Oratie prof.dr. A.C. Lankester

8 september 2017

Terug naar de toekomst


Rede uitgesproken door prof.dr. A.C. Lankester op 8 september 2017 bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar met als leeropdracht Kindergeneeskunde, in het bijzonder Stamceltransplantatie.

Terug naar de toekomst

Mijnheer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

Stamceltransplantatie: hoe het begon

In het begin ging het zo goed. Een onbezorgde toekomst leek niet eens een vraag. Plotseling veranderde de situatie en werd hun pasgeboren kind ernstig ziek. Van de kinderartsen in het Academisch Ziekenhuis Leiden kregen ze te horen dat hun zoon een ernstige ziekte van de bloedcellen had. “Jullie zoon mist een bepaald soort afweercellen die we lymfocyten noemen. Hierdoor kan hij zich niet verdedigen tegen infecties. Het is een ernstige ziekte, en kinderen met deze ziekte worden meestal niet ouder dan een jaar. Er bestaat geen medicijn waarmee we de ziekte kunnen behandelen en uw kind kunnen genezen. Er is wel een experimentele behandeling die misschien zou kunnen werken. Deze behandeling heet beenmergtransplantatie. We willen wel proberen deze nieuwe vorm van behandeling uit te voeren maar het is niet zeker of het gaat werken. De behandeling is namelijk nog nergens in de wereld  met succes uitgevoerd. Omdat we in bloedtesten hebben gezien dat zijn zus dezelfde witte bloedgroep heeft, is zij een geschikte beenmergdonor. We hopen met het beenmerg van zijn zus de ontbrekende cellen toe te dienen, en daarmee de ziekte van jullie zoon te behandelen. De behandeling is niet zonder risico’s. Daarom zullen we in het laboratorium de meest agressieve afweercellen uit het transplantaat proberen te verwijderen voordat we het transplantaat aan jullie zoon toedienen. Omdat we nog niet helemaal zeker weten of alle stamcellen die nodig zijn voor herstel van de afweer in het beenmerg aanwezig zijn, zullen we ook een stukje thymus weefsel (‘zwezerik’) transplanteren.

Zo zal mogelijk het gesprek met de ouders van Johan zijn gegaan toen in 1968 het team bestaande uit onder andere de kinderartsen Han de Koning en Leo-Jan Dooren, Dick van Bekkum en Jon van Rood de eerste succesvolle stamceltransplantatie in Europa, en de tweede in de wereld, gingen uitvoeren. Een team van pioniers met één doel, namelijk het mogelijk maken van een nieuwe vorm van behandeling om kinderen met deze zeldzame ziekte van het afweersysteem te genezen. Allogene stamceltransplantatie, ofwel het toedienen van stamcellen van een gezonde donor. Beste Johan en mevrouw Marijt, het is voor mij heel bijzonder dat jullie hier vandaag aanwezig zijn, evenals een aantal van jullie dokters uit die tijd.

In de afgelopen bijna vijftig jaar zijn in Leiden meer dan duizend kinderen getransplanteerd. Stamceltransplantatie heeft zich in die periode van een experimentele behandeling ontwikkeld tot een bewezen effectieve behandeling voor zowel kinderen als volwassenen met een ernstige aandoening van het bloed- en afweersysteem en andere zeldzame ziekten. Voor de meeste van deze ziekten is geen andere of gelijkwaardige vorm van behandeling beschikbaar.

In deze drie kwartier zal ik een aantal, in mijn ogen, belangrijke aspecten en ontwikkelingen in het fascinerende veld van de stamceltransplantatie bespreken. Tevens zal ik mijn visie geven op welke wijze het veld zich de komende jaren zal ontwikkelen en welke verantwoordelijkheid het Leidse programma voor stamceltransplantatie hierin voor kinderen in Nederland en daarbuiten zal kunnen en willen nemen.

Stamceltransplantatie-het begin

Halverwege de vorige eeuw werd wat toen nog beenmergtransplantatie werd genoemd ontwikkeld op slechts enkele plaatsen in de wereld. De groep onder leiding van professor Dick van Bekkum in het radiobiologisch instituut van TNO in Delft speelde hierbij een prominente rol, en werkte daarbij nauw samen met diverse artsen in het toenmalige Academisch Ziekenhuis Leiden. Als je er op terugkijkt, was dit eigenlijk een voorloper van wat we tegenwoordig de Medical Delta noemen, het huidige samenwerkingsverband van de Universiteit Leiden, de Technische Universiteit Delft en de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Uit experimenteel onderzoek was duidelijk geworden dat in dieren waarbij de bloedcelaanmaak was vernietigd door hoge dosis bestraling, deze bloedcelaanmaak volledig kon worden hersteld door toediening van beenmergcellen van een gezond donor dier.

Een belangrijke drijfveer voor dit onderzoek kwam uit misschien onverwachte hoek. Met steun vanuit overheidsinstanties werd beenmergtransplantatie ontwikkeld om patiënten een levensreddende behandeling te kunnen bieden indien hun bloedcelaanmaak ernstig en mogelijk onherstelbaar zou zijn beschadigd door ongevallen met nucleaire straling of door nucleaire oorlogsvoering. Tijdens een ongeval dat in oktober 1958 plaatsvond in een nucleair onderzoeksinstituut in Vinca in het toenmalige Joegoslavië werden een aantal werknemers blootgesteld aan zeer hoge dosis radioactieve straling. Hierdoor werd de bloedcelaanmaak vrijwel volledig platgelegd. Zij werden in allerijl overgebracht naar het instituut van professor George Mathé in Parijs waar ze werden behandeld met een experimentele beenmergtransplantatie. Hoewel het effect van de behandeling niet overtuigend was, waren het wel de eerste stappen op de lange weg die de ontwikkeling van beenmergtransplantatie zou gaan doorlopen.

De cellen die de volledige bloedcelaanmaak kunnen verzorgen noemen we bloedcelvormende, of hematopoïetische stamcellen. Ik zal deze cellen tijdens de rest van mijn verhaal voor het gemak aanduiden als stamcellen. Bij mensen begint de primitieve aanmaak van bloedcellen in zogenaamde bloedeilandjes al rond het begin van de 2e maand van de zwangerschap. Na een fase in met name de foetale lever, gaat de bloedcelaanmaak tijdens de rest van de zwangerschap en gedurende het leven na de geboorte verder een unieke kweekvijver, het beenmerg. Dit sponsvormige weefsel bevindt zich aan de binnenzijde van onze botten (zoals u in een mergpijpje kunt zien). Het  beenmerg bestaat uit een geavanceerd netwerk gevormd door ondersteunende cellen waarin de stamcellen zich ophouden. Dagelijks worden hier miljarden bloedcellen aangemaakt die noodzakelijk zijn voor onze overleving. Rode bloedcellen om onze weefsels van zuurstof te voorzien, witte bloedcellen om ons tegen infecties te beschermen, weefselschade te herstellen en ongewenste lichaamscellen op te ruimen, en bloedplaatjes als belangrijke schakel om bloedingen te voorkomen en controleren. De ontwikkelingen en rijping van een speciaal type witte bloedcellen, lymfocyten genaamd, vindt voor een belangrijk deel plaats buiten het beenmerg, namelijk in de milt, de lymfeklieren en de thymus (dit orgaan is bij uw keurslager beter bekend als zwezerik).

Als er in zo’n hoog tempo wordt geproduceerd, kan er ook in een geoliede machine wel eens iets mis gaan. Er zijn daarom controle mechanismen ingebouwd die er voor zorgen dat de cellen waarbij sprake is van productiefouten worden verwijderd. Indien dit verwijderingsproces niet goed verloopt, dan kunnen de cellen die niet aan het kwaliteitskeurmerk voldoen en waarbij schadelijke fouten in het DNA zijn opgetreden een eigen, ongecontroleerd leven gaan leiden. In het geval van witte bloedcellen spreken we dan van leukemie, waarop ik later in mijn rede zal terugkomen.

Naast het optreden van gevaarlijke productiefouten in een verder gezond systeem kan er ook een  fout in de genetische code van een cruciale schakel in de bloedcelaanmaak zitten. We spreken dan van een ziekte veroorzakende mutatie die kan leiden tot ernstige ziekten van het bloed- en afweersysteem. Deze aangeboren defecten, in het Engels ‘inborn errors’ genaamd kunnen nieuw in de patiënt zijn ontstaan, of zijn overgeërfd via een of beide ouders.

Het idee om patiënten met een ernstige defect in de aanmaak van bloedcellen te behandelen met het transplanteren van bloedvormende stamcellen van een gezonde donor, is goed te begrijpen. In de eerste tien jaar van ons transplantatieprogramma werden uitsluitend kinderen getransplanteerd met ernstige afweerstoornissen zoals onze eerste patiënt, en kinderen waarbij de aanmaak van vrijwel alle gezonde bloedcellen was uitgevallen. Pas vanaf begin jaren tachtig werd stamceltransplantatie ook toegepast in de behandeling van kinderen met leukemie. Voordat ik verder zal ingaan op de behandeling van kinderen met deze specifieke aandoeningen wil ik u eerst meenemen naar een onmisbare persoon in de behandeling, namelijk de donor. 

Stamceldonoren en bronnen

Om een stamceltransplantatie met succes te laten verlopen, moeten de donor stamcellen worden geaccepteerd door de patiënt. Omgekeerd moeten de afweercellen van de donor die normaal bescherming bieden tegen infecties en lichaamsvreemde cellen, niet te krachtig reageren tegen het lichaam van de patiënt. Om deze risico’s zo klein mogelijk te maken is de keuze van een geschikte donor van groot belang. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de weefseltypering op basis van de witte bloedgroepen, beter bekend als het HLA systeem. De genetische code dit HLA systeem is bij ieder van ons vastgelegd in het DNA dat je voor de ene helft erft van je vader en de andere helft van je moeder. De Parijse arts Jean Dausset ontdekte in 1958 de eerste variant van dit HLA systeem. Bij de verdere ontrafeling van het HLA systeem en vooral de klinische toepassing van deze kennis in de transplantatiegeneeskunde heeft de Leidse internist Jon van Rood een cruciale rol gespeeld.

Aanvankelijk werden alleen HLA identieke familie donoren als stamceldonor gebruikt. Omdat de kans op een goed gematchte donor in een familie ongeveer 25% bedraagt kon slechts een minderheid van de patiënten profiteren van een stamceltransplantatie behandeling. Om ook patiënten zonder een HLA identiek familielid te kunnen behandelen met een stamceltransplantatie moest dus op een andere wijze een geschikte donor worden gevonden. De oplossing werd gevonden bij onverwante vrijwilligers.

Begin jaren negentig van de vorige eeuw is door onder andere Jon van Rood een internationaal netwerk opgericht waarin inmiddels vele donorregistraties vanuit de hele wereld samenwerken, de World Marrow Donor Association. Dit heeft de afgelopen decennia geresulteerd in een enorme groei van het aantal potentiële donoren (momenteel zo’n dertig miljoen) en daarmee ook de kans op een effectieve behandeling van patiënten waar ook ter wereld. De invoering van de DNA technologie heeft er voor gezorgd dat de HLA typering sinds begin 2000 veel nauwkeuriger kan worden uitgevoerd. Dit heeft tot gevolg gehad dat selectie van een onverwante donor met een optimale match preciezer kan worden uitgevoerd. Inmiddels zijn hierdoor de uitkomsten van transplantaties bij kinderen met een HLA-identiek familielid en een goed gematchte onverwante donor vergelijkbaar. Dit heeft als directe consequentie dat veel meer kinderen op een relatief veilige manier door middel van een stamceltransplantatie voor hun ziekte kunnen worden behandeld.

Waar aanvankelijk uitsluitend beenmerg als stamcelbron werd gebruikt, ontstond halverwege de jaren negentig de mogelijkheid om stamcellen ook uit het bloed te verkrijgen door middel van een aferese procedure. De donor beslist samen met z’n onafhankelijke keuringsarts welke methode van donatie hij/zij verkiest.   

Naast vrijwillige donoren is navelstrengbloed een andere belangrijke stamcelbron geworden. Navelstrengbloed bevat, in tegenstelling tot normaal bloed, veel bloedvormende stamcellen. Dit bloed kan direct na de geboorte van een kind, met toestemming van de ouders, worden gedoneerd aan een officiële navelstrengbloedbank, zoals in Nederland bij Sanquin. In de internationale navelstreng-bloedbanken zijn inmiddels ruim zevenhonderdduizend transplantaten opgeslagen. Ook bij navelstrengbloedtransplantatie is HLA matching van belang. Echter, via nog niet voldoende goed begrepen mechanismen laat de unieke samenstelling van het navelstrengbloed een minder perfecte match toe. In 1989 rapporteerde Eliane Gluckman uit Parijs de eerste geslaagde navelstrengbloed transplantatie. Inmiddels zijn de resultaten die worden verkregen met onverwante navelstrengbloedtransplantaties bij een groot aantal indicaties vergelijkbaar met gematchte onverwante donoren. Bij het proces om de juiste donor te selecteren werken wij intensief samen met de stichting Matchis. De betrokkenheid en kwaliteit van het Matchis team onder leiding van Martijn Braakman, wordt ons transplantatieteam hoog gewaardeerd.

Met enige regelmaat zien we op ‘social media’ acties waarbij families voor individuele patiënten een beroep doen op het publiek zich aan te melden als potentiële stamceldonor. Dit weerspiegelt het feit dat er niet voor iedereen een goed gematchte donor in de banken beschikbaar is. Niet verwonderlijk want de donor registers worden tot op heden nog gedomineerd donoren afkomstig uit de Westerse wereld. In andere delen van de wereld zoals Azië, Zuid-Amerika en Afrika zijn deze donorbanken nog in ontwikkeling. Daarmee is de kans op het vinden van een geschikte donor voor een van origine West-Europese patiënt tientallen procenten hoger dan voor een patiënt met een Aziatische of Afrikaanse achtergrond. Uiteraard willen we alle kinderen met een indicatie voor stamceltransplantatie kunnen behandelen, en ons niet laten beperken door de toevallige beschikbaarheid van een goed passende donor. Het gebruik van een niet-volledig gematcht gezinslid als donor kan hierbij uitkomst bieden. In de kindergeneeskunde betekent dit meestal dat we een van de ouders vragen om als donor te fungeren. Bij deze zogenaamde haplo-identieke transplantaties (het Griekse haplóos betekent ‘enkel’) komt de HLA typering maar voor de helft overeen. Omdat de kans op afstoting en aanvalsziekte groter is dan bij volledig gematchte donoren is een aangepaste transplantatie procedure noodzakelijk. Door de donor afweercellen die de aanvalsziekte kunnen veroorzaken zo veel mogelijk uit het transplantaat te verwijderen voordat het wordt toegediend, of deze afweercellen na toediening van het transplantaat krachtig te onderdrukken met medicijnen kan de kans op aanvalsziekte grotendeels worden voorkomen. In recente jaren zijn beide strategieën met succes ontwikkeld. In ons transplantatieprogramma maken steeds meer gebruik van een ouder als donor indien er geen goed gemachte donor beschikbaar is. In feite betekent dit dat we momenteel voor vrijwel alle patiënten met een duidelijke indicatie voor een stamceltransplantatie een geschikte donor kunnen vinden.

Ik wil op deze plaats graag de betekenis van donoren speciaal benoemen. Donorschap is een bijzondere uiting van altruïsme als je bedenkt dat de donatie anoniem en zonder financiële vergoeding wordt uitgevoerd. Zonder deze donoren zouden wereldwijd jaarlijks vele duizenden patiënten met een indicatie voor stamceltransplantatie van een levensreddende behandeling verstoken zijn gebleven.

Effectief en veilig

Donorstamcellen moeten zich ongestoord kunnen nestelen in de ontvangende patiënt, om vervolgens uit te groeien tot een volwaardig bloed -en afweersysteem dat zich tolerant gedraagt. Daarvoor is het veelal nodig stamcellen en afweercellen van de patiënt zelf eerst zo goed mogelijk te verwijderen om ruimte te creëren voor de donorcellen.  In de meeste gevallen maken we hierbij gebruik van een combinatie van chemotherapie en afweer onderdrukkende medicijnen. De afgelopen jaren hebben we geleerd dat er tussen individuen, en vooral bij jonge kinderen, belangrijke verschillen zijn in de wijze waarop medicijnen door het lichaam worden verwerkt, en dat deze verschillen in blootstelling gevolgen hebben voor zowel de effectiviteit als de kans op bijwerkingen.

Meer dan tien jaar geleden hebben we hierin binnen het LUMC in samenwerking met de afdeling Klinisch Farmacologie en Toxicologie (volgens mij toen nog gewoon ‘apotheek’) de eerste stappen in gezet, waarbij we ons hebben gericht op het chemotherapeuticum busulfan. In diverse belangrijke studies die vervolgens voor een deel in nauwe samenwerking tussen de teams uit Leiden en Utrecht zijn uitgevoerd, is de relatie tussen blootstelling aan busulfan en de uitkomsten bij de patiënten duidelijk aangetoond. Te hoge blootstelling leidde tot schadelijke bijwerkingen terwijl te lage blootstelling gepaard ging met een grotere kans op terugkeer van de ziekte of afstoting van het transplantaat. Deze kennis is vervolgens gebruikt om de dosering tijdens de behandeling op individuele basis aan te passen, zodat de juiste blootstelling kan worden bereikt en daarmee een optimale uitkomst voor de individuele patiënt. We noemen dit ‘therapeutic drug monitoring’, een prachtig voorbeeld van geïndividualiseerde behandeling van kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan.

Recent heeft promovenda Eileen van der Stoep in een internationale studie aangetoond dat er een relatie is tussen de blootstelling aan het chemotherapeuticum treosulfan, een steeds vaker gebruikt alternatief voor busulfan, en de ernst van de bijwerkingen. Momenteel onderzoeken we, met steun van KiKA, in een internationale studie bij kinderen die getransplanteerd worden in verband met acute lymfatische leukemie, of er een verband is tussen de blootstelling aan treosulfan, de kans bijwerkingen en vooral de kans op genezing. Deze en vergelijkbare  studies door andere groepen zullen duidelijk maken of ‘therapeutic drug monitoring’ ook voor treosulfan kan bijdragen aan het optimaliseren van de behandeling van onze patiënten.

Naast  chemotherapie is ook de monitoring van afweer onderdrukkende medicijnen van groot belang gebleken. Hierin is vooral het werk aan antistof therapie tegen lymfocyten van grote waarde gebleken. Dit onderzoek is rond 2010 in ons laboratorium opgezet door Els Jol, Robbert Bredius en Maarten van Tol. In diverse studies die vervolgens in samenwerking met de collegae Rick Admiraal en Jaap-Jan Boelens uit Utrecht en het Leiden Academic Center for Drug Research zijn uitgevoerd, kon de relatie tussen de blootstelling aan deze antistoftherapie, de snelheid van immunologisch herstel en de klinische uitkomst bij de patiënten worden aangetoond. Dit heeft geleid tot aanbevelingen voor dosisaanpassingen waarmee we in hoge mate maatwerk kunnen verrichten bij individuele patiënten. Momenteel zetten we dit onderzoek voort in diverse internationale studies.   

Naast het effectiever en veiliger gebruik van de huidige medicamenten is het ontwikkelen van nieuwe, minder schadelijke maar even effectieve vormen van conditionering een belangrijke uitdaging. Samen met Laura Garcia, Frank Staal en Marco Schilham onderzoeken we binnen een Europese samenwerking, en met extra steun van het Zeldzame Ziekten Fonds strategieën om met lagere dosis chemotherapie de stamcellen van de patiënt even effectief maar met minder bijwerkingen, en dus veiliger, te kunnen verwijderen.

Graft versus host ziekte

Ik heb de term al een aantal keren laten vallen; aanvalsziekte, of Graft-versus-host ziekte (GvHD), een heftige reactie van donor afweercellen (in het bijzonder T lymfocyten) tegen het lichaam van de ontvangende patiënt. Deze aandoening werd door de pioniers in de transplantatie wereld niet voor niets ‘secondary disease’ genoemd. Hoewel deze ziekte slechts bij een op de acht van onze patiënten voorkomt blijft deze een immer aanwezig risico bij stamceltransplantaties. GvHD uit zich meestal in de eerste maanden na stamceltransplantatie als een heftige ontstekingsreactie die vooral de huid en de darmen maar ook andere organen zoals de longen kan aantasten. In ernstige vorm bezorgt de ziekte veel ellende, en gaat dit gepaard met langdurige ziekenhuis opnames. Niet voor niets ervaren patiënten en artsen deze secundaire ziekte, zeker als deze een ernstig vorm aanneemt, vaak als erger dan de primaire ziekte waarvoor je de transplantatie hebt uitgevoerd. De behandeling van GvHD bestaat uit krachtige afweer onderdrukkende medicijnen die echter slechts bij ongeveer de helft van de patiënten een goed en blijvend effect hebben. Nieuwe vormen van therapie zijn daarom hard nodig.

De afgelopen jaren hebben we een nieuwe vorm van immuuntherapie met behulp van zogenaamd mesenchymale stroma cellen bestudeerd. Deze cellen kunnen uit beenmerg van gezonde donoren worden verkregen, en bleken in laboratorium experimenten goed in staat te zijn om graft-versus-host reacties te onderdrukken. Samen met Wim Fibbe en Helene Roelofs en collega Locatelli uit Italië, en onder gepassioneerde aanvoering van ons teamlid Lynne Ball, hebben we enkele jaren geleden de eerste en tot nu toe grootste groep kinderen met ernstige GvHD behandeld. De resultaten waren hoopgevend. Op basis van deze resultaten is vervolgens, onder leiding van Wim Fibbe, een internationale vervolgstudie opgezet met als doel de effectiviteit definitief aan te tonen. Dit zou dan kunnen leiden tot officiële registratie van dit cellulaire medicijn voor de behandeling van GvHD.

Toch geldt ook bij ernstige GvHD dat voorkomen beter is dan genezen. Dus niet de brandweer bellen als de vlammen uit het dak slaan, maar gebruik maken van een biologische rookmelder zodat je het vuur in een vroeg stadium ontdekt en snel kan blussen. Samen met collega Koen Schepers en Anna-Sophia Wiekmeijer, onderzoeken Astrid van Halteren, Friso Calkoen en Maarten van Tol uit onze groep of, en welke biomarkers als rookmelder gebruikt kunnen worden om zowel het ontstaan van GvHD als de reactie op behandeling te voorspellen.

Een bijzondere vorm van mogelijke preventie komt vanuit de microbiologie. De rol van darm-bacteriën bij het ontstaan van GvHD is al decennia geleden door onder andere Peter Heidt en Jaak Vossen aangetoond. Door met antibiotica darmbacteriën tijdens de transplantatieprocedure zo veel mogelijk uit te schakelen, konden ontstekingsreacties in de darmwand worden beperkt. Hierdoor kon de kans op het in gang zetten van een ernstige GVHD worden verkleind. Met de nieuwste technologie is het mogelijk de miljarden bacteriën in ons darmstelsel (we noemen dit ook wel het microbioom) veel nauwkeuriger in kaart te brengen, en hun rol bij het ontstaan van GvHD te bestuderen. Geen eenvoudige opgaaf, maar wereldwijd proberen diverse onderzoeksgroepen de kennis op dit gebied te vergroten. In het LUMC proberen we samen met de groep van Ed Kuiper van de afdeling Medische Microbiologie meer inzicht te krijgen in de relatie tussen de verschillende soorten bacteriële bewoners van de darm en het optreden van GvHD. Of we ter preventie van GvHD het elimineren van schadelijke bacteriën mogelijk zullen gaan vervangen door het juist toedienen van beschermende bacteriën, of stoffen die zij produceren, zal in de nabije toekomst duidelijk gaan worden.

De zorg voor kinderen met GVHD is complex en vraagt een multidisciplinaire aanpak. Zonder iemand te kort te doen wil ik hierbij graag de toegewijde betrokkenheid van onze maagdarmleverspecialisten Luisa Mearin, Caroline Meijer en Joachim Schweizer, de kinderlongartsen Ilja de Vreede en Noor Rikkers, kinderoogarts Nicolien Schalij en huidarts Remco van Doorn noemen. Samen met hen en de onderzoekers in het lab geven we op hoogwaardige wijze invulling aan ons erkend expertise centrum voor GvHD.

Infecties

Naast GvHD vormen infecties een belangrijk risico voor patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan. Hierbij gaat het enerzijds om infecties, zoals verkoudheden, die je kan oplopen door contact met andere personen. Bij transplantatie patiënten kunnen dergelijke infecties ernstig verlopen, en om die reden worden patiënten in de meest kwetsbare fase in beschermde isolatie verpleegd. Anderzijds gaat het om infecties die in de patiënt zelf in een soort slaaptoestand aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld cytomegalovirus en adenovirus. Als de afweer tijdens de stamcel-transplantatiebehandeling tijdelijk wegvalt, kunnen dergelijke infecties plots levensbedreigend worden. In het verleden werden deze infecties vaak pas herkend als de patiënt al in een gevorderd stadium van de ziekte was. Ondanks behandeling kon een aanzienlijk deel van deze patiënten dan niet worden gered.

In de afgelopen tien jaar hebben ontwikkelingen in opnieuw de moleculaire diagnostiek hierin grote verandering gebracht. Met deze technologie werd het mogelijk infecties al in een vroeg stadium te herkennen, en daardoor werd de kans op een succesvolle behandeling veel groter. Samen met Louis Kroes en Eric Claas van de afdeling Virologie heeft onze groep een belangrijke bijdrage geleverd aan zowel de ontwikkeling van deze diagnostiek als de toepassing in de klinische praktijk.  Met antivirale medicamenten lukt het niet altijd goed om deze virale infecties onder controle te krijgen. Herstel van de immuniteit door donorafweercellen is dan vaak de beste remedie. Als dit herstel te lang duurt kunnen de infecties levensbedreigend worden. De oplossing ligt voor de hand: versterk de immuniteit.

Met speciale technieken kunnen afweercellen die een specifiek virus herkennen uit het bloed van de donor worden gehaald, en aan de patiënt worden toegediend. In het LUMC hebben de afdeling Hematologie en ons laboratorium Kindergeneeskunde onder leiding van Marco Schilham en Maarten van Tol uitgebreid onderzoek gedaan om deze vorm van adoptieve immuuntherapie geschikt te maken voor de behandeling van respectievelijk cytomegalovirus en adenovirus. Meerdere patiënten hebben we waarschijnlijk met deze therapie kunnen behoeden voor een fatale afloop van hun virusinfectie. Samen met Inge Jedema en Fred Falkenburg van de afdeling Hematologie doet onze afdeling vanaf komend jaar mee aan een door de Europese Commissie mogelijk gemaakt Horizon 2020 project dat als doel heeft om de effectiviteit van de vorm van immuuntherapie definitief te bewijzen, en daarmee tot officiële registratie van deze vorm van immuuntherapie te komen.

Immuunstoornissen en stamceltransplantatie

Laten we teruggaan naar de ziekten van onze patiënten. Sinds de eerste transplantatie in 1968 heeft onze groep grote ervaring opgebouwd in het uitvoeren van stamceltransplantaties bij kinderen met een ernstige aangeboren afweerstoornis. Het gaat, zoals bij onze allereerste patiënt, om aandoeningen waarbij cruciale afweercellen, zoals de T lymfocyten, niet worden aangemaakt of waarbij hun functie ernstig is verstoord. Voor deze aandoeningen is stamceltransplantatie de enige vorm van behandeling die tot genezing kan leiden. Door de eerdergenoemde verbeteringen in de transplantatiezorg is de kans op overleving, afhankelijk van type afweerstoornis en het type donor, de afgelopen decennia verbeterd tot 70-90%. Vanwege de toegenomen kans op overleving, is de aandacht meer en meer komen te liggen op de kwaliteit van leven. Die wordt voor een belangrijk deel bepaald door de kwaliteit van het nieuwe afweersysteem. We weten dat bij een deel van de getransplanteerde patiënten het afweersysteem niet voldoende herstelt, waardoor zij ook na transplantatie nog patiënt blijven, en afhankelijk zijn van soms levenslang medicijngebruik. Momenteel zijn we met een tiental Europese transplantatiecentra en patiënten register SCETIDE een studie aan het afronden waarin we bij ruim 200 kinderen de kwaliteit van hun nieuwe afweersysteem in de jaren na stamtransplantatie zorgvuldig in kaart brengen. Dit zal meer inzicht geven in de specifieke problemen die zich bij bepaalde categorieën patiënten voordoen, en hoe we de uitkomsten voor toekomstige patiënten verder kunnen verbeteren.

Inmiddels zijn meer dan 250 zeldzame immuundeficiënties genetisch geïdentificeerd. Kinderen, maar ook volwassenen, met een afweerstoornis kunnen zich presenteren met hardnekkige of ernstige infecties, maar ook met grote variëteit van niet-infectieuze klachten zoals ontstekingsziekten van darm en longen, huidafwijkingen en een diverse auto-immuunziekten. Om deze patiënten tijdig te herkennen is awareness van groot belang. Binnen de Medical Delta Immunologie-/Infectieziekten samenwerking tussen LUMC en Erasmus MC hebben we met onze collega kinderinfectiologen en -immunologen, klinisch genetici en onderzoekers uit onze laboratoria een intensieve en florerende overlegstructuur opgezet waarin we de complexe patiënten plenair bespreken en aan de hand van gezamenlijke zorgpaden zullen behandelen.

Neonatale screening

Het belang van vroegtijdige herkenning van een kind met de ernstige afweerstoornis SCID voor de kans op overleving na stamceltransplantatie is duidelijk aangetoond in zowel Europese als Noord-Amerikaanse studies. Deze feiten vormen de motivatie voor de screening van pasgeborenen. Bij de landelijke hielprikscreening is het in principe mogelijk om in het bloed van baby’s te kijken of er sprake is van een ernstig defect in de aanmaak van T lymfocyten. In diverse landen is al ervaring opgedaan met deze strategie, en deze bleek zeer effectief om patiënten direct na de geboorte te identificeren. In Nederland is een pilotstudie in voorbereiding die wordt ondersteund door het Rijksinstituut voor Milieu Hygiëne en de Interfacultaire Werkgroep Immuundeficiënties. Deze studie zal vanuit het laboratorium worden gecoördineerd door onze Medical Delta collega Mirjam van Burg. Gezien de positieve ervaringen elders verwacht ik dat deze bepaling binnen enkele jaren ook in Nederland aan de bestaande hielprik screening zal worden toegevoegd. In plaats van met een ernstig zieke baby in het ziekenhuis te belanden, krijg je als ouders bij een afwijkende uitslag van de hielprikscreening, kort na de geboorte een bericht via de GGD/huisarts om het kind door een kinderarts-immunoloog met expertise op dit gebied te laten onderzoeken. Indien de diagnose SCID is wordt bevestigd dan zal een stamceltransplantatie de volgende stap zijn. Als expertise centrum voor ernstige afweerstoornissen en stamceltransplantatie bieden we als LUMC, en vanuit de al genoemde Delta Immunologie-Infectieziekten samenwerking, ouders, patiënten en zorgverleners een zorgstructuur die het volledige spectrum van diagnostiek, behandeling, counseling en nazorg omvat.

Stamceltransplantatie bij patiënten met leukemie

De afgelopen decennia heeft de behandeling van leukemie op de kinderleeftijd een indrukwekkende ontwikkeling doorgemaakt waardoor steeds meer kinderen genezen. Stamceltransplantatie wordt ingezet bij leukemie patiënten die niet goed reageren op de chemotherapie of waarbij de leukemie ondanks eerdere succesvolle behandeling met chemotherapie is teruggekomen. De logische vraag is wat je met een stamceltransplantatie-behandeling dan anders of extra doet ten opzichte van reguliere chemotherapie.

De toegevoegde waarde bestaat uit twee elementen. Het eerste element betreft de mogelijkheid om kinderen met een hoog risico leukemie een extra intensieve behandeling bestaande uit bestraling of hoge dosis chemotherapie te kunnen geven. Behalve dat dit een effectieve behandeling kan zijn tegen de leukemie, wordt hiermee ook de gezonde bloedcelaanmaak ernstig aangetast. Door donor stamcellen te geven kan de bloedcelaanmaak worden hersteld. In feite een reddingsoperatie. Bestraling is een zeer effectieve behandeling tegen leukemie maar gaat helaas ook gepaard met forse bijwerkingen, vooral op lange termijn. Hiervan zijn onvruchtbaarheid en de verhoogde kans op het ontwikkelen van andere vormen van kanker in het oog springende voorbeelden. De transplantatieteams van Utrecht en Leiden hebben enkele jaren geleden samen het initiatief genomen om bestraling bij de meeste kinderen met acute leukemie te vervangen door een combinatie van intensieve chemotherapie. De combinatie van intensieve chemotherapie lijkt voor alsnog even effectief en is hopelijk minder schadelijk dan bestraling, al moet dat vooral voor de lange termijn bijwerkingen nog blijken. De internationale FORUM studie waarin bestraling en intensieve chemotherapie op gerandomiseerde wijze zal worden vergeleken in honderden kinderen die getransplanteerd worden voor acute lymfatische leukemie, zal onze voorlopige observatie hopelijk bevestigen.

Hoewel de behandeling bij de meeste kinderen succesvol is, is bij ongeveer een kwart van de getransplanteerde kinderen sprake van terugkeer van de leukemie. Hebben we naast de stamceltransplantatie nog mogelijkheden om de leukemie dan effectief te behandelen? Nieuwe vormen van immuuntherapie zouden wellicht een oplossing kunnen bieden.

Immuuntherapie

Een bijzonder aspect van stamceltransplantatie is dat de kracht van het immuunsysteem van de gezonde donor worden ingezet om hardnekkige leukemie cellen te doden. GvHD kan enige bescherming bieden tegen terugkeer van de leukemie, echter het blijft een vrij grof en onvoorspelbaar proces, waaraan je kinderen liever niet doelbewust blootstelt. De afgelopen jaren zijn er diverse vormen van meer gerichte immuuntherapie ontwikkeld. Onze groep heeft daar ook een bijdrage aangeleverd door immuuntherapie met behulp van zogenaamde Natural Killer cellen te ontwikkelen. De meest veelbelovende therapie van de afgelopen jaren betreft een strategie waarin T lymfocyten, die ons normaal beschermen tegen infecties, met gentherapie zo zijn veranderd dat ze acute lymfatische leukemie cellen herkennen en doden. Hiervoor kunnen T cellen van de patiënt, of in geval van getransplanteerde patiënten, van de donor worden gebruikt. Deze vorm van immuuntherapie die bekend staat onder de naam ‘CAR T cel therapie’ was zo vernieuwend en veelbelovend dat het gerenommeerde tijdschrift Science deze in 2013 bestempelde tot ‘de doorbraak van het jaar’. Hoewel de resultaten indrukwekkend zijn, is deze nieuwe therapie nog niet zo effectief dat die stamceltransplantatie kan vervangen. Maar ik ga er van uit dat dit komende jaren zal kunnen veranderen. Betere varianten van huidige immuuntherapie in combinatie met medicamenten die de immuunreactie versterken zullen bij een deel van de patiënten met leukemie worden ingezet na, of misschien wel in plaats van stamceltransplantatie. Maar pas op: “there is never a free ride”. Het gebruik van immuunreactie versterkende middelen lijkt zo aantrekkelijk maar is absoluut niet zonder risico’s. Het kan de kans op ongewenste immunologische reacties ook vergroten waardoor bijvoorbeeld auto-immuunziekten en GvHD kunnen optreden. Gedegen kennis van zowel de oncologische als de immunologische aspecten is mijns inziens essentieel om patiënten op zorgvuldige en veilige wijze aan dergelijke nieuwe vormen van immuuntherapie te laten deelnemen.  Het Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie is de geëigende plek om hierin de komende jaren de verantwoordelijkheid te nemen.

Stamceltransplantatie en de rode bloedcel

De meeste patiënten die we transplanteren hebben een zeldzame aandoening. Hoe anders is het bij de groep van ziekten die bekend staan als hemoglobinopathieën. De ziekten worden veroorzaakt door een afwijking in het eiwit hemoglobine dat onmisbaar is voor de functie van rode bloedcellen. Deze erfelijke rode bloedcelziekten die vooral voorkomen bij mensen afkomstig uit Azië, Afrika en het Middellandse Zee gebied treft wereldwijd miljoenen kinderen en volwassenen. De twee ernstige varianten waarin we in de stamceltransplantatie setting mee te maken hebben, zijn beta-thalassemie en sikkelcelziekte, beide chronische invaliderende aandoeningen. Hematologen proberen met ondersteunende therapie en de juiste begeleiding de patiënten met deze aandoeningen zo optimaal mogelijk te behandelen en de ziektelast te beperken.

Op dit moment is stamceltransplantatie de enige vorm van behandeling waarmee patiënten volledig kunnen genezen van hun anders levenslange ziekte. De afgelopen dertig jaar hebben we vele tientallen patiënten met deze ziekten getransplanteerd. Aanvankelijk werden alleen HLA-identieke familie donoren gebruikt. De laatste jaren worden zowel bij ons als andere ervaren centra ook goede resultaten behaald met gematchte onverwante donoren, en meer recent ook wanneer een van de ouders als donor wordt gebruikt. Als expertise centrum voor hemoglobinopathieën nemen we onze verantwoordelijkheid om patiënten zorgvuldig voor te lichten over stamceltransplantatie. Collega Frans Smiers neemt hierin namens ons team al jaren met veel enthousiasme het voortouw. Toch is het besluit om tot een intensieve behandeling als stamceltransplantatie over te gaan bij een niet direct levensbedreigende ziekte, ook al is deze chronisch en invaliderend, geen eenvoudig proces.

Om het proces van informatie voorziening en de uiteindelijke besluitvorming over een stamceltransplantatie goed in beeld te krijgen en te analyseren, zijn wij dit jaar een onderzoek gestart. Met dit onderzoek willen we inzicht krijgen in dit proces van ‘shared decision-making’. Hiertoe zal promovenda Hilda Mekelenkamp deelnemen aan informatiegesprekken door de kinderarts-hematoloog, en ook interviews hebben met patiënt en/of ouders in de periode voor, en na de eventuele stamceltransplantatie. Deze studie wordt uitgevoerd in uitstekende samenwerking met verwijzend kinderartsen-hematologen en de sectie hematologie binnen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en met steun van de patiëntenvereniging. Het is onze intentie om met de bevindingen uit de studie instrumenten te kunnen ontwikkelen die waardevol zullen zijn bij de voorlichting en besluitvorming bij toekomstige patiënten die een stamceltransplantatie of andere vorm van stamceltherapie overwegen.

Immunologisch herstel en monitoring

U kunt van een immunoloog niet anders verwachten. Naast het behandelen van de primaire ziekte is een cruciaal onderdeel van iedere stamcel-transplantatiebehandeling het creëren van een zo optimaal mogelijk afweersysteem voor het verdere leven. Een goed functionerend immuunsysteem wordt gekenmerkt door een veelzijdig repertoire, dat stabiliteit combineert met vernieuwing en daarmee toekomst bestendigheid. Deze vernieuwing is vooral afhankelijk van goed functionerende stamcellen in het beenmerg en een goede aanmaak van nieuwe T cellen in de thymus (‘zwezerik’). De wijze waarop deze nieuw gevormde cellen samenwerken bepaalt vervolgens de veelzijdigheid van het afweersysteem. Indien deze eigenschappen na stamceltransplantatie onvoldoende aanwezig zijn, dan is er de facto sprake van een patiënt met een immuunstoornis.

Promovendus Gertjan Lugthart heeft laten zien dat de opbouw van het immuunsysteem, en met name van de T lymfocyten sterk wordt beïnvloed door specifieke infecties, in het bijzonder cytomegalovirus. Tevens heeft hij laten zien dat indien het herstel van de T lymfocyten is vertraagd andere afweercellen, NK cellen, dit gat tijdelijk opvullen. Een belangrijk deel van immunologisch onderzoek na stamceltransplantatie wordt uitgevoerd met bloed van de patiënt. Een belangrijk deel van de immunologische reacties spelen zich af in de weefsels. Gertjan Lugthart en Janine Melsen hebben een NK cel populatie aangetoond die niet in het bloed maar wel in beenmerg, milt en lymfklieren aanwezig is. Janine Melsen zal komende jaren uitzoeken welke specifieke rol deze cellen vervullen in deze voor de afweer zo belangrijke organen.

Het herstel van de B lymfocyten, de cellen die de antistoffen produceren, en de karakteristieken van deze antistoffen zelf geeft belangrijke informatie over de kwaliteit van het immuunsysteem. Samen met onze Medical Delta collegae Hanna IJspeert en Mirjam van der Burg gaan we op innovatieve wijze de opbouw van het B cel repertoire bestuderen en deze kennis gebruiken voor het analyseren van getransplanteerde patiënten waarbij er sprake is van een verstoring in deze opbouw. Samen met  Noortje de Haan en Manfred Wührer van het Centrum voor Proteomics en Metabolomics in het LUMC bestuderen we momenteel de kwaliteit van de geproduceerde antistoffen na transplantatie.

De komende jaren zal het ‘state-of-the-art’ monitoren van het immuunsysteem bij kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan een centrale positie blijven innemen in onze onderzoeksactiviteiten. De integratie van ons immunologisch laboratorium kindergeneeskunde en de immuunmonitoring groep van Jacques van Dongen is daarbij een belangrijke ontwikkeling. Door onze gezamenlijke en complementaire expertise, creëren we een unieke groep waarmee we het immuun-monitoring onderzoek bij kinderen die een stamceltransplantatie of andere vorm van stamceltherapie ondergaan op hoogwaardig niveau zullen voortzetten.

Late effecten

Ik heb zelf van dichtbij meegemaakt hoe je na een intensieve behandeling op de kinderleeftijd op weg naar de toekomst kan worden achtervolgd door het verleden. Stamceltransplantatie blijft  een intensieve behandeling waarbij betere overleving vrijwel onlosmakelijk gepaard gaat met lange termijn bijwerkingen. Om die reden verdienen alle getransplanteerde patiënten een kwalitatief goede follow-up waarbij het belang van het bieden van goede zorg voor de individuele patiënt centraal dient te staan. Onderzoek naar de lange termijn bijwerkingen van kinderen die een stamceltransplantatie hebben ondergaan, is van grote waarde gebleken om inzicht te krijgen in het optreden van late effecten. Deze kennis kunnen we vervolgens vertalen naar het verbeteren van de behandeling van toekomstige patiënten. Het LUMC heeft al jaren een uitstekende structuur waarin een multidisciplinair en toegewijd team met expertise op dit gebied de zorg en het onderzoek vormgeven. In het bijzonder wil ik hierbij mijn teamlid Dorine Bresters en Marloes Louwerens van de afdeling Interne Geneeskunde noemen die in uitstekende samenwerking de late effecten zorg aansturen. De late effecten zorg is een essentieel onderdeel van ons programma voor stamceltransplantatie, die ook in de komende jaren op dit hoge kwaliteitsniveau zal worden voortgezet.

Draagkrachtig systeem

Naast alle technische innovatie is er een ander belangrijk en tijdloos aspect dat een essentieel onderdeel is van ons programma voor stamceltransplantatie. Dit betreft het begeleiden van de kinderen en hun gezinnen in een fase die vaak gekenmerkt wordt door onzekerheid, zorgen, angst en soms onmacht. Ik ben vaak verbaasd over de enorme draagkracht en moed van de kinderen en hun ouders. Een enkeling kan dat volledig op eigen kracht, maar voor velen is dat niet weggelegd. Zelfs de sterkste schouders hebben wel eens ondersteuning nodig. De rol die ons team van verpleegkundigen, transplantatiecoördinatoren, pedagogisch medewerkers, psychologen, maatschappelijk werkers, fysiotherapeuten, diëtisten en educatieve dienst spelen in de individuele begeleiding van kind en ouders is van onschatbare waarde. Jullie bijdrage aan de kwaliteit van ons transplantatieprogramma is cruciaal en onmisbaar.

Stamcel gentherapie: de toekomst

In een steeds groter aantal gevallen zijn we bij aangeboren ziekten in staat de fout in de genetische code voor één van de cruciale schakels in het bloed- en afweersysteem te identificeren. Het corrigeren van deze fout om daarmee de functie van de eigen stamcellen te herstellen, zou een prachtig alternatief kunnen vormen voor het rigoureus vervangen van eigen stamcellen door gezonde donor stamcellen. We hebben het dan over gentherapie. Omdat je bij gentherapie gebruik maakt van de stamcellen van de patiënt zelf en niet van een donor, is er geen enkel risico op GvHD. Daarnaast kunnen de schadelijke effecten die worden veroorzaakt door chemotherapie mogelijk worden beperkt. De hoeveelheid chemotherapie die nodig is om in het beenmerg ruimte te creëren voor met gentherapie behandelde eigen cellen is beduidend lager dan wanneer de patiënt moeten worden behandeld om stamcellen van een niet goed gematchte donor te accepteren.

Sinds begin deze eeuw is toepassing van gentherapie bij kinderen met ernstige afweerstoornissen zoals SCID in diverse klinische trials bestudeerd. Hierbij werd een afgezwakte variant van een zogenaamde retrovirus gebruikt om als een koerier een gezonde kopie van het ziekte-veroorzakende gen in het DNA van de stamcellen te laten integreren. Hiermee werd in deze stamcellen het defect gecorrigeerd en waren ze weer in staat hun normale functie uit te voeren. De aanvankelijk goede resultaten in de behandelde patiënten werden echter overschaduwd door ernstige bijwerkingen. Bij een aantal patiënten had de gentherapiebehandeling  het DNA in de behandelde cellen zo ontregeld dat deze veranderden in leukemiecellen. Deze gebeurtenissen hebben wereldwijd een enorme impact gehad op het gentherapieonderzoek met als gevolg de ontwikkeling van veiliger varianten van deze therapie. De ervaringen met de meest recente varianten van gentherapie, vooral gebaseerd op zogenaamde lentivirale technologie, zijn positief en ernstige bijwerkingen hebben zich voor alsnog niet meer voorgedaan.

Welke rol spelen wij als LUMC hierin? De afgelopen jaren heeft de groep van collega Frank Staal in het LUMC, met steun van Zon-MW, belangrijk preklinisch onderzoek verricht om gentherapie voor  de RAG1 variant van SCID, geschikt te maken voor toepassing in patiënten. Het streven is om volgend jaar, 50 jaar na de eerste geslaagde stamceltransplantatie voor SCID, in het Leiden te starten met de eerste gentherapiestudie voor SCID in Nederland. Het onderzoek vindt plaats in de context van het door de EU gefinancierde consortium SCIDNET, waarin we met diverse andere Europese expertise centra samenwerken op het gebied van gentherapie bij patiënten met SCID. 

Afgelopen maand hebben Frank Staal en ondergetekende als coördinatoren van een internationaal consortium een Horizon 2020 EU subsidie ontvangen waarmee we een volgende stap gaan zetten in de toepassing van gentherapie bij SCID. In onze nieuwe multicenter studie, RECOMB genaamd, zullen we, samen met Karin Pike, Dagmar Berghuis en Robbert Bredius, patiënten met RAG-SCID waarvoor geen gemachte donor beschikbaar is, een gentherapie-behandeling aanbieden waarbij we niet de patiënten maar hun stamcellen zullen laten reizen. De in hun eigen transplantatiecentrum afgenomen stamcellen zullen naar het LUMC worden verstuurd en hier de gentherapie behandeling te ondergaan. Vervolgens zullen we de gecorrigeerde stamcellen terugsturen naar het stamceltransplantatie centrum van de patiënt om aldaar te worden toegediend. De behandelde patiënten zullen volgens een uniform protocol worden gevolgd waarbij onder andere gebruik zal worden gemaakt van de expertise van de groep van Jacques van Dongen.

Het is onze intentie om stamcelgentherapie ook beschikbaar te maken voor kinderen met andere aangeboren ziekten. Hierbij richten we ons vooral op de eerdere genoemde hemoglobinopathieën. Met dit doel hebben we een multidisciplinaire gentherapie platform opgezet waarin onder andere onze afdeling stamceltransplantatie, de groep van Frank Staal, de Moleculaire Cel Biologie onder leiding van  Rob Hoeben, en de Humane Genetica onder leiding van Sylvere van der Maarel gezamenlijk optrekken. Een ander voorbeeld van de ontwikkeling van stamcelgentherapie speelt zich af in de Medical Delta samenwerking. Hierin ondersteunen we als partner het werk onder leiding van collegae Ans van der Ploeg en Pim Pijnappels uit het Erasmus MC bij de ontwikkeling van stamcelgentherapie voor de behandeling van de ziekte van Pompe.

Gentherapie voor zeldzame aandoeningen zoals deze afweerstoornissen werd tot voor kort volledig ontwikkeld en uitgetest in klinische trials door academische instituten. Inmiddels heeft het echter ook de aandacht getrokken van de farmaceutische industrie, en recent is het eerste gentherapie product door een farmaceutisch bedrijf geregistreerd voor toepassing bij kinderen met een specifieke vorm van SCID, ADA-SCID genaamd. Om de uitkomsten van stamcelgentherapie en stamceltransplantatie goed te kunnen beoordelen en vergelijken is zorgvuldige en onafhankelijke follow-up van groot belang. De eerder genoemde internationale data-registers van de EBMT en SCETIDE waarin de medische gegevens van vrijwel alle getransplanteerde patiënten worden vastgelegd zijn naar mijn mening het beste geoutilleerd om ook de gegevens van de met gentherapie behandelde patiënten te registreren, en te analyseren.

Een belangrijke nieuwe ontwikkeling is het repareren van genetische defecten met behulp van zogenaamde CRISPR/Cas technieken. Met deze techniek, ook wel ‘gene-editing’ genoemd, kun je heel specifiek fouten in de DNA code repareren. Binnen onze LUMC gentherapie samenwerking zullen we ons de komende jaren specifiek richten op de ontwikkeling van deze techniek voor de behandeling van hemoglobinopathieën en afweerstoornissen. Bij onze therapie richten we ons op bloedvormende stamcellen. Daarmee blijft het effect van de behandeling beperkt tot de bloedcellen van de individuele patiënt zonder dat het effect kan hebben op de geslachtscellen en dus eventuele nageslacht van de patiënt. Toch zorgen ontwikkelingen zoals CRISPR/Cas begrijpelijk voor veel discussie, zowel bij professionals als in de samenleving in brede zin. U kunt geen krant lezen of nieuws-site bezoeken en het onderwerp komt aan de orde. Gentherapie lijkt in de context van de embryowet ook tijdens de formatiebesprekingen onderwerp van gesprek te zijn. Het onderwerp vraagt om een zorgvuldige voorlichting en discussie waarin zowel medisch-technische als medische-ethische aspecten in al openheid en met kennis van zaken onderwerp van debat dienen te zijn. Om hieraan een positieve bijdrage te leveren organiseren we dit najaar met de eerder genoemde betrokkenen uit het LUMC een multidisciplinaire Boerhaave cursus met als onderwerp ‘Gene editing’.

Onderwijs

Dit brengt me bij onderwijs in het algemeen. Onze afdeling speelt al jaren een actieve rol in het onderwijs aan studenten en arts-assistenten zowel binnen het LUMC als in de Medical Delta. Hierbij hebben Maarten van Tol, en meer recent Robbert Bredius een voortrekkersrol gespeeld. Het is van groot belang dat studenten vroegtijdig de mogelijkheid krijgen om laagdrempelig in contact te komen met zowel de klinische en onderzoeksactiviteiten in het LUMC. We hebben studenten veel te bieden, en doen dit graag. Omgekeerd dagen zij ons uit, en zorgen er mede voor dat nieuwe ideeën voor onderzoek ontstaan. Het feit dat binnenkort de helft van ons transplantatieteam van stafartsen en fellows uit personen bestaat die ooit als student in ons laboratorium zijn begonnen is veelzeggend. Voor onze fellowopleiding infectieziekten/immunologie hebben we al jaren een vruchtbare samenwerking met zowel het AMC (Taco Kuijpers) als het Erasmus MC (Pieter Fraaij). Het is onze intentie om deze waardevolle samenwerkingen voort te zetten, en verder uit te breiden. 

Samenwerken en kwaliteit

In het LUMC

Om blijvend een hoogwaardig product te leveren is een kwaliteitssysteem onontbeerlijk. Daarbij moeten we niet vergeten wat de bedoeling is; het systeem is er voor ons en niet andersom. Een kwaliteitssysteem moet niet verworden tot het zetten van eindeloze rijen vinkjes op checklists. De kracht van een kwaliteitssysteem zit hem in de mensen die er dagelijks mee werken. Een manier van werken waarvan de kwaliteit door persoonlijke inbreng telkens toeneemt, en de zorg voor de patiënt op een positieve manier centraal staat. Sinds 2009 is onze afdeling stamceltransplantatie geaccrediteerd volgens de internationale JACIE normering. Hierbij is de professionele en zeer collegiale samenwerking met het Centrum voor Stamceltherapie onder leiding van Jaap-Jan Zwaginga en de afdeling Hemaferese onder leiding van Tanja Netelenbos een belangrijke factor voor ons gezamenlijke succes geweest.

Het borgen van ons kwaliteitssysteem is door de jaren heen bij uitstek een teamprestatie geweest waarbij onze kwaliteitsfunctionaris, teamleiders, verpleegkundig experts en interne auditoren een cruciale rol spelen. Ik ben er van overtuigd dat het feit dat zij hun werkzaamheden in de patiëntenzorg combineren met kwaliteitsmanagement een belangrijk aspect van het succes is. Ik beschouw onze teamgenoten die de afgelopen jaren deze rol met zo veel enthousiasme hebben ingevuld als ware ambassadeurs.

Platform pediatrische stamceltransplantatie

De zorg voor kinderen die een allogene stameltransplantatie dienen te ondergaan wordt in Nederland vorm gegeven door de twee geaccrediteerde stamceltransplantatieprogramma’s, in Leiden en Utrecht. De zorg voor deze kinderen, die voor een groot deel een zeldzame aangeboren of verworven aandoening hebben, is complex en is gebaat bij clustering ten einde de behandeling van de patiënten nu en in de toekomst zo optimaal mogelijk vorm te geven. Om die reden hebben de beide stamceltransplantatieteams, ondersteund door de beide Raden van Bestuur, besloten een platform te creëren waar alle patiënten die worden ingebracht met een mogelijke indicatie voor stamceltransplantatie gezamenlijk zullen worden besproken. De uitvoering van de stamceltransplantatie zal voor een belangrijk deel worden gelateraliseerd zodat expertise met de afzonderlijke ziektecategorieën kan worden geoptimaliseerd. Patiënten met een immunologische aandoening of hemoglobinopathie zullen door het team in Leiden worden behandeld, terwijl patiënten met een oncologische aandoening of metabole ziekte met een indicatie voor stamceltransplantatie in Utrecht zullen worden behandeld. Patiënten met overige hematologische aandoeningen zullen in beide centra behandeld blijven worden. Op deze wijze creëren we voor pediatrische patiënten in Nederland een optimale structuur door enerzijds clustering van expertise en anderzijds gezamenlijk overleg over indicatiestelling en uitkomsten. Tevens kunnen we als back-up voor elkaar fungeren in situaties waarin sprake is van logistieke of andere beperkingen. De bestaande vruchtbare samenwerking in studies zal worden gecontinueerd en geïntensiveerd.

Verwijzers en patiënten

Concentratie van hoge complexe zorg betekent per definitie dat de meeste patiënten waar wij zorg voor dragen niet afkomstig zijn uit de regio Leiden, maar vanuit heel Nederland en soms zelfs daarbuiten. Goede communicatie tussen verwijzer en het stamcel-transplantatieteam is van groot belang om de gezamenlijke invulling van de zorg voor de patiënt in de verschillende fasen van het zorgtraject vorm te geven. We zullen met onze verwijzers blijven investeren in het optimaliseren van deze ‘shared care’.

In het dynamische veld van stamceltherapie is contact met en het informeren van patiënten en hun families voordat zij mogelijk een stamceltransplantatie ondergaan een steeds belangrijker aspect van onze verantwoordelijkheden. De afgelopen jaren hebben we waardevolle contacten opgebouwd met een aantal patiëntenverenigingen waaronder de Stichting Afweerstoornissen (SAS) en OSCAR Nederland, de organisatie voor dragers en patiënten met sikkelcelziekte en thalassemie. Ik kijk er naar uit om deze band te continueren en te versterken, en ik vind het bijzonder dat een aantal van jullie vandaag aanwezig zijn.

Tot slot

Stamceltransplantatie en stamcelgentherapie zijn unieke behandelingen voor kinderen met ernstige aandoeningen die hiermee een nieuwe kans krijgen op een leven zonder de ziekte. Met deze behandelingen zijn we steeds beter in staat hen een goede, nieuwe toekomst te bieden. De komende jaren zal het Leidse transplantatieprogramma zich vooral richten op kinderen met immunologische en hematologische ziekten. Daarmee komen we terug bij de aandoeningen waarmee stamcel-transplantatie ooit is begonnen. Hierbij maken we gebruik van de state-of-the art behandelingen van nu, en ontwikkelen we deze voor de patiënt van morgen. We gaan terug naar de toekomst. 

Dankwoord

Mijnheer de rector, zeer gewaardeerde toehoorders. Gaarne beëindig ik mijn rede met een dankwoord. Allereerst wil ik het College van Bestuur van de Universiteit Leiden en de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum danken voor het in mij, en het programma dat ik vertegenwoordig, gestelde vertrouwen.

Hooggeleerde Spaan, beste Willy. Ik heb jouw transparante en constructieve leiderschap in discussies over ons stamceltransplantatieprogramma, en jouw steun voor mijn visie hierop zeer gewaardeerd.


Hooggeleerde Hogendoorn, beste Pancras. Onze samenwerking begon dertien jaar geleden bij het onderzoek aan tumorimmunologie bij beentumoren. Samen hebben we in een EU project tumorimmunologie op de kaart kunnen zetten. Het moet je deugd doen dat drie van jouw voormalige promovendi inmiddels onderdeel zijn van mijn team.

Hooggeleerde Rings, beste Edmond. Ik heb bewondering voor jouw zorgvuldige en transparante manier van leiding geven. Twee afdelingen Kindergeneeskunde in de Medical Delta aansturen is, zeker in deze onstuimige jaren, een prestatie van formaat. Misschien ben je wel een prachtig voorbeeld van stabiel chimerisme. Jouw steun voor ons stamceltransplantatie programma is voor mij van grote betekenis. Ik hoop dat we onze zeer prettige samenwerking in jouw volgende termijn kunnen voortzetten.

Alle medewerkers van de kliniek, in het bijzonder onze afdeling Strand, polikliniek, en het lab. Ik beschouw onze afdeling als een mooie winkel waar we als hecht team samen werken aan één doel, namelijk met oog voor de individuele behoeften van de klant (lees: de patiënt) deze een zo goed mogelijk product (lees: goede zorg) te leveren. Ik ben trots op de zorg die wij aan onze patiënten leveren. Daar levert ieder van jullie, ongeacht zijn of haar functie, een waardevolle bijdrage aan. Toch wil ik onze teamleiders Ria Timp en Heidi Verweij in het bijzonder noemen. De wijze waarop jullie oplossingsgericht, maar zonder de draagkracht van het team te vergeten, de afdeling aansturen en daarbij de kwaliteit van de zorg bewaken, is buitengewoon. Ik realiseer me goed dat de zorg die we verlenen aan kinderen en hun ouders vaak complex is, en emotioneel veel van ons vraagt. Door er samen voor te staan, en oog te houden voor elkaar, kunnen we als prachtig team de toekomst aan.

Mijn teamgenoten Dorine, Lynne, Dagmar, Frans, Wouter, en Robbert. Hoe verschillend we ook zijn, we delen een passie die ons al jaren verbindt; het leveren van de beste zorg aan kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan. Ik wil twee mensen speciaal noemen. Wouter, jouw opbouwende en verbindende manier van werken en leidinggeven is uniek. Ik ga je om veel redenen missen, en ik hoop dat je in het PMC gaat bereiken wat je voor ogen hebt. Als iemand het kan, ben jij het. Gelukkig krijgen we met Emmeline en Alex weer twee nieuwe geweldige collegae uit onze eigen kweek. Robbert, al 17 jaar mijn kamergenoot en, sinds onze fellowtijd, beste maatje in mijn werk. Mijn gezin is er inmiddels aan gewend geraakt dat er geen vakantie voorbij kan gaan zonder dat wij elkaar bellen om te sparren over complexe patiënten. We geven elkaar de ruimte, gunnen elkaar alles, en steunen elkaar onvoorwaardelijk. Menige relatie zou er jaloers op zijn.

Mijn Delta Immunologie-Infectieziekten collegae Annemarie van Rossum, Clementien Vermont en Pieter Fraaij. Wij zijn een prachtig prototype van wat de Medical Delta beoogt. Samen gaan we komende jaren onze uitstekende samenwerking nog mooier invullen.

Hooggeleerde Vossen, beste Jaak. Het is mede aan jou te danken dat ik kinderarts ben geworden. Ik vind het een enorm voorrecht dat ik het door jou opgezette stamceltransplantatieprogramma van de Leidse Kindergeneeskunde mag voortzetten. Ik heb veel van je geleerd, vooral datgene wat je niet in boeken kunt vinden. Jouw passie voor ons vak is eindeloos. Een van de mooiste lessen die ik van je heb geleerd is “je kunt alleen maar goed vooruit rijden als je in het bezit bent van een achteruitkijkspiegel”.

Hooggeleerde Egeler, beste Maarten. Jarenlang hebben we met veel plezier samengewerkt en diverse promovendi begeleid. Ik heb de ruimte die je me gaf om mijzelf te ontwikkelen zeer gewaardeerd.

Zeergeleerde van Tol, beste Maarten. Precies dertig jaar geleden begon ik als eerste student op het immunologisch laboratorium Kindergeneeskunde. Naast Jaak beschouw ik jou als mijn leermeester. Jouw gedegenheid, eerlijkheid en altruïsme zijn ongeëvenaard. Het LUMC is gezegend met mensen zoals jij. We gaan onze passie, de B cellen, weer oppakken. Ik reken erop dat je in jouw tweede wetenschappelijk jeugd, jouw ervaring nog geruime tijd blijft inbrengen in onze groep.

Zeergeleerde Schilham, beste Marco. Samen vormen we al jaren een complementair duo in het onderzoek waarin we, in een zeer prettige samenwerking, met succes diverse promovendi hebben begeleid. Ik weet zeker dat we deze lijn in de komende jaren zullen voortzetten.

Beste Joke en Peter, geen familie maar misschien nog wel meer. Jullie rol in ons gezin is al ruim vijftien jaar van onschatbare waarde. Jullie steun en liefde voor onze kinderen is uniek.

Mijn ouders en mijn zus. Petra, mijn bewondering voor jou is mateloos, en je weet wel waarom. Lieve pa en ma, omdat ik me steeds meer realiseer dat het geen vanzelfsprekendheid is, vind ik het geweldig dat we dit moment samen meemaken. Onvoorwaardelijke steun en liefde, gecombineerd met Zeeuwse nuchterheid. De vrijheid om te ontdekken, zonder opgelegde verwachtingen. Ik gun het ieder kind. En waarom ik kinderarts ben geworden, het zal wel geen toeval zijn. 

Tot slot, het allerbelangrijkste in mijn leven, mijn gezin. Pien, je hebt gelijk, jouw jurk is inderdaad veel mooier dan de mijne. En Krijn, ik kijk nu al tegen je op. Het is geweldig om te zien hoe jullie, op weg naar een onbekende toekomst, de wereld aan het ontdekken zijn. Dat hierbij Instagram, Snapchat en FIFA17, of is het inmiddels 18, onmisbaar zijn, ga ik langzaam begrijpen. Blijf nieuwsgierig en volg je hart.

Lieve Ies, samenleven met een workaholic is niet simpel, en jouw begrip voor mijn zoveelste “het wordt een trein later” is oneindig. En ik weet niet of het verandert als ik straks de fiets neem. Je bent al 22 jaar mijn allerliefste maatje. En wij hoeven niet terug naar de toekomst, want de toekomst is al van ons.
 
Ik heb gezegd