mijn vakgebied - onverminderd groot. De bestaande grenzen van diagnostiek en behandeling schuiven steeds meer op en maken dat de longpatiënt meer en meer kan rekenen op maatwerk. 

Onder de titel "grensverleggend maatwerk" wil ik u de komende 40 minuten meenemen in een aantal aspecten van het vakgebied "longziekten". 

Als hoogleraar en afdelingshoofd heb ik als taak het geven van onderwijs aan medisch studenten en assistent-geneeskundigen in opleiding tot medisch specialist. Daarnaast het stimuleren en uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek, maar vooral het behandelen van vaak ernstig zieke mensen. Voor mij is dat altijd het belangrijkste geweest en daarom zal ik ook daaraan de meeste aandacht geven, waarbij het voor iedereen duidelijk moet zijn dat dit niet een individuele actie is van één enthousiaste dokter, maar alleen kan worden uitgevoerd door een team van enthousiaste en betrokken medewerkers.

Het vakgebied van de longarts is uitgebreid met een grote diversiteit aan ziekten en ziektebeelden. De directe consequentie daarvan is dat binnen een afdeling van een universitair ziekenhuis er super-specialisatie moet plaatsvinden, dit betekent dan ook dat bepaalde aspecten van dit grote palet van ziektebeelden minder aandacht kunnen krijgen. Hoe deze keuze van super-specialisatie wordt gemaakt, hangt mede af van de omgeving, of anders gezegd, bij de keuze van super-specialisatie wordt sterk rekening gehouden met wat er gebeurt binnen andere afdelingen, om daarmee zoveel mogelijk synergie te bereiken voor patiëntenzorg, maar ook voor wetenschappelijk onderzoek. Ik ben er van overtuigd dat deze benadering de enige manier is waarop binnen de relatief kleine universitaire ziekenhuizen in Nederland succes kan worden geboekt.

In de LUMC1 strategie 2018 tot 2023, getiteld "Grensverleggend beter worden" zijn 3 speerpunten genoemd "Population health", "Regeneratieve geneeskunde" en "Oncologie". 

Voor de nieuw benoemde hoogleraar zijn deze speerpunten een uitdaging. Ik zal u schetsen hoe ik mijn leeropdracht zal proberen in te vullen binnen dit geheel. 

De eerste indruk is dat met de gekozen begrippen zo ongeveer de gehele geneeskunde wordt omvat, maar in de toelichting is het meer specifiek, zo wordt onder het thema oncologie "longkanker" als aandachtsgebied genoemd, en het zal u niet verbazen dat ik blij ben dat hiervoor gekozen is, het sluit direct aan op wat ik de afgelopen 40 jaar gedaan heb. 

Bij "regeneratieve geneeskunde" is het moeilijker om een duidelijke richting te vinden voor een longafdeling, maar uitgaande van de benadering "voor regeneratie is er eerst degeneratie" wordt het gebied al aanzienlijk groter. Binnen de longziekten kan op vele manieren sprake zijn van degeneratie; enerzijds kan er sprake zijn van verlies van longweefsel (longemfyseem) en anderzijds verbindweefseling van longweefsel (longfibrose). 

Hoewel een klinische afdeling aan het thema "population health" op het eerste gezicht niet veel zou kunnen bijdragen, geef ik u enkele wellicht interessante suggesties gerelateerd aan roken.

Kijkend naar sterftecijfers wereldwijd valt op dat in 2015 ischemische hartziekten en stroke (cerebro vasculaire accident) ver bovenaan staan, verantwoordelijk voor bijna 25% van de sterfte, gevolgd door lagere luchtweginfecties en COPD, samen 11,2%, op plaats 7 staat kanker van luchtwegen en longen, verantwoordelijk voor 2,9% oftewel ruim 1,6 miljoen doden. In de voorspellingen voor 20302 blijft de top 4 min of meer hetzelfde, tumoren van long en luchtwegen stijgt naar plaats 6 met ruim 2,4 miljoen doden, oftewel een toename van 50% in 15 jaar. Opvallend is dat in de top 6 maar liefst 5 ziektecategorieën staan die veel te maken hebben met onze Westerse manier van leven: het gebruik van tabaksproducten (hart-vaatziekten, longziekten) en overgewicht (diabetes). 

Vooral roken is verantwoordelijk voor zeer grote aantallen doden, in Nederland 20.000 sterfgevallen per jaar3.

Het RIVM publiceerde in 20174 een gedetailleerde analyse van kosten en baten van roken en komt uit op 33 miljard kosten, een groot deel daarvan is zachte euro's in de vorm van gezondheidsverlies. In harde euro's ontlopen de kosten en baten elkaar niet veel, de uitgaven voor de gezondheidszorg zijn ca 3,5 miljard, bijna 4% van de totale kosten5. Wat moeilijk te wegen is, is het verlies van kwaliteit van leven door ziekten tgv roken. Als u één dag meeloopt op een longafdeling of polikliniek longziekten dan is het voor u duidelijk dat dit een gigantisch probleem is.

Objectief gezien zijn alle tegen roken genomen maatregelen van de afgelopen jaren vooral gericht geweest op het voorkomen van onvrijwillig blootgesteld worden aan tabaksrook. De trein is rookvrij, net als openbare gebouwen en de meeste horecagelegenheden. 

Aan het ontstaan van de verslaving en het behandelen van de verslaafde is nauwelijks iets gedaan, de maatregelen om de verkoop van tabaksproducten aan jongeren tegen te gaan, sorteren nauwelijks effect als er niet wordt gehandhaafd.

Pas als politici zich echt realiseren dat je de bevolking deze verslavingsellende met alle ziekmakende gevolgen niet mag aan doen, zal er iets gaan veranderen. 

Het initiatief "LUMC rookvrij" is een geweldig initiatief. 

Ik realiseer me dat dit nog in de beginfase verkeert, maar veroorloof me om nu al een aantal suggesties te doen. Als gezondheidszorgorganisatie én grote werkgever heeft het LUMC m.i. ook de plicht om zijn werknemers te ondersteunen bij het stoppen met roken, én bij het aannemen van nieuwe werknemers op zijn minst onder de aandacht te brengen van kandidaten dat het LUMC rookvrij is en dat werknemers in de nabije toekomst geacht worden niet te roken. Ik zie de personeelsadvertenties al voor me met teksten als: "bij gebleken geschiktheid wordt aan een niet-rokende kandidaat de voorkeur gegeven" of "onderzoek naar gebruik van verslavende middelen, zoals tabaksproducten, is onderdeel van de sollicitatieprocedure". Het testen is eenvoudig door afbraakproducten van nicotine te meten in speeksel of urine. 

Bij de selectie van studenten geneeskunde zou op zijn minst het gebruik van verslavende middelen moeten worden besproken en - beter nog - zou kunnen worden overwogen te testen op afbraakproducten van o.a. nicotine in urine of speeksel. 

De voorbeeldfunctie van de toekomstige arts is ongelooflijk belangrijk bij het anti-rook beleid. Al in 1995 werd in de British Medical Journal de vraag gesteld of rokende studenten moeten worden toegelaten tot de studie geneeskunde6,7. Dat dit geen overmatig paternalisme is wordt duidelijk uit enquêtes gehouden in 2013 onder medische studenten in o.a. de VS, daarvan rookte nog 6,1 %. Dit lijkt laag maar is nog zorgwekkend hoog gezien de sterke anti-rook stemming onder medici in de VS8

"LUMC rookvrij" zou ook moeten betekenen het actief ondersteunen van patiënten. Het inrichten van een daarvoor bestemde polikliniek is mijns inziens urgent9

Een belangrijke, waarschijnlijk kosten-effectieve, taak zou kunnen zijn het pre-operatieve anti-rook beleid met gunstige uitkomsten voor de patiënt. 

Grotendeels onbekend bij de leek is het grote risico dat actieve rokers lopen bij operatieve ingrepen. Uit diverse studies - ook vanuit het LUMC10 - is duidelijk geworden dat de sterfte tot wel 40% hoger kan zijn bij rokers na een operatie, waarbij ook de frequentie van complicaties veel hoger is: longontsteking, noodzaak van beademing, hartinfarct, CVA. Dit is geen nieuwe kennis, maar de consequenties zijn in de zorg niet of nauwelijks doorgevoerd. 

Wij testen patiënten voor een electieve operatie op het hebben van koorts. Zo ja, dan wordt veelal de operatie uitgesteld want het risico op complicaties is bij koorts hoger. 

Testen we of de patiënt gerookt heeft in de periode kort voor de operatie? Durven we vervolgens patiënten die recent gerookt hebben te weigeren voor een electieve operatie, en plannen we de operatie pas als blijkt dat de patiënt een tijdlang voor de te plannen operatie ook inderdaad niet rookt? Wil het ziekenhuis de te opereren patiënt actief helpen bij dit anti-rook beleid om zo de operatierisico's sterk te verkleinen? Zijn de zorgverzekeraars bereid hieraan actief bij te dragen om zo op de kosten van alle door roken veroorzaakte complicaties te kunnen bezuinigen? Het overal bestaande tekort aan operatie- en intensive care capaciteit, vergt dat ook hierbij verantwoordelijkheid moet worden genomen om zo kosteneffectief mogelijk op te treden. 

Het lijkt mij zeer de moeite waard om - in het kader van het LUMC rookvrij - dit in een prospectief gerandomiseerd onderzoek onder alle electief te opereren patiënten uit te zoeken. Gedurende de wachttijd voor de operatie actief behandelen van de rookverslaving versus alleen dringend advies om te stoppen met roken. 

Ik schat in dat de kosten van de ondersteuning om te stoppen met roken snel opwegen tegen de kosten van alle complicaties. Voor mij is dit een vertaling van "population health" naar mijn werkvloer.

Voorlopig zullen voor de praktiserende longarts de ziektebeelden die het gevolg zijn van roken een groot deel van de dagelijkse praktijk vormen. De longarts heeft zeer veel te maken met patiënten lijdend aan ziekten met een fatale afloop, maar ook aan de chronische schade ontstaan door deze verslaving.

Van alle kwaadaardige aandoeningen is de sterfte aan longkanker wereldwijd het hoogst. 

In Nederland11 overleden in 2016 bijna 4500 vrouwen en 6700 mannen aan longkanker, en dat hoge aantal zal voorlopig ook nog wel zo blijven met ruim 13000 nieuw patiënten gediagnosticeerd in 2017. Inmiddels is de 5 jaars overleving in ons land wel geleidelijk iets verbeterd, ruim 20 jaar terug 12%, en nu 19%, maar het blijft nog steeds ver achter bij andere tumoren, en daarmee is de sterfte aan longkanker in veel landen de belangrijkste oorzaak van sterfte aan kanker. Hierbij mag worden aangetekend dat Nederland nog relatief goed scoort in vergelijking met andere landen. 

Recente ontwikkelingen geven reden tot hoop op verbetering. Om dat uit te leggen is enige kennis van anatomie en gedrag van kanker nodig.

Anatomie:

  • de rechter long heeft 3 kwabben, bestaande uit totaal 10 segmenten, 
  • de linker long heeft 2 kwabben met totaal 9 segmenten. 
  • de longen zijn van elkaar gescheiden door het mediastinum waarin de luchtpijp, lymfklieren, slokdarm, hart en de grote bloedvaten zich bevinden.
  • het hart pompt zuurstof arm bloed naar de longen en daarna zuurstofrijk bloed door het lichaam.
  • de longen worden schoon gehouden door ophoesten van slijm.
  • afvalstoffen gaan via de lymfbanen naar de lymfklieren. 

Gedrag longkanker:

Longkanker zaait uit op 2 manieren

  • via de lymfbanen naar de nabijgelegen lymfklieren in de long en vandaar verder naar de lymfklieren in het mediastinum.  
  • via de bloedbaan uit naar andere organen in het lichaam.  

Het ontstaan van uitzaaiingen is een kwestie van tijd, een tumor begint heel klein, wordt geleidelijk groter, groeit door in de lymfbanen en bloedvaten en kan zich daardoor in de nabijheid verspreiden maar ook naar nadere plaatsen in het lichaam. Het zal duidelijk zijn dat hoe langer longkanker aanwezig is in het lichaam, hoe groter het gezwel wordt en hoe groter de kans op uitzaaiingen. 

De grootte en de mate van uitbreiding worden uitgedrukt in een getal en vervolgens in een stadium. 

Het stadium van de ziekte bepaalt in belangrijke mate de mogelijkheden van behandeling. Daarnaast is vanzelfsprekend de conditie van de patiënt van groot belang. Longkanker is zoals bekend een ziekte van vooral oudere mensen.

De afgelopen decennia is er internationaal en nationaal veel werk gedaan aan het op uniforme wijze vaststellen van het stadium van de ziekten en daaraan gekoppeld het standaardiseren van behandelingen en deze vast te leggen in richtlijnen. 

De standaard behandeling:

Voor tumoren die niet aantoonbaar uitgezaaid zijn, is operatie de aangewezen behandeling. Dit kan alleen als de conditie - in brede zin - van de patiënt dat toelaat. Indien de tumor groot is of toch uitgezaaid naar het eerste lymfklierstation in de long, dan verbetert het geven van chemotherapie na de operatie de prognose. 

Is operatie niet mogelijk dan lijkt hoge dosis stereotactisch gegeven bestraling een goed alternatief, zonder overigens voldoende evidence based onderbouwing. 

Voor patiënten met uitzaaiingen in de centraal gelegen lymfklieren is de combinatie van chemotherapie en radiotherapie standaard, bij voorkeur tegelijkertijd gegeven, als dat niet kan dan door de grootte van het bestralingsveld of de conditie van de patiënt, gebeurt het na elkaar. 

Voor patiënten met uitzaaiingen in andere organen is de standaard behandeling, chemotherapie met middelen die al vele jaren geleden zijn ontwikkeld. Deze behandeling was tot voor kort weinig specifiek, het is voor een belangrijk deel "one size fits all". 

Voor elke behandeling geldt dat de conditie van de patiënt het moet toelaten, hierbij is leeftijd ondergeschikt.

Zoals ik al heb aangegeven is de kans op genezing slechts klein, en dit wordt vrijwel alleen bereikt in patiënten zonder uitzaaiingen, doorgaans zijn dat de kleinere tumoren. Hieruit zou je kunnen concluderen dat het vroegtijdig ontdekken van longkanker kan resulteren in genezing. Met andere woorden: screenen op longkanker door bevolkingsonderzoek is mogelijk de moeite waard.

In de Verenigde Staten is bevolkingsonderzoek naar longkanker in rokers en ex-rokers met tenminste 30 pack years (een pack year is 1 pakje met 20 sigaretten per dag gedurende 1 jaar) en in de leeftijd van 55-80 jaar, opgenomen in de richtlijnen12. Dit is gebaseerd op de in 2011 gepresenteerde positieve resultaten van de National Lung Cancer Screening Trial in meer dan 50.000 rokers13. Hiertoe wordt er jaarlijks een zogenaamde low-dose CT scan gemaakt. Van de tweede grote screeningstudie, de NELSON studie, uitgevoerd in Nederland en België (gestart vanuit Rotterdam, Groningen, Utrecht en Leuven)14, worden binnenkort de uitkomsten van deze studie vrij gegeven. Afgaande op de vele publicaties en proefschriften uit deze studie ben ik zeer hoopvol dat ook deze studie zal laten zien dat screenen op longkanker bij mensen met een hoog risico ook in ons land resulteert in lagere sterfte. 

Als dat zo is, ontstaat er een nieuwe situatie en gaan er veel meer kleine tumoren worden ontdekt op het moment dat ze nog asymptomatisch zijn. Dat opent nieuwe perspectieven voor onderzoek naar diagnostiek en behandeling. 

"Grensverleggend maatwerk": ik hoop u duidelijk te maken dat geneeskunde van een benadering van "one size fits all", oftewel "eenheidsmaat", meer en meer overgaat in maatwerk gebaseerd op velerlei aspecten van patiënt en ziekte, dat hierbij moet worden afgeweken van historisch vastgestelde grenzen, is daarvan een logische consequentie. 

Tot nu toe is het standaard dat een longtumor wordt verwijderd met medenemen van de in de nabijheid aanwezige regionale lymfklieren, dat betekent in de praktijk doorgaans dat de chirurg minstens één longkwab zal verwijderen om te voldoen aan de oncologische principes van wegnemen van de tumor en het afvloed gebied naar de lymfklieren. 

Zoals eerder gezegd is het doel van bevolkingsonderzoek het vinden van een kleine tumor, voordat deze symptomen geeft, en hopelijk ook voordat er uitzaaiing heeft plaatsgevonden. Bij het wegnemen van deze kleine tumor door de chirurg moet de vraag worden gesteld: is het nodig een hele kwab weg te nemen of kan worden volstaan met het wegnemen van een segment met daarin de nog kleine longtumor? De voordelen van een kleinere operatie kunnen aanzienlijk zijn, het operatie trauma is kleiner, er wordt veel minder longweefsel weggenomen, wat gunstig is want patiënten met longkanker hebben vaak al een beperkte longcapaciteit door het vele roken. Bovendien is de kans dat er opnieuw longkanker wordt geconstateerd na een aantal jaren aanzienlijk, ruim 20% van de geopereerde patiënten krijgt opnieuw longkanker in de eerste 10 jaar na de eerste operatie, als de longcapaciteit dan nog goed genoeg is, is een nieuwe operatie een reële mogelijkheid. 

Op grond van retrospectief onderzoek lijkt het waarschijnlijk dat bepaalde groeiwijzen van longtumoren voorspellen voor het biologische gedrag, met andere woorden, de uitspraak van de patholoog vóór de operatie kan mogelijk worden gebruikt bij de beslissing tot een segmentectomie (het wegnemen van een segment) of lobectomie (het wegnemen van een kwab). Bij kleine tumoren zal het niet altijd mogelijk zijn om vóór de operatie voldoende weefsel te verkrijgen en dan is het mogelijk nuttig om dat met een zogenaamde vriescoupe of snelcoupe tijdens de operatie te doen, de operatie duurt dan wel iets langer maar dat nadeel zal ruimschoots opwegen tegen het voordeel van niet onnodig wegnemen van longweefsel. Naast deze benadering op basis van microscopische bevindingen van de patholoog, lijkt ook de metabole activiteit van tumoren van belang bij het voorspellen van het gedrag. Door de PET scan kan worden gemeten hoeveel suiker er wordt opgenomen in een tumor, een zeer sterke opname of een heel geringe opname maken een groot verschil. Metabool weinig actieve tumoren lijken veel minder vaak uitzaaiingen in regionale lymfklieren te hebben en daardoor zou het meten van deze metabole activiteit van nut kunnen zijn bij het bepalen van de uitgebreidheid van de resectie15

Of deze op retrospectief onderzoek gebaseerde veronderstellingen echt toepasbaar zijn zal moeten blijken in prospectief onderzoek. Binnen het recent gestarte kankernetwerk van de ziekenhuizen in Den Haag, Gouda, Delft en Leiden zijn plannen in ontwikkeling om dit prospectief te gaan testen. Hierbij zal nauw worden samengewerkt met collega longartsen, pathologen, longchirurgen, radiologen, en nucleair geneeskundigen in de deelnemende ziekenhuizen.

Naaste deze ontwikkeling bij vroege stadia van longkanker zijn er ook nieuwe mogelijkheden voor een andere aanpak van uitgezaaide tumoren ontstaan.

De meesten van u zullen gehoord hebben van de zogenoemde "personalized medicine", dat wil zeggen de tumor wordt tot op moleculair niveau getypeerd en gebaseerd op deze bevindingen wordt de therapie bepaald16. Het bekendste voorbeeld hiervan is de behandeling met tyrosine kinase remmers, gericht tegen de receptor voor de epitheliale groeifactor, afgekort als EGFR. Toen deze middelen werden geïntroduceerd bleek dat sommige tumoren heel veel kleiner werden door de behandeling, terwijl andere kennelijk totaal ongevoelig hiervoor waren. Door twee groepen onderzoekers in Boston werden in 2004 min of meer tegelijkertijd de veranderingen in de EGF receptor beschreven die voorspellen voor gevoelig zijn van deze longtumoren voor deze tyrosine kinase remmers, sindsdien is deze analyse met steeds betere technieken op grote schaal gedaan en inmiddels is duidelijk dat dit een variant van longkanker is die vooral bij niet-rokers voorkomt. Het kenmerkende is dat de mutatie, dat is de verandering in het DNA, een driver mutatie is die zorgt voor de snelle groei van een tumor. De hiertegen ontwikkelde medicamenten volgen elkaar in hoog tempo op, inmiddels is al de 3e generatie op de markt met een steeds betere uitkomst voor patiënten met deze mutatie. Enkele jaren later werd een andere moleculaire verandering, de zogenoemde translocatie van EML4-ALK, gevonden die ook met een medicament specifiek gericht op deze mutatie te behandelen is, ook hier is de ontwikkeling snel gegaan en is inmiddels de 3e generatie van specifiek hiertegen ontwikkelde medicamenten op de markt met steeds betere resultaten. De farmaceutische industrieën hebben hier een zeer belangrijke bijdrage geleverd aan de behandeling van longkanker. Jammer genoeg is de hoop dat voor een groot deel van de longtumoren deze moleculaire typering zou kunnen leiden tot een zeer gerichte behandeling, tot nu toe niet uitgekomen. Vooralsnog is voor slechts ongeveer 10% van alle longtumoren in de Westerse populatie dit type "targeted therapy" beschikbaar. Voor de overblijvende veel grotere groep is andere therapie nodig, tot voor kort was dan alleen chemotherapie, maar deze situatie verandert ook in razend tempo. 

Het is nog maar net 5 jaar geleden dat de eerste data van immuuntherapie bij longkanker werden gepresenteerd tijdens het jaarlijkse Amerikaanse kankercongres17. Inmiddels is immuuntherapie hard op weg de eerste keus behandeling te worden bij uitgezaaid longkanker. Het principe lijkt vrij simpel: de kankercel heeft zelf een afweermechanisme tegen de afweercellen, de lymfocyten, van de gastheer van de tumor, de patiënt, ontwikkeld. Door de nieuw ontwikkelde medicamenten, checkpoint-inhibitors, wordt dit afweermechanisme van de tumorcel onschadelijk gemaakt en daardoor kan de patiënt nu als het ware zelf de kankercel aanvallen. In de afgelopen jaren zijn er een aantal klassen van deze middelen ontwikkeld met ieder een eigen specifiek mechanisme, twee van deze groepen zijn op de markt o.a. voor melanoom en longkanker, en deze hebben de vooruitzichten van deze patiënten zeer sterk verbeterd. 

Voor longkanker is het verst in ontwikkeling de PD-1/PDL-1 blocker. Sinds twee jaar wordt nivolumab op grote schaal toegepast als tweedelijns therapie in patiënten die niet meer reageren op chemotherapie. Sinds een half jaar is pembrolizumab toegestaan voor eerstelijns behandeling bij patiënten met uitgezaaide tumoren met een hoge expressie van het PDL-1 op de tumor, de eerste ervaringen daarmee zijn hoopgevend, mijn eerste twee patiënten in Leiden hebben een prachtige respons. Hoewel deze middelen inmiddels op de markt zijn - en het volgende (atezolizumab) waarschijnlijk binnenkort beschikbaar komt - is er nog zeer veel onduidelijk over hoe deze middelen het meest effectief gebruikt kunnen worden en hoe lang de behandeling moet worden voortgezet. 

Uiterst relevante zaken want deze behandeling is niet goedkoop en het aantal patiënten dat in aanmerking komt zeer groot, wij hebben nog geen goede selectiemethoden die beter voorspellen voor succes van deze behandeling. 

Het gevolg hiervan is dat tot nu toe slechts een relatief klein aantal patiënten echt voordeel heeft van de behandeling en er feitelijk heel veel geld wordt uitgegeven aan medicatie die geen voordeel oplevert voor de patiënt. In vele honderden studies wordt wereldwijd geprobeerd hier meer duidelijkheid over te verkrijgen en dit te verbeteren. Wat de situatie over bijvoorbeeld 10 jaar zal zijn is moeilijk te voorspellen, wat wel verwacht mag worden is dat met deze vorm van behandeling er voor het eerst, na het introduceren van systeemtherapie voor longkanker, een perspectief met langdurige overleving ontstaat, ook voor patiënten met uitgebreid uitgezaaide tumoren. Wat we nu nog niet weten is welke patiënten de beste kans hebben om met goede kwaliteit van leven een chronische vorm van longkanker te krijgen. De eerste resultaten van de langere follow-up van patiënten in de registratie trials zijn wat dit betreft zeer hoopvol en lijken al enige richting te geven. Percentages van 10-15 % overleving na 4 jaar in de registratiestudies zijn inmiddels gerapporteerd. 

Een duidelijke trend in alle gerapporteerde studies is het belang van expressie van de marker PDL-1, aanwezigheid hiervan, zeker als een hoog percentage tumorcellen het tot expressie brengt, is van prognostisch belang. 

Welke mechanismen bepalen nu precies wat de effectiviteit is, wat gebeurt er met de cellen, de afweercellen, die het eigenlijke werk moeten doen, hoe gedragen deze zich tijdens en na het geven van chemotherapie en/of radiotherapie? De longafdeling van het LUMC zal meewerken aan een aantal studies die de collegae dr Joop de Langen en prof Egbert Smit (beiden longartsen in het AvL) binnenkort starten. Hierbij zal o.a. gekeken worden naar de dynamiek van de immuuncellen in de lymfklieren in de buurt van de primaire tumor. 

Tot heel recent is de behandeling van longkanker gebaseerd geweest op de gedachte dat een tumor een homogeen geheel is en dat ook de uitzaaiingen hiervan zich op dezelfde wijze zullen gedragen als de primaire tumor. Inmiddels is duidelijk dat solide tumoren zich op een heel andere manier ontwikkelen en feitelijk erg heterogeen zijn, met binnen één tumor meerdere clonen die naast elkaar groeien. Je zou kunnen zeggen dat er niet meer sprake is van één tumor maar van meerdere tumoren tegelijkertijd die delen gemeen hebben, maar ook op onderdelen iets maar ook wel heel veel verschillen. Veel van de huidige kennis is afkomstig van de groep van prof Charles Swanton, één van de briljantste kankeronderzoekers van dit moment, van het Francis Crick instituut in Londen18. Met de o.a. door hem gegenereerde kennis is het ook veel makkelijker te begrijpen waarom tumoren eerst wel lijken te reageren op chemotherapie en daarna resistent worden. Wat er waarschijnlijk gebeurt, is dat het deel van de tumor dat vanaf het begin ongevoelig was, door is blijven groeien en daardoor de tumor die nog steeds op dezelfde plaats zit als tevoren er op moleculair niveau heel anders uitziet dan tevoren. In hoeverre deze selectie ook leidt tot een verandering in antigene eigenschappen en daardoor tot wel of niet kunnen reageren op immuuntherapie is grotendeels onbekend. Al deze nieuw te verwerven kennis kan leiden tot een totaal andere therapeutische benadering van kanker. 

Tijdens een recentelijk in Dublin gehouden consensus bijeenkomst is het thema oligometastatische ziekte besproken waarbij benaderingen van uitgezaaide longkanker werden besproken die totaal afwijken van onze huidige benadering. Een voorbeeld van dit is de SARON studie die in Engeland loopt waarbij na chemotherapie de overblijvende afwijkingen in opzet radicaal worden behandeld met radiotherapie19. Of dit combineren van systeemtherapie en lokale therapie voor patiënten met een beperkte mate van metastasering zinvol is, zal moeten blijken. 

Hoe in deze situatie de rol van immunotherapie kan worden is vooralsnog volkomen onduidelijk, of het geven van radiotherapie er voor kan zorgen dat tumoren zo veranderen, of clones worden uitgeselecteerd, dat ze daarna gevoelig zijn voor immunotherapie, is iets dat moet worden uitgezocht. 

Het veel genoemde abscopal effect van radiotherapie is intrigerend20. Door bestraling van één uitzaaiing ontstaat een systeemeffect. De verklaring hiervan zou kunnen zijn dat het bestralen er voor zorgt dat het eigen immuunsysteem wordt aangezet tot het starten van een afweer reactie tegen antigenen op tumorcellen die kennelijk vrij komen door de bestraling. De interactie van lokale therapie en aanzetten van het eigen afweersysteem kan een belangrijk onderdeel worden van toekomstige behandelingen van uitgezaaide tumoren. Hoe dit in studies moet worden uitgezocht is nog niet duidelijk. Met de in gang gezette nieuwe ontwikkelingen zullen de grenzen worden verlegd en ontstaat wederom meer maatwerk. 

Een mogelijk nuttige nieuwe ontwikkeling hierbij is het kunnen toepassen van proton-therapie vanuit het protoncentrum in Delft. Hoe deze therapie het best kan worden geïmplementeerd is onduidelijk, de claim van minder schade is zeker voor de long aantrekkelijk, pneumonitis (longontsteking door bestraling) en radiatiefibrose (verbindweefseling door bestraling) is een veelvoorkomend probleem. Zeker in een situatie van al bestaande longschade zoals bij interstitiële longziekten. De plannen om hier protontherapie te testen liggen klaar. Door samenwerking binnen de Nederlandse proton centra kunnen klinisch relevante vragen beantwoord worden.

Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat longkanker behandelen niet alleen gaat over successen, maar ook vaak, helaas veel te vaak, over mislukkingen en teleurstellingen voor patiënt en familie. Het is daarom zeer belangrijk dat de patiënt maximaal betrokken wordt bij de behandeling maar ook bij de ontwikkeling van therapie gestoeld op wetenschappelijke uitkomsten. 

In de 40 jaar dat ik me nu bezig houd met longkanker heb ik niet eerder een zo grote verandering in positieve zin meegemaakt als de ontwikkelingen in de laatste paar jaar, en dat maakt de behandeling van de patiënt met longkanker en de daaraan gekoppelde mogelijkheden voor wetenschappelijk onderzoek een fascinerende uitdaging. 

Ik wil u nog kort meenemen naar andere delen van de longziekten waaraan ik direct of indirect in de komende jaren een bijdrage hoop te leveren. Ook hierbij geldt het thema "grensverleggend maatwerk" als leidraad voor klinisch onderzoek.

Een ziektebeeld dat voor een belangrijk deel ook gekoppeld is aan roken is de spontane pneumothorax, ook wel klaplong genoemd. Dit treft relatief vaak jonge gezonde volwassenen en heeft bij deze overigens gezonde mensen vaak een grote impact, langdurig ziekteverzuim en onzekerheid over opnieuw optreden. Kan ik nog alles doen wat ik zou willen? Sporten, reizen, vliegen, duiken e.d.. Gedurende de afgelopen decennia is er wel geleidelijk aan meer bekend geworden over dit ziektebeeld, maar echt basaal onderzoek is er niet gedaan. 

Ik hoop dat het mogelijk wordt samen met de collegae in de regio een prospectieve studie te starten met betere diagnostiek naar de verklaring waarom de pneumothorax is ontstaan bij deze patiënten en de behandeling af te stemmen op de bevindingen daarbij.

Zo kan ook een gevaarlijke autosomaal dominante mutatie leidend tot mogelijk fatale niercelkanker, tijdig worden gevonden. Deze ziekte staat bekend onder de naam syndroom van Birt-Hogg-Dubé, dit is een autosomaal dominant erfelijke trias van typische huidafwijkingen, cysten in de long en niertumoren. Het radiologische beeld van het syndroom is typisch en daarom zal door deze verbeterde diagnostiek dit sneller gevonden kunnen worden met vervolgens screenen van hele families op het bestaan van deze mutatie. Bij de dragers van de mutatie moet vervolgens jaarlijks screening op niercelkanker worden gestart. Bij ontbreken van het typische BHD patroon wordt het belangrijk naar andere afwijkingen, zoals de degeneratieve veranderingen in het perifere deel van de longtoppen en de pleura te zoeken, deze voorspellen voor het opnieuw optreden van pneumothorax en kunnen een reden zijn voor chirurgische interventie. Met het uit onderzoek verkregen materiaal kan analyse plaats vinden van het epitheel van luchtwegen/alveoli van patiënten met een pneumothorax. In het lab van professor Pieter Hiemstra bestaan uitgebreide mogelijkheden voor research naar de invloed van toxische stoffen op dit epitheel en mogelijk kan daarmee een verklaring wordt gevonden waarom een pneumothorax ontstaat. 

Een long-oncologisch centrum kan niet zonder adequate endobronchiale diagnostische en therapeutische mogelijkheden. De mogelijkheden van diagnostiek voor en tijdens therapie om daarmee de behandeling te monitoren en mogelijk aan te passen op grond van de bevindingen zijn van groot belang. Daarnaast is palliatie door endobronchiale therapie en eventueel plaatsen van stents een noodzaak voor een oncologisch centrum. Onder leiding van dr Luuk Willems zal onze positie in het interventiecentrum van het LUMC worden versterkt. Naast de oncologische aandoeningen is endobronchiale therapie ook belangrijk voor andere ziektebeelden. Een voorbeeld is het plaatsen van ventielklepjes bij ernstig bulleus emfyseem. De lang bestaande klinische researchlijn van zeer ernstig longemfyseem en alfa-1 antitrypsine deficiëntie onder leiding van dr Jan Stolk, maken dat dit type interventies ook in het LUMC standaard zijn.

De samenwerking op het gebied van interstitiële longziekten met het HMC en Erasmus MC zal worden versterkt door deeltijd aanstellingen over en weer om zo een adequaat netwerk te creëren in zuid-west Nederland. Samen met andere afdelingen in het LUMC zoals Reumatologie, Radiologie, Cardiologie en Pathologie is hiermee de basis voor brede samenwerking gelegd. 

Benoemd worden tot hoogleraar en afdelingshoofd in een al lang bestaande afdeling is een eervolle gebeurtenis en het is met veel respect dat ik mag voortgaan in de traditie van eminente clinici en wetenschappers die eerder verbonden waren aan deze afdeling. De eerste hoogleraar longziekten benoemd in Leiden in 1962 was prof Jaap Swierenga, tevens hoofd van de afdeling longziekten van het Sint Antonius ziekenhuis in Utrecht. Prof Swierenga was een leerling van prof Bronkhorst, de eerste hoogleraar longziekten in Nederland in Utrecht. Prof Swierenga geldt als de grondlegger van wat later de Antoniaanse school werd. Zijn Groningse collega prof Dick Orie was de leider van de andere stroming in de longziekten in Nederland, de Groningse school. Swierenga de doener, Orie de beschouwer. 

In 1976 werd prof Swierenga voor de keus gesteld zijn part-time baan in Leiden op te geven en hier volledig te gaan werken, daarop legde hij zijn functie in Leiden neer. Hij werd opgevolgd door professor Joop Dijkman, opgeleid in Nijmegen door Jongerius, die een leerling van Swierenga was, en gepromoveerd bij prof Orie. Naast Dijkman waren er later nog twee prominente leerlingen van Orie verbonden aan het LUMC, prof Tammeling en prof Quanjer. Beiden hebben een belangrijke rol gespeeld in de lijnen van het longfunctieonderzoek in Leiden. 

Gememoreerd moet ook nog worden dat mijn rolmodel, prof Orie, in 1980 een eredoctoraat kreeg in Leiden voor zijn belangrijke werk op het gebied van de obstructieve longziekten. 

Mijn motivatie om longarts te worden komt vooral van professor Orie. 

In het 4e jaar van de studie geneeskunde in Groningen werd ik student-assistent bij prof Orie, toen decaan, en mocht ik samen met Paul van Spiegel een film ontwikkelen over de fysische diagnostiek van de thorax. Na vervolgens nog een periode van 4 zomermaanden werken als 5e jaars student/zaalarts op de afdeling longziekten en infectieziekten in het Academisch Ziekenhuis in Groningen werd voor mij de beroepskeuze makkelijk. 

Dames en heren studenten, zonder u heeft een universiteit geen bestaansrecht, daar waar mogelijk zal ik u betrekken bij onderzoek, weet dat de longafdeling open staat voor wetenschappelijke stages en kleine en grote wetenschappelijke projecten. 

Voor velen hier aanwezig, inclusief mijzelf, is in de studententijd de basis gelegd voor een latere carrière als clinicus en onderzoeker. Van mijn bijna 40 promovendi is ruim 30% als student begonnen met wetenschappelijk onderzoek binnen de longafdeling.

Aan het eind van mijn rede wil ik graag een aantal personen bedanken.

Mijn nieuwe collegae van de afdeling longziekten, het laboratorium longziekten, de longfunctie, polikliniek en kliniek, zeg ik dank voor de zeer prettige ontvangst. Jullie openheid en het geduld tijdens deze eerste 6 maanden waardeer ik zeer. Met de door de RvB ingezette koerswijziging richting oncologie zal de afdeling longziekten nogal veranderen. Daarbij moeten keuzes worden gemaakt die misschien niet door jullie allemaal worden gewaardeerd, de afdeling is niet groot genoeg om op alle terreinen prominent te kunnen en willen zijn. Zoals ik in mijn betoog heb aangegeven zal oncologie, met alles wat daarbij hoort, centraal komen te staan. Daarnaast is de potentie van de longafdeling binnen het thema "regeneratieve geneeskunde" binnen het LUMC en in de samenwerking met anderen in en buiten het LUMC groot, en dat betekent dat daar waar mogelijk versterking van kliniek en onderzoek van interstitiële longziekten en zeer ernstig emfyseem, maar ook de zeer vroege stadia zoals te vinden bij pneumothorax, zal worden nagestreefd.

Voor vele ziektebeelden geldt dat ze voor hun benadering multidisciplinair zijn, in het LUMC is er de bereidheid longkanker multidisciplinair te benaderen. Ik dank de collegae van de pathologie (prof Vincent Smit), thoraxchirurgie (prof Klautz, doctor Jerry Braun), nucleaire geneeskunde (Prof Vee de Geus, prof Comans), radiologie (prof van Buchem), radiotherapie (prof Marijnen) en geneeskundige oncologie (prof Gelderblom) voor deze bereidheid. Al ver voor mijn benoeming spraken jullie je uit voor een intensieve samenwerking op dit thema. Ik breid via jullie deze dank graag uit tot de collegae van jullie afdelingen die op de werkvloer direct betrokken zijn bij deze groep patiënten. Ik verwacht hier veel van.

Een intensieve samenwerking met de collegae longartsen van het AvL-NKI zal de mogelijkheden voor research binnen beide huizen op dit gebied groter maken. 

Ik had hier niet kunnen staan zonder de steun in de afgelopen decennia van velen, vanuit het UMCG Aaf Meinesz, prof Dirk Sleijfer mijn mentor en co-promotor, prof Nanno Mulder mijn co-promotor, de vele collegae van het VUMC in het bijzonder prof Egbert Smit, Thomas Sutedja, prof Chris Mulder, prof Jan Rauwerda, prof Jan van der Meer, dr Erik Thunnissen, prof Peter Snijders, prof Frits Peters, dr Fred Menko en de voormalig medisch directeur van het VUMC dokter Chris Maats.

Ten slotte: mijnheer de Rector Magnificus, het College van Bestuur van de Universiteit en de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum. Ik wil u danken voor het vertrouwen dat u in mij heeft gesteld. U wijkt nadrukkelijk af van vastgeroeste Nederlandse gewoonten. De oudste universiteit van Nederland maakt hiermee duidelijk dat leeftijdsdiscriminatie van oudere artsen achterhaald is! 

Ik waardeer dat de Raad van Bestuur van het LUMC bereid is deze longafdeling de middelen en ruimte te geven om te kunnen groeien. 

Ik dank de voorzitter van Divisie 2, prof Ton Rabelink, voor het in mij gestelde vertrouwen en de buitengewoon prettige begeleiding voorafgaand aan deze benoeming.

En als laatste: dank aan mijn Ineke en onze kinderen.

Ik heb gezegd.

Literatuur

  1. LUMC strategie 2018-2013. Grensverleggend > beter worden.  
  2. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/projections/en/ 
  3. https://sickofsmoking.nl/?_sp=bba3de73-edf0-42ae-a724-da9491608369.1520369940557
  4. Polder JJ, van Gils PF, Kok L, Talhout R, Feenstra TL. Stand van zaken roken. De rekening van roken. Ned Tijdschr Geneeskd 2017; 161: D833.
  5. https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/prinsjesdag/inkomsten-en-uitgaven/overzicht-inkomsten-en-uitgaven-rijksoverheid-2018
  6. Chapman S. Doctors who smoke. Editorial. BMJ 1995; 311: 142 
  7. Maeckelberghe ELM. Doctors and medical students as non-smoking role models? Using the right arguments. Eur J Publ Health 2013; 23: 190-192.
  8. Armstrong GW, Veronese G, George PF et al. Assessment of Tobacco Habits, Attitudes, and Education Among Medical Students in the United States and Italy: A Cross-sectional Survey. J Prev Med Public Health 2017; 50: 177-187.
  9. https://www.knmg.nl/actualiteit-opinie/nieuws/nieuwsbericht/zeven-tips-voor-een-rookvrije-zorg.htm
  10. Musallam KM, Rosendaal FR, Zaatri G et al. Smoking and the risk of mortality and vascular and respiratory events in patients undergoing major surgery. JAMA Surg 2013; 148: 755-762.
  11. https://www.iknl.nl/oncologische-zorg/tumorteams/longkanker
  12. Moyer VA; US Preventive Services Task Force. Screening for lung cancer: U.S. Preventive ServicesTask Force recommendation statement. Ann Intern Med 2014; 160: 330-338.
  13. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al; National Lung Screening Trial Research Team. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365: 395-409. 
  14. Zhao YR, Xie X, de Koning HJ et al. NELSON lung cancer screening study. Cancer imaging 2011; 11: S79-S84. 
  15. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et all. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28 (suppl_4): iv1-iv21.
  16. Mascaux C, Tomasini P, Greillier L, Barlesi F. Personalised medicine for nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev 2017; 146: pii: 170066. doi: 10.1183/16000617.0066-2017
  17. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2455-2465.
  18. Swanton C. Cancer therapeutics through an evolutionary lens. J R Soc Med. 2018; 111: 8-14.
  19. http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/find-a-clinical-trial/a-trial-looking-at-stereotactic-ablative-radiotherapy-for-non-small-cell-lung-cancer-saron
  20. Kingsley DP. An interesting case of possible abscopal effect in malignant melanoma. Br J Radiol 1975; 48: 863-866.