Afscheidsrede prof.dr. P.H. Reitsma

26 september 2017

Verrijk jezelf met kennis


Rede uitgesproken door prof.dr. P.H. Reitsma op 26 september 2017 bij zijn afscheid als hoogleraar in de Experimentele moleculaire geneeskunde.

Leden van de raad van bestuur van het LUMC, directe collega's, medewerkers van het LUMC, studenten van de Leidse Universiteit, vrienden en natuurlijk ook familie,

welkom bij dit afscheidscollege waarin ik officieel afscheid neem van mijn functies in het LUMC. Een ongebruikelijke plek en een ongebruikelijk tijdstip. Oorspronkelijk zou dit college in april 2016 plaatsvinden in het Academiegebouw van de Universiteit van Leiden aan het Rapenburg. De ernstige ziekte van Cora was de reden voor het uitstel, en in augustus 2016 hebben wij in deze Lutherse kerk afscheid van haar genomen. Door het college op deze plek te houden heb ik in ieder geval het gevoel dat ze er toch bij is.

"Deze Evangelisch Lutherse kerk is in 1618 als schuilkerk gebouwd achter de huizen van de Hooglandse Kerkgracht en viert komend jaar haar 400-jarig bestaan. Dat wil niet zeggen dat alles wat u ziet uit die tijd stamt. In 1640 werd de kerk vergroot met de gaanderij aan de voorzijde, en in 1660 met de gaanderij aan de kant van het orgel. In 1888 werd de huidige voorgevel voor de kerk geplaatst, toen met een torentje, maar dat is al voor de tweede wereldoorlog wegens bouwvalligheid afgebroken.

Langs de borstwering boven de ingang zien we een in 1640 door Joris van Schooten geschilderde reeks panelen, voorstellende, van links naar rechts, Adam en Eva, Verkondiging, Aanbidding door de Drie Koningen, Kruisiging, Kruisafneming, Paasmorgen, Hemelvaart, Laatste Oordeel en Engelenconcert.

Aan de andere kant, een orgel dat in 1790 gemaakt is door A. Wolfferts. De regenboog vormt een onderdeel van het gebrandschilderde raam. Het raam is in 1930 gemaakt naar het ontwerp van A.J. Zwart en is geplaatst nadat de ramen in de achtergevel een grondige opknapbeurt hadden ondergaan. De regenboog in het raam is het zichtbare teken van de belofte door God aan Noach en zijn zonen gedaan dat God nooit meer een zondvloed zou laten plaatsvinden."

Waarom deel ik al deze kennis, overigens letterlijk van het internet, met u? Dat doe ik omdat ik denk dat het u verrijkt. Nu al kijkt u op een andere manier naar deze plek en doet het u vergeten hoe akelig u zit op de harde en krappe bankjes.

Kennis vergaren doen we allemaal, ons leven lang. Fundamentele wetenschappers zoals ikzelf zijn daarin bijzonder bevoorrecht omdat wij door de maatschappij vrijwel helemaal vrijgesteld zijn om tegen een flinke vergoeding niets anders te doen dan kennis vergaren en verspreiden. Dat doen wij door vragen te stellen en daarop het wetenschappelijke antwoord te formuleren. Voor mij een buitengewoon verrijkende ervaring van al bijna 50 jaren die ik graag met u wil delen in het komende half uur.

Laat ik met u één van de vragen delen die ik als student in mijn tweede studiejaar probeerde te beantwoorden. De vraag gaat over vogels in het algemeen, en eenden in het bijzonder. Ter inleiding vraag ik u naar deze zwaan, het symbool van de Lutheranen, te kijken en u voor te stellen dat het een eend is. Wat mij opvalt is dat de snavel gesloten is. En als je erover nadenkt, is de eendensnavel, maar ook de snavel van bijvoorbeeld zwaan of kip of gans bijna altijd dicht, zelfs als ze dood zijn. Uiteraard tenzij de eend of zwaan aan het slobberen is of de kip zaadjes pikt.

De vraag die we als jonge studenten stelden was: waarom is de eendensnavel in rust altijd gesloten. Om de vraag te beantwoorden gingen we op onderzoek uit. In het laboratorium aan de Kaiserstraat hier in Leiden werden toen eenden gehouden. We maakten opnamen van de eendenkop met de snavel open en dicht en bestudeerden de stand van de botten in de schedel.

Het antwoord op de vraag was te vinden in de bewegingen van het zogenaamde vierkantsbeen. Dit kleine bot zit als een brug tussen onderkaak en bovenkaak - heel anders dan bij de mens - en kan onafhankelijk bewogen worden. In rust is het vierkantsbeen zodanig gekanteld dat de onderkaak niet kan bewegen: de snavel zit op slot, precies zoals een voordeur op slot zit. Door het aanspannen van een spiertje kantelt het vierkantsbeen, en gaat de snavel van het slot af en kan deze door een andere spier geopend worden. Weer analoog aan het slot op een voordeur. Probleem opgelost.

Wij mensen hebben ook een vierkantsbeen, maar dat zit niet meer in het kaakgewricht zoals bij vogels, maar is in de evolutie omgevormd naar één van de gehoorbeentjes: het aambeeld. En dit zorgt ervoor dat het geluid van het trommelvlies naar de haarcellen van het gehoororgaan overgebracht wordt.

Ik zie u al weer denken, waarom deelt hij in godsnaam deze kennis met ons? Allereerst doe ik dat omdat u vanaf nu anders naar eenden gaat kijken, bijvoorbeeld wanneer u ze brood voert. Kennis verrijkt immers. Maar vindt de maatschappij het ook verrijkend, wordt zij er beter van? Het antwoord lijkt nee. Direct nut van deze kennis heb ik echt niet gevonden. Toch kom ik aan het eind van dit verhaal graag nog terug op het voeren van de eenden.

Misschien vraagt u zich ook af of we niet eerder hadden kunnen bedenken wat het maatschappelijk nut van dit onderzoek bij eenden zou zijn? Het antwoord is een volmondig nee. Van tevoren is niet makkelijk aan te geven of een vraag en het vinden van het wetenschappelijke antwoord daarop 'zin' heeft in de betekenis van 'nut' hebben. Laat ik ter illustratie een ander voorbeeld geven dat een hoofdrol speelde in mijn tijd als jonge promovendus.

U kent allemaal het probleem dat handdoeken na veelvuldig wassen hard worden en onaangenaam om te gebruiken. De oorzaak hiervan is wat we hard water noemen. Hard water doet calciumzouten neerslaan in de handdoek. De gevormde calciumkristallen hebben de neiging om bij elke wasbeurt verder te groeien, en langzamerhand worden ze zo groot dat je het begint te voelen: de harde handdoek.

Hetzelfde kan gebeuren in het lichaam van mens en dier. Met name de hoeveelheid calciumionen en fosfaationen in het weefselvocht is zo hoog dat kristallen zich zouden moeten vormen. Dat gebeurt deels ook en onze botten zijn het resultaat. Maar in de weke delen gebeurt dat niet, terwijl de omstandigheden voor kristalvorming en kristalgroei ook daar optimaal zijn. De vraag die men zich rond de jaren vijftig in de vorige eeuw dan ook stelde was: hoe kan dat nu, of wetenschappelijker geformuleerd, hoe kan in de weke delen van het lichaam een metastabiele toestand bestaan waarbij calcium en fosfaat geen kristallen vormen terwijl chemische wetten voorschrijven dat het wel zou moeten gebeuren? 

Het antwoord op deze vraag is dat dat komt door de aanwezigheid van pyrofosfaat, een fosfaatverbinding waarin twee fosfaat groepen zijn verbonden door een zuurstofatoom. Pyrofosfaat werkt als een natuurlijke waterontharder in ons lichaam. Pyrofosfaat zorgt er namelijk voor dat zouten wel gevormd kunnen worden maar niet tot kristallen uitgroeien: pyrofosfaat gedraagt zich als natuurlijke kristalgroeiremmer.

Weer wat geleerd zie ik velen van u denken, hoe verrijkend wordt deze middag wel niet? Maar wat moet ik ermee? Heeft dit onderzoek dan wel medisch of maatschappelijk nut?

Het antwoord is: veel meer dan u in eerste instantie denkt. Chemici bij zeepfabrikanten worstelden in de vorige eeuw immers met een verwante vraag: hoe kunnen we water ontharden zodat we die harde handdoeken kunnen vermijden, met andere woorden hoe kunnen we kristalgroei remmen tijdens de was?  Hun antwoord was een uitvinding: bisfosfonaten. Bisfosfonaten zijn chemisch gezien bijna hetzelfde als pyrofosfaat, maar met een koolstofatoom in plaats van een zuurstofatoom om de beide fosfaatgroepen te verbinden; heel veel stabieler dan pyrofosfaat en daarom toepasbaar in wasmiddelen.

Voordat de bisfosfonaten door de fabrikanten aan de wasmiddelen toegevoegd konden worden was onderzoek naar veiligheid noodzakelijk. Tijdens dat onderzoek bleken bisfosfonaten een verrassend biologisch effect te hebben. Zij bleken sterke remmers te zijn van de botafbraak en bisfosfonaten zijn nu op de markt als geneesmiddelen om botontkalking te voorkomen.

Ik heb als promovendus samen met mijn promotor Olav Bijvoet een steentje kunnen bijdragen aan deze ontwikkelingen en dat was een verrijkende ervaring en het bisfosfonaat waar ik toentertijd aan werkte is nog steeds verkrijgbaar als geneesmiddel tegen botafbraak.

In dit voorbeeld leidde het ontdekken van het antwoord op de fundamentele vraag - "wat is de natuurlijke waterontharder in ons lichaam?" - dus wel tot een toepassing. Het leidde immers tot een uitvinding, bisfosfonaat, en daardoor tot verbetering van de volksgezondheid omdat bisfosfonaten geheel onverwacht de botafbraak bleken te remmen. Dat laatste was dus niet de reden om de oorspronkelijke vraag te stellen.  Ook is het belangrijk te weten dat er tientallen jaren zaten tussen het beantwoorden van de eerste vraag en het beschikbaar komen van het medicijn.

Nut laat zich dus niet voorspellen. Betekent dit nu dat we maar wat aanrommelen in de wetenschap in de hoop dat er iets nuttigs uitkomt? Zo gemakkelijk is het ook weer niet. Allereerst moeten we proberen zinnige, wezenlijke en beantwoordbare vragen te stellen die onze kennis echt vergroten. Daarnaast moeten we solide en overtuigende onderzoeksmethoden gebruiken. Dat laatste kan niet genoeg benadrukt worden.

Tot nu toe heb ik verrijken gebruikt in de betekenis van 'waardevoller' maken. Verrijken heeft ook nog een tweede betekenis: geldelijk gewin nastreven. Kan dat ook in de wetenschap? Het antwoord daarop is een volmondig ja. Aan de bisfosfonaten hebben de fabrikanten veel geld verdiend omdat zij de patenten bezaten. Het LUMC is er echter nooit heel veel rijker van geworden.

Bij een ontdekking die we factor V Leiden noemen lukte het het LUMC wel om zich met kennis te verrijken, en daar wil ik ook iets over vertellen. In het begin van de jaren negentig beschreef een Zweedse onderzoeker uit Malmö, Bjorn Dahlback, een afwijking in het bloed die verantwoordelijk was voor een sterk verhoogd risico op veneuze trombose. Veneuze trombose is een bloedprop in de aderen - dus niet de slagaderen - van de bloedsomloop. Komt vaak voor, meestal in het been en soms in de longen. Dat laatste noemen we longembolie, en dat kan dodelijk aflopen.

Het was vanaf het begin duidelijk dat de afwijking in het stollingssysteem moest zitten, en Bjorn Dahlback was er vast van overtuigd dat het een nog onbekende stollingsfactor betrof, en zeker niet stollingsfactor V.

Even voor de leken in het publiek, veel van de eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling zitten in het bloed en hebben een Romeins nummer. Zo geeft een defect in nummers VIII of IX hemofilie oftewel bloederziekte. Factor V is een andere stollingsfactor, en ook hier geeft een defect een bloedingsziekte.

In Leiden werd het ons al vrij snel duidelijk dat Dahlback niet helemaal gelijk had en dat de afwijking wel factor V betrof en niet een nog onbekende stollingsfactor. Er was echter geen defect in het factor V. Integendeel, het factor V was door één bepaalde mutatie veel sterker geworden, en de versterkte werking maakte het stollingssysteem te krachtig met als gevolg proppen in de bloedsomloop: trombose.

Verder bleek dat maar liefst drie op de honderd blanke Europeanen en Amerikanen deze afwijking in het bloed bezit en een hoog risico op trombose hebben. Wat Rogier Bertina en ikzelf na deze ontdekkingen gedaan hebben is het ontwikkelen en patenteren van een genetische bepaling van de mutatie in factor V - die we factor V Leiden genoemd hebben. Een dergelijke bepaling is immers een uitvinding en uitvindingen kun je patenteren.

Het patent is vervolgens toegewezen en een licentieovereenkomst werd gesloten met een Frans bedrijf dat reagentia voor laboratoriumbepalingen op de markt brengt. Afspraak was dat het LUMC 25%, en Biomerieux, zo heet de Franse producent, 75%, van de opbrengsten zou krijgen, en over de jaren heeft dat het LUMC vele miljoenen opgeleverd. Hieruit blijkt duidelijk: kennis heeft waarde, en soms kan dit te gelde gemaakt worden.

En wat is er dan met al die miljoenen gebeurd zullen sommigen zich afvragen? Heeft Rogier Bertina of heb ikzelf daar een tweede huis van betaald? Dat is niet het geval: het geld is bij de afdeling in het LUMC terecht gekomen. En daar is echt weleens een businessclasskaartje of een prettig hotel van betaald, en ook borrels en feestjes met toastjes eendenpaté. Dat zijn ook heel verrijkende ervaringen.

Maar het overgrote deel van het geld is naar onderzoek gegaan. Voor een belangrijk deel is het gebruikt voor het dekken van tekorten op projecten van Hartstichting, Trombosestichting en NWO. Dergelijke subsidiegevers zijn belangrijke steunpilaren van ons onderzoek in de bloedstolling, maar deze geldschieters hebben ook de onaangename gewoonte projecten te 'onder'-financieren. Minder geld geven dan nodig is.

Voor een deel is dat afdekken van tekorten zonde van het geld. De reden is dat het voorgestelde onderzoek in de projecten die gesteund worden door overheid of collectebusfondsen zelden direct leiden tot doorbraken. Zo was het eerdere werk aan bisfosfonaten of aan factor V Leiden in geen enkel gesubsidieerd project ondergebracht en is het feitelijk uitgevoerd door creatief gebruik van beschikbare fondsen. Sterker nog, het DNA van alle bij het factor V Leiden onderzoek betrokken patiënten is 'clandestien' verzameld. Het mocht wel van de medisch-ethische commissie, maar er was geen geld voor  beschikbaar binnen de afdeling en mij was expliciet duidelijk gemaakt om het DNA niet te verzamelen. Maar ja, mijn devies is altijd geweest dat je een gulden of euro twee keer maar kunt uitgeven, en zo nu en dan loont het blijkbaar om je niet al te gehoorzaam te gedragen.

Graag ga ik nog wat verder in op de rol van subsidiegevers. Al het aardige onderzoek dat ik zelf ooit gedaan heb, en alle onderzoeksresultaten waar ik trots op ben waren niet ondergebracht in een gesubsidieerd project. Aan de andere kant heb ik veel subsidie mogen ontvangen en dat heeft veelal geresulteerd in betrekkelijk saaie en relatief voorspelbare resultaten. Oppervlakkig gezien kun je daaruit concluderen dat het hele subsidiecircus geen nut heeft, of, vanuit het gezichtspunt van de gulle gever, dat het geld van Hartstichting of Trombosestichting niet goed gebruikt wordt en dat je beter geen schenking kan doen. Niets is echter minder waar.

Doorbraken zoals factor V Leiden konden alleen tot stand komen omdat we echt heel goed waren in wat we deden en de grens van wat mogelijk was opzochten. Ik zei al eerder dat solide onderzoeksmethoden heel erg belangrijk zijn, en in het laboratorium heb je daarvoor een goed gevulde gereedschapskist met moderne methoden en apparatuur nodig. Verder uiteraard medewerkers die daar heel goed en snel mee kunnen werken. En waar betaal je dat allemaal van? Juist, van subsidies. De subsidies maken het een onderzoeksgroep dus mogelijk om heel goed in hun vak te worden, en dat leidt tot doorbraken en ontdekkingen, zonder dat de ontdekkingen zelf vermeld, laat staan voorzien waren in een onderzoeksvoorstel.

Dat vertrouwen van mij in het doorslaggevende belang van een goed gevulde gereedschapskist vindt ook zijn vertaling in hoe ik naar de organisatie van laboratoria kijk. Ik ben verklaard voorstander van grote, min of meer thematisch georganiseerde laboratoria. Het doel daarvan is niet dat iedereen inhoudelijk veel beter gaat samenwerken of elkaar heel aardig gaat vinden. Nee, het doel is louter om het makkelijker te maken om de gereedschapskist goed te vullen. Ik ben dan ook blij dat ik een steentje heb kunnen bijdragen aan de totstandkoming van het Centrum voor Experimentele en Moleculaire Geneeskunde in het AMC, en van het Einthoven Laboratorium voor Vasculaire en Regeneratieve Geneeskunde in het LUMC, omdat deze met dat specifieke doel voor ogen zijn opgericht.

Nu weer door naar het geld en ook door naar de toekomst en vooral mijn eigen toekomst. Ik ben in 2007 vanuit het AMC teruggekeerd naar het LUMC en kon toen weer meebeslissen over de bestemming van de factor V Leiden patentgelden. We besloten een aantal dingen te veranderen. Eén daarvan was om het genetische onderzoek, waarop de faam van de afdeling Trombose en Hemostase in belangrijke mate gestoeld was, af te bouwen en daarin geen investeringen meer te doen. Af is af.

Een tweede besluit was om het aanvullen van tekorten op lopende projecten te mijden. Het leek verstandiger om meer gericht investeringen te doen om de biochemische, celbiologische, en proefdierkundige vaardigheden te stimuleren. Dit in de hoop nieuwe uitvindingen te doen die geld kunnen opleveren. Proefdierkundig werk was net begonnen met de aanstelling van Bart van Vlijmen. Celbiologie kwam Henri Versteeg doen, en Mettine Bos is in 2010 aangetrokken om de biochemische kennis weer op peil te brengen na de pensionering van Rogier Bertina. Verder bleef Jeroen Eikenboom bezig met von Willebrand factor onderzoek en kliniek, Felix van der Meer met kliniek en trombosedienst. Menno Huisman kwam wat later en doet nu samen met Erik Klok klinisch onderzoek en de opleiding vasculaire geneeskunde, en tenslotte ondersteunde Frits Rosendaal epidemiologische aspecten van het klinische onderzoek. Suzanne Cannegieter is Frits ruim een jaar geleden komen vervangen.

Vooral het werk van Mettine Bos en haar team lijkt belangrijk te worden voor mijn eigen toekomst, nu na de pensionering, en daarover wil ik meer vertellen, zonder overigens de anderen te kort te willen doen. Maar ja, de tijd is beperkt, en de bankjes in deze kerk zitten niet fijn, dus hoe korter dit verhaal duurt, hoe beter.

Mettine kwam over uit Amerika met een zogenaamde Marie Curie terugkeer beurs. Deze beurs is ingesteld door de EU om braindrain vanuit Europa naar Amerika tegen te gaan en het makkelijk te maken om terug te keren van een paar jaar USA. Deze beurs was onvoldoende om haar volledige salaris te betalen, laat staan om haar een onafhankelijk onderzoeksprogramma te laten opstarten.

De aanvullende financiering kwam uit drie bronnen. Allereerst de factor V Leiden patentinkomsten. Daarnaast uit een grote consortium subsidie vanuit de overheid, met Hugo ten Cate in Maastricht als leider, en uit een tweede consortium subsidie, ook weer van de overheid, met mijzelf als penvoerder. Doel van de samenhangende subsidies, die vele miljoenen euro's groot waren, was om nieuwe stollingsbepalingen op te zetten en een wiskundig model voor de bloedstolling op te stellen. Dat is deels gelukt en Mettine heeft daaraan een belangrijke bijdrage geleverd.

Maar interessanter was wellicht het werk dat we daarnaast deden. Mettine kwam naar Leiden als expert van factor V, maar dan niet van mensen, maar van giftige slangen. Slangen hebben vaak stollingsfactoren in hun gif waarmee ze de bloedstolling in de prooi ontregelen. De slang van Mettine heeft factor V in het gif. Maar daarnaast ook factor X, en al snel besloten we niet alleen aan V te werken, maar ook aan X. Dat werk aan factor X sloot namelijk direct aan bij wat we deden binnen de al genoemde consortia. Dus al snel was het laboratorium ook een expert op het gebied van het factor X uit het gif van Pseudonaja textilis, zo heet de slang.

Toen was het inmiddels 2013 geworden. Dat was een heel druk jaar voor ons in Leiden omdat Nederland het wereldwijde stollingscongres organiseerde in de RAI. Bijna 8000 deelnemers. Ik had ook een rol daarbij en dat betrof de vaststelling van het programma. In het Engels was ik de "program chair". Het programma van een groot congres is betrekkelijk complex en wordt samengesteld op basis van korte brieven, die noemen we abstracts, waarin uiteengezet wordt wat men wil presenteren. Als "program chair" word je geacht al die abstracts in te zien, en dat waren er bijna 3000. Een bijzonder verrijkende ervaring.

Welnu, één van de 3000 abstracts kwam uit Cambridge in Engeland en beschreef dat het slangen factor X waaraan Mettine werkte niet geremd kon worden door de natuurlijke remmer in het bloed. Laat ik het belang van deze ontdekking proberen te verduidelijken.

Het stollingssysteem omvat onderdelen die het vormen van stolsels bevorderen zoals de al genoemde factoren V, VIII, IX, en X, en een defect in deze factoren leidt tot bloedingen. Wat veel mensen echter niet weten is dat er ook remmers in het bloed zitten die de stolling weer stopzetten. Deze natuurlijke remmers zorgen er dus voor dat de stolling niet doorschiet. Een defect in dit remmende systeem leidt dan ook snel tot trombose en als het defect ernstig is ga je dood.

Voor een slang is het dan ook erg handig om een factor X te hebben dat niet geremd kan worden door natuurlijke remmers. De prooi gaat dan immers makkelijker dood.

Goed, deze eigenschap van factor X in het slangengif onthouden we even. Nu iets meer over de behandeling en preventie van trombose. Eén op de vier doden is te wijten aan trombose. Er is dus veel aan gelegen om het aantal trombose gevallen te verminderen. Dat kan ook door de natuurlijke remmers van de stolling een handje te helpen door extra remmers toe te voegen in de vorm van geneesmiddelen. Bloedverdunners zijn belangrijke geneesmiddelen die door circa een half miljoen Nederlanders geslikt worden. Deze patiënten moeten daarvoor regelmatig de trombosedienst bezoeken. Deze middelen verdunnen het bloed niet letterlijk, maar ondersteunen de werking van de natuurlijke remmers.  

Een dergelijke behandeling heeft echter wel een hoge prijs in de vorm van een groot risico op ernstige bloedingen en dat beperkt hun gebruik. Zonder dit risico op ernstige bloedingen zouden vrijwel alle oudere Nederlanders bloedverdunners kunnen krijgen en was het trombose probleem grotendeels uit de wereld. Nu worden alleen mensen met het hoogste risico beschermd.

Er zijn nu nieuwe bloedverdunners op de markt die langzaam de klassieke bloedverdunners zullen verdringen, omdat het erop lijkt dat ze minder risico op bloedingen geven. Verder zijn de nieuwe middelen veel makkelijker te doseren, wat veel patiënten fijn vinden omdat ze niet meer naar de trombosedienst hoeven te gaan.

Ernstige bloedingen zijn echter nog steeds verre van zeldzaam bij het gebruik van de nieuwe middelen.  Per jaar ervaart ongeveer 2 procent van de patiënten een ernstige bloeding. Dat is natuurlijk heel veel en regulerende instanties zien dan ook graag dat er een effectieve behandeling beschikbaar komt die deze bloedingen kan stoppen of kan vermijden in geval van spoedoperaties. Helaas is een dergelijke effectieve behandeling niet beschikbaar voor de meest populaire nieuwe middelen en die ingrijpen op stollingsfactor X.

Daarmee zijn we weer terug bij stollingsfactor X waarvan ik eerder vertelde dat het in het geval van het slangengif niet geremd kan worden door natuurlijke remmers. De vraag die we vervolgens stelden was: kan het factor X van de slang ook niet geremd worden door deze populaire factor X-bloedverdunners. Het antwoord op deze vraag laat zich al raden anders was ik er niet over begonnen nietwaar. Inderdaad bleek het factor X uit het gif van de slang niet te remmen met factor X-bloedverdunners.

De volgende vraag is dan ook weer makkelijk te stellen: waarom wordt het factor X van de slang niet geremd? Door heel goed de precieze structuur van het factor X van de mens en dat van de slang te vergelijken werd al snel duidelijk dat de verklaring mogelijk te vinden was in een kleine uitstulping die wel aanwezig is in het factor X van de slang maar niet in dat van de mens, en overigens ook niet in het factor X van andere dieren.

Dit was een belangrijke ontdekking omdat deze het pad effende naar een uitvinding. Kunnen we in het laboratorium een menselijke factor X maken met dezelfde uitstulping als dat van de slang en wordt dit nieuwe menselijke factor X dan niet geremd door de bloedverdunners? Om een heel lang verhaal kort te maken: dat bleek inderdaad het geval6. We noemden het nieuwe factor X PseudoXa, naar de al genoemde naam van de slang, Pseudonaja textilis, en naar Xa voor actief factor X.

Zoals eerder gezegd, ontdekkingen kun je niet makkelijk patenteren, uitvindingen wel, en dat hebben we dan ook gedaan voor PseudoXa. Overigens "wij" zijn in dit geval Mettine Bos, Daniël Verhoef en ikzelf.

We begrepen al snel dat PseudoXa een relevante uitvinding zou kunnen zijn. Immers, wanneer we PseudoXa zouden kunnen geven aan patiënten die factor X-bloedverdunners gebruiken en die een ernstige bloeding hebben, dan herstelt het stollingssysteem zich onmiddellijk omdat het PseudoXa de plaats inneemt van het geremde normale factor X.

Wat kan je als LUMC doen met een uitvinding zoals PseudoXa die niet alleen van belang kan zijn voor patiënten die factor X-bloedverdunners slikken, maar ook veel geld kan opleveren.

Laat ik dat proberen te schetsen. Allereerst moet er een patentaanvraag komen. Daarvoor klop je als LUMC-er aan bij LURIS, het zogenaamde technology transfer office van de Universiteit. LURIS heeft budget voor het ondersteunen van patentaanvragen.

Het tweede dat LURIS doet is een A4-tje met de belangrijkste kenmerken van de uitvinding "rondsturen" naar allerlei mogelijk geïnteresseerden. Helaas leverde dat in ons geval geen enkele reactie op.

Tja, dan zit er niks anders op dan zelf maar een bedrijf te starten om PseudoXa verder te ontwikkelen. Ook dat is makkelijker gezegd dan gedaan omdat medewerkers van het LUMC niet geacht worden een bedrijf op te richten en daar ook geen aandelen in mogen bezitten. In dit geval kwam mijn pensioendatum goed van pas. In het voorjaar van 2016 is dan ook het bedrijf VarmX opgericht, met een V, als teken van factor V, en een X als teken voor factor X, de twee stollingseiwitten waar we met zo veel liefde aan werken. daarna zijn wij op zoek gegaan naar financiering en ook dat is gelukt. Universiteit, Provincie van Zuid-Holland, en private financiers, allemaal bezitten ze een stukje van VarmX, en op dit moment zijn we druk bezig met het ontwikkelingsprogramma. Dat is een heel risicovolle en kostbare onderneming en vergt een lange adem omdat, als alles goed gaat, het wel tot 2020 of 2021 kan duren voor we de eerste studies in de mens kunnen doen. Veiligheid staat immers voorop bij geneesmiddelenontwikkeling en dat neemt veel tijd.

Zelf bezit ik ook een stukje van VarmX, en de komende 4-5 jaren blijf ik mij voor het bedrijf inzetten. Daarmee is mijn pensionering op een totale mislukking uitgelopen. Er is nog veel te veel werk te verzetten en tijd om rustig achterover te leunen is er dus niet. Dat maakt mij heel vrolijk, ook omdat ik hoop op deze manier bij te kunnen dragen aan een nieuw Leids geneesmiddel. Een heel mooi vooruitzicht.

Ik heb u het afgelopen half uur iets over deze kerk verteld. Daarna iets over de snavel van de eend, de natuurlijke waterontharder pyrofosfaat, factor V Leiden, en PseudoXa. Steeds besprak ik ontdekkingen, en het doen van ontdekkingen is een verrijkende, zo niet verslavende ervaring waarvan het moeilijk afkicken is. Wanneer je een ontdekking kunt koppelen aan een uitvinding wordt het misschien nog leuker: bisfosfonaten door een zuurstofatoom te vervangen door koolstof, een test voor factor V Leiden maken, en PseudoXa bedenken. Allemaal uitvindingen met als doel de gezondheid te verbeteren.

Maar is er echt geen enkele toepassing te bedenken voor al dat onderzoek bij eenden en andere vogels? Moeten we daar dan maar mee stoppen? Nee, toch niet, want ook daar gloort hoop. Zoals ik eerder vertelde is het vierkantsbeen uit de kaak van de eend in de evolutie verplaatst naar het oor van de mens. Wij hebben drie gehoorbeentjes: hamer, aambeeld en stijgbeugel waarbij het aambeeld equivalent is aan het vierkantsbeen. Deze drie beentjes brengen geluid over van trommelvlies naar gehoororgaan. Bij vogels is het anders: de eend heeft maar één gehoorbeentje. Maar er is nog iets belangrijks dat het eendenoor en mensenoor, of beter het oor van vogels en reptielen versus dat van zoogdieren, onderscheidt. Dat is dat het epitheel in de gehoorgang van de eend zichzelf verjongt en dus gehoorschade zich kan herstellen, terwijl bij de mens hard geluid tot blijvende gehoorschade leidt en het epitheel zich niet kan herstellen.

Het moet dus mogelijk zijn op grond van al onze kennis van de eend een uitvinding te doen die bij de mens de verjonging van het epitheel in de gehoorgang in gang zet. Dat zou een dreun uitdelen aan de markt van gehoorapparaten. Daarom wordt er dan ook onderzoek naar gedaan, maar helaas nog niet in het LUMC, terwijl regeneratieve, ofwel verjongende, geneeskunde één van de speerpunten van haar onderzoek is. Einthoven Laboratorium voor Vasculaire en Regeneratieve Geneeskunde heet ons laboratorium immers. Daarom stel ik voor om bij het LUMC een enorme eendenvijver aan te leggen die het regeneratieve onderzoek mogelijk maakt. En als over een paar jaar VarmX een succes is, kan ik het rustiger aan gaan doen en tijd gaan besteden aan het voeren van de eendjes. Dat lijkt me een rustgevende maar ook heel verrijkende bezigheid.

Ik heb mij niet kunnen verrijken zonder de hulp van velen. Daar ben ik allereerst het bestuur van het LUMC, maar ook dat van het AMC in Amsterdam heel dankbaar voor. Van hen kreeg ik altijd vertrouwen en ook volop vrijheid om mijn hart te volgen.

Mijn promotor Olav Bijvoet, nu helaas overleden, en de toenmalige afdeling endocrinologie van het AZL waren erg belangrijk voor mijn vroege ontwikkeling als wetenschapper. Vanaf 1985 was ik werkzaam op het gebied van de bloedstolling. Ernest Briët en Rogier Bertina durfden het met mij aan, en de afdeling hematologie en de sectie trombose en hemostase hebben mij altijd voluit gesteund.  Ook alle promovendi, analisten en overige medewerkers uit die tijd, maar ook zij van ver daarna, veel dank. Tussendoor mooie jaren in Amsterdam met Sander van Deventer, Tom van der Poll en Jan-Paul Medema en heel veel fantastische medewerkers.

Na terugkeer naar Leiden weer stolling en de oprichting van het Einthoven laboratorium, weer met fantastische medewerkers. Anton-Jan van Zonneveld maakt er nu een nog veel mooier laboratorium van met een nog veel betere gereedschapskist.

Op dit moment is de afdeling onderdeel van de Interne Geneeskunde en Ton Rabelink ben ik meer dan dankbaar voor alles dat hij gedaan heeft voor de afdeling. Met Henri Versteeg, Felix van der Meer, Bart van Vlijmen, Jeroen Eikenboom, Erik Klok, Mettine Bos, Suzanne Cannegieter en Menno Huisman is er een mooi team dat ondersteund wordt door een groot aantal toegewijde medewerkers in laboratorium en kliniek. Daar komen ongetwijfeld nog veel successen uit voort. Brechje Kock moet ik natuurlijk vooral niet vergeten te noemen. Zonder haar hulp zou mijn wereld er heel anders uitgezien hebben.

De afdeling trombose en hemostase werkt en werkte niet in afzondering. Ik ga niet alle samenwerkingen opnoemen. Van extreem belang was in ieder geval de samenwerking met de afdeling Klinische Epidemiologie van Jan Vandenbroucke en Frits Rosendaal. Volop profiteerden wij van de synergie die bereikt kon worden.

Beroemd waren we niet zozeer in Leiden als wel elders in het land en in het buitenland waar de stolling uit Leiden een begrip is. Daar maakte ik dan ook veel vrienden. Ik blijf nog even doorwerken, en gelukkig zal ik iedereen nog heel vaak zien. En intussen maak ik ook weer heel veel nieuwe vrienden in de financiële wereld en de advocatuur.

Tenslotte, de afgelopen twee jaren waren erg moeilijk. Heel veel mensen hebben mij gesteund en dat stemt dankbaar. Graag wil ik speciaal mijn huisgenoten bedanken voor hun steun in de afgelopen maanden. Met Marieke ben ik de draad weer aan het oppakken. En mijn twee dochters Else en Renée en hun partners Christophe en Emily zijn er steeds voor mij geweest.

Ik heb gezegd.