Oratie prof.dr. M.J.B. Taphoorn

08 januari 2016

Neuro-oncologie: kiezen en delen 


Rede uitgesproken door Prof.dr. M.J.B. Taphoorn op 8 januari 2016 bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar bij de afdeling Neurologie van het LUMC met als leeropdracht Neuro-oncologie, in het bijzonder kwaliteit van leven.


Mijnheer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

Herman Boerhaave bekleedde aan het begin van de 18e eeuw aan de Leidse faculteit der Geneeskunde maar liefst drie van de destijds vijf bestaande leerstoelen. Bovendien was hij rector magnificus van deze Universiteit en directeur van de Hortus Botanicus. Dat hij meer dan één oratie hield zal u dan ook niet verbazen. Maar wat ik vandaag ga doen, een tweede oratie uitspreken over mijn leeropdracht, een leeropdracht met dezelfde titel als mijn eerste opdracht, ook al is het aan een andere Universiteit, is niet vanzelfsprekend. Er ligt  ruim 7 jaar tussen beide oraties en de bijzondere leerstoel aan de Vrije Universiteit in Amsterdam is een gewone geworden in Leiden1. Is er in 7 jaar zoveel veranderd in de neuro-oncologie, en is de nieuwe leerstoel bijzonder genoeg om daar opnieuw een openbaar college over te geven? Ik zal proberen duidelijk te maken waarom ik er bewust voor heb gekozen dat vandaag te doen.

Toen ik in 1977 in Leiden geneeskunde ging studeren was dat nog niet een heel bewuste keuze. Biologie en scheikunde op het toenmalige Sint Janscollege in Den Haag vond ik de meest interessante vakken, maar met een studie in één van die richtingen kon ik volgens mijn vader hooguit leraar op een middelbare school worden. Hoewel er geen artsen in onze familie waren koos ik met het oog op de maatschappelijk betere carrière voor de studie geneeskunde. Ik lootte in één keer in, nog wel in Leiden, dicht bij huis. Ik werd spoorstudent. Het eerste studiejaar bevatte vakken als scheikunde en anatomie en voelde nog als de middelbare school. Toen de hoogleraar huisartsgeneeskunde in een hoorcollege met een patiënt erbij vertelde dat er alleen patiënten bestaan, maar geen ziekten, begreep ik dat niet en dacht een verkeerde studiekeuze te hebben gemaakt. De omslag kwam tijdens een verpleeghulpstage als paladijn op de afdeling neurologie van het Leyenburg Ziekenhuis in Den Haag. Daar kwam ik mijn eerste patiënten tegen. Patiënten met een beroerte en de ziekte van Parkinson en ik begreep gaandeweg wat de hoogleraar huisartsgeneeskunde bedoelde. In het daarop volgende studiejaar werd ik aangestoken door de colleges neuro-anatomie van professor Voogd en raakte ik gefascineerd door de anatomie tijdens de snijzaalpractica. Ik was om: ik wilde niet alleen dokter worden, maar koos ook al bewust voor de neurologie.

Als dokters maken wij dagelijks bewust en onbewust keuzes en nemen wij veel beslissingen: welk aanvullend onderzoek doen we om de juiste diagnose te kunnen stellen? Welke behandeling stellen we in? Wat is noodzakelijk en wat is passend en zinvol? Doen of laten? En wat levert de behandeling voor de patiënt op en hoe meten we dat? Die vragen, keuzes en beslissingen zijn alleen maar meer en complexer geworden, naarmate de geneeskunde zich heeft ontwikkeld, de mogelijkheden voor behandeling zijn toegenomen en de maatschappij is veranderd. Technische ontwikkelingen en nieuwe behandelingen gaan natuurlijk hand in hand met hoge kosten. Niet alles wat kan, hoeft of moet, houden zorgverzekeraars en overheid ons voor. Onnodige zorg moeten we terugdringen2. Ook onze patiënten en wij zelf stellen ons in toenemende mate kritische vragen over de juiste keuzes en beslissingen.

Bewust kiezen raakt aan het begrip 'shared decision making', een actueel onderwerp in de geneeskunde dat aansluit bij een mondige en meedenkende patiënt3. Het gaat hierbij letterlijk om kiezen èn delen: de dokter deelt informatie over ziekte en behandeling met de patiënt om vervolgens gezamenlijk met de patiënt een beslissing te nemen. Het gaat daarbij niet zozeer om patiënten te laten kiezen uit een palet van mogelijkheden die je als dokter voorhoudt maar meer om samen met de individuele patiënt de juiste afwegingen te maken, rekening houdend met kenmerken van de ziekte en de patiënt, maar evenzeer met de behoeften, wensen en verwachtingen van de patiënt. Binnen de neurologie is de neuro-oncologie, waarin kanker en neurologie samenkomen, een terrein waar de 'shared decision making' in de afgelopen jaren uitgesproken zichtbaar is geworden.

Neuro-oncologie
Neuro-oncologie gaat over patiënten met kanker in het zenuwstelsel en over neurologische complicaties van kanker of kankerbehandeling4;5. De neuro-oncologie begon in de jaren 70 van de vorige eeuw in de Verenigde Staten in eerste instantie als een aandachtsgebied voor patiënten met uitzaaiingen van bijvoorbeeld longkanker of borstkanker naar de hersenen, de hersenvliezen of rond het ruggenmerg. Die aandacht verplaatste zich in de volgende decennia steeds meer naar gliomen, tumoren die in het zenuwstelsel ontstaan vanuit het gliaweefsel, ook wel het steunweefsel van de hersenen genoemd6. De combinatie van een ongeneeslijke en voortschrijdende hersenziekte die vroeg of laat tot de dood leidt en het optreden van deze ziekte bij gezonde volwassenen spreekt zeer tot de verbeelding van dokters en onderzoekers, en heeft een minstens zo grote impact op de patiënten zelf en hun families. Kanker wordt wel de keizer aller ziektes genoemd, en gliomen verdienen naar mijn mening een minstens zo hoog predikaat7. Omdat het om een relatief zeldzame aandoening gaat, met zo'n 1200 nieuwe patiënten per jaar in Nederland slechts een tiende van het aantal nieuwe patiënten met long- of borstkanker, is de aandacht van overheden, subsidiegevers en het grote publiek voor gliomen beperkt8. Frustrerend voor de aanvrager van subsidiegelden en tegelijkertijd kortzichtig van de subsidiegever is dat een inhoudelijk goed beoordeelde subsidie aanvraag in tweede instantie door een te lage relevantie (lees: het komt te weinig voor en is daarom niet interessant) vaak wordt afgewezen. Gelukkig zijn er in Nederland ook particuliere initiatieven van patiënten en hun families zoals hersentumor.nl en STOPhersentumoren.nl, waar ook onderzoeksgeld vandaan komt. In het Medisch Centrum Haaglanden (MCH) in Den Haag kiezen wij al jaren voor hoogstaande zorg voor glioompatiënten en hun families en richten we ook het wetenschappelijk onderzoek op deze groep patiënten. Als lid van de Stichting topklinische ziekenhuizen is het MCH Bronovo een door de minister van VWS inmiddels erkend expertisecentrum voor gliomen. Ik vind het bijzonder dat een aantal van onze hersentumorpatiënten en hun naasten delen in onze inspanningen voor wetenschappelijk onderzoek door geld in te zamelen: dat is zeer kostbaar onderzoeksgeld, soms letterlijk met bloed, zweet en tranen bijeen gehaald.

Als gevolg van de relatief lage incidentie kan de zorg voor glioompatiënten enerzijds als laag-frequente zorg worden bestempeld, maar kenmerkt deze zich anderzijds door hoge complexiteit en een multidisciplinair karakter. De complexiteit betreft vooral het orgaan waarin de ziekte zich bevindt, de hersenen. Daarin zetelt ons menszijn, onze persoonlijkheid, daarmee denken wij, maken wij keuzes en delen die keuzes door te communiceren met onze medemens. Daarin snijden, stralen, chemotherapie of meer gerichte tumorbehandelingen op loslaten is opereren op het scherpst van de snede. De tumor zo agressief mogelijk behandelen, het gezonde hersenweefsel zoveel als mogelijk sparen. De neuro-oncoloog moet die dubbele en schijnbaar tegenstrijdige benadering van ziekte en orgaan in zich hebben en kan zich voor de uitvoering daarvan gelukkig verlaten op de neurochirurg, radiotherapeut en medisch oncoloog, leden van het multidisciplinair neuro-oncologisch team. Ook hier gaat het over kiezen en delen; samen met dat team wordt wekelijks informatie over patiënten gedeeld en worden keuzes gemaakt. Eenvoudiger is het in de loop van de jaren echter niet geworden en voor het stellen van de juiste diagnose zijn ook de neuroradioloog en neuropatholoog onmisbare leden van het neuro-oncologisch team. Laat ik twee voorbeelden geven. Ten eerste levert onderzoek van tumorweefsel door de neuropatholoog een beschrijvende diagnose op door vakkundig in de microscoop te kijken, maar daarnaast is moleculair genetisch onderzoek van tumorweefsel van toenemend belang omdat het ons leert over de kansen op succesvolle behandeling van een individuele tumor en daarmee de vooruitzichten voor de patiënt met die tumor9-11. In de meest recente versie van de classificatie van gliomen door de Wereld Gezondheidsorganisatie is de klassieke indeling van gliomen op de schop genomen waarbij een verbinding tussen de klassieke histopathologie en de cytogenetica tot stand is gekomen12. De gouden standaard van de neuropathologie bleek minder in beton gegoten dan we jarenlang hebben gedacht. Ten tweede wordt ook de rol van de neuroradioloog steeds belangrijker in de wekelijkse tumorboard vergaderingen. Beeldvorming van de hersenen met de MRI scan helpt niet alleen om de vermoedelijke diagnose hersentumor te stellen wanneer de patiënt met klachten en verschijnselen bij de dokter komt, maar heeft ook een grote rol in het meten van het effect van behandeling op de hersentumor. Na gecombineerde bestraling en chemotherapie, ook wel chemoradiatie genoemd, tegenwoordig standaardbehandeling voor veel patiënten met een snel groeiend of hooggradig glioom, kan op de MRI-scan het effect van behandeling gemeten worden. Als er afname van de hoeveelheid tumor wordt gezien is het duidelijk dat de behandeling werkt. Als daarentegen toename van tumorgrootte wordt gezien op de scan zou je concluderen dat de behandeling niet werkt en de tumor verder groeit, en heeft dat als consequentie dat er een andere tumorbehandeling moet volgen. Maar inmiddels weten we dat toename van het tumorvolume op de MRI scan ook kan wijzen op een neveneffect van de intensieve behandeling. Dit laatste noemen we pseudo-progressie; het lijkt op de MRI op tumorgroei maar is het toch niet. Dr. Dieta Brandsma en dr. Walter Taal hebben in Nederland een belangrijke bijdrage geleverd aan het beschrijven van pseudo-progressie na chemoradiatie van gliomen13. Een moeilijk dilemma doet zich daarom voor als de MRI toename van afwijkingen laat zien: doorgaan met de huidige behandeling of juist een andere behandeling starten? Een min of meer vergelijkbaar fenomeen kan zich voordoen na hoge dosis lokale bestraling, ook wel stereotactische radiotherapie genoemd, voor uitzaaiingen van kanker naar de hersenen. Ruud Wiggenraad, radiotherapeut-oncoloog in het MCH Bronovo, heeft laten zien dat pseudo-progressie na stereotactische bestraling van deze hersenmetastasen ook vaak optreedt en op klinische gronden niet goed te onderscheiden is van echte tumorgroei.

Ook verpleegkundigen, als verpleegkundig specialist en als research nurse, maken deel uit van ons multidisciplinaire neuro-oncologisch team in Den Haag. Naast de regisserende rol van de neuro-oncoloog begeleiden zij als case-manager de patiënt langs alle onderdelen van het  ziektetraject, ondersteunen zij patiënt en familie, zijn zij een laagdrempelig aanspreekpunt en zorgen zij voor continuïteit en vertrouwen. En zij doen nog veel meer, zoals het coördineren en controleren van temozolomide chemotherapie, standaard chemotherapie voor de grootste groep glioompatiënten. Ook hun rol in de organisatie en uitvoering van klinische trials in Den Haag heeft zich bewezen. Hanneke Zwinkels en Ellen Gortmaker zijn in Den Haag al jaren onmisbare schakels in de neuro-oncologische keten, voor patiënt, hun familie en voor ons als dokters.

Met de beschrijving van het multidisciplinaire neuro-oncologisch team wordt ook duidelijk hoe intensief de neuro-oncologische zorg is. Daaruit volgt dat je dergelijke arbeidsintensieve en dus dure neuro-oncologische zorg moet concentreren, dat deze niet in elk afzonderlijk ziekenhuis thuishoort. Daarvoor zijn de getallen te klein en bouw je onvoldoende expertise op, hetgeen de kwaliteit van de zorg, en die moet uiteraard leidend zijn, niet ten goede komt. De Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie is terecht criteria en normen gaan opstellen voor de accreditatie van neuro-oncologische centra, in overleg met de diverse wetenschappelijke verenigingen, en kijkende naar normen die inmiddels voor andere oncologische aandoeningen buiten het zenuwstelsel gelden.

Met het oog op bovenstaande ontwikkelingen, die samen te vatten zijn als concentratie en bundeling van zorg, hebben het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het MCH Bronovo de bewuste keuze gemaakt om voor een aantal terreinen binnen de oncologie, waaronder de neuro-oncologie, samen op te trekken, met elkaar te delen en het geheel groter te maken dan de feitelijke optelsom. Dit vormt de basis voor het Universitaire Kankercentrum (UKC) Leiden Den Haag. Den Haag beschikt als groot opleidingsziekenhuis over een groot aantal neuro-oncologische patiënten en maakt zich al sinds de komst van Dr. Charles Vecht sterk voor de glioompatiënten, terwijl Leiden als universitair medisch centrum een structuur heeft die onderwijs en wetenschappelijk onderzoek faciliteert en zich toelegt op meer specifieke en zeldzame neuro-oncologie, zoals tumoren van de schedelbasis, op spinaal niveau, en erfelijke tumoren van het zenuwstelsel bij neurofibromatose.  Aan de hand van de klassieke terreinen patiëntenzorg, onderwijs en opleiding, en wetenschappelijk onderzoek zal ik de toekomstige contouren schetsen van de neuro-oncologie onder de paraplu van het UKC Leiden Den Haag.

Zorg
Nu ik mijn patiëntenzorgtaken in de neuro-oncologie verdeel tussen Den Haag en Leiden wordt duidelijk hoe rijk de neuro-oncologie ook in het LUMC vertegenwoordigd is, maar is nog niet altijd goed zichtbaar, verspreid als deze is over een groot aantal afdelingen. De neurochirurgen in Leiden opereren naast gliomen vooral aan tumoren aan de schedelbasis: meningeomen, chordomen en brughoektumoren, en werken op dat terrein intensief samen met de KNO artsen en de afdeling klinische genetica. Maar ook op hypofysetumoren, primaire bottumoren, sarcomen en metastasen op spinaal niveau, en tumoren van het perifere zenuwstelsel ligt in het LUMC een nadrukkelijk accent. Hieruit volgt samenwerking met endocrinologen en orthopedisch chirurgen. Complementair hieraan ligt de nadruk van de neurochirurgie in Den Haag op het opereren aan zowel laaggradige als hooggradige gliomen en vinden ook toenemend wakkere hersenoperaties plaats. Een verdere lateralisatie van de expertise in beide centra ligt binnen het UKC Leiden Den Haag voor de hand, en wat helpt is dat de neurochirurgen van Leiden en Den Haag al één groep vormen, met een gemeenschappelijke opleiding.

De afdelingen radiotherapie en medische oncologie in Leiden hebben de zorg voor alle kankerpatiënten die gecombineerde radio-chemotherapie krijgen uitstekend geregeld door gespecialiseerde verpleegkundigen aan te stellen die de patiënten tijdens dat intensieve traject begeleiden en monitoren. Ook glioompatiënten profiteren van deze gespecialiseerde verpleegkundige zorg, die sterke gelijkenis vertoont met de zorg in Den Haag.

De Leidse afdeling radiotherapie heeft bovendien een belangrijk aandeel in het expertisecentrum voor palliatieve zorg van het LUMC. Ook wij zullen als neuro-oncologen daar graag ons steentje aan bijdragen.

Melanomen en hematologische maligniteiten zijn kankersoorten die in het LUMC sterk vertegenwoordigd zijn. Bij patiënten met deze aandoeningen treden veelvuldig neurologische complicaties op zowel door de ziekte zelf als door tumorbehandeling. In de consultatieve neurologie ligt hier voor de neuro-oncologie een belangrijke taak, waaraan wij ons zullen committeren.

Continuïteit van zorg en laagdrempelige bereikbaarheid enerzijds, en een multidisciplinaire overlegstructuur anderzijds, zijn absolute voorwaarden om in Leiden Den Haag de neuro-oncologische patiëntenzorg adequaat in te richten. De continuïteit is gewaarborgd met de aanstelling van een tweede neuro-oncoloog in de Leidse neurologische staf, die ook een dag per week in Den Haag werkt en daarmee de noodzakelijke contacten tussen beide centra over en weer onderhoudt. Naast mensen is de structuur van een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg ook in Leiden de essentiële basis waarop verder gebouwd wordt aan kwalitatief hoogwaardige patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek in de neuro-oncologie. Wij willen als neuro-oncologen de regisserende en coördinerende rol in Leiden op ons nemen en uitbouwen. Voor verwijzers uit omliggende ziekenhuizen en huisartsen moeten wij als neuro-oncologen goed bereikbaar zijn. Vanuit Den Haag hebben we al jarenlang een neuro-oncologische samenwerking met de ziekenhuizen in Delft, Schiedam, Gouda en Leiderdorp. Om laagdrempelige bereikbaarheid te kunnen waarborgen voor patiënten en hun families is een verpleegkundig specialist in het neuro-oncologisch team een absolute must, ook daarvoor zullen wij in Leiden een bewuste keuze moeten maken.

Mijn ambitie is de multidisciplinaire tumorboards in Leiden en Den Haag gelijkwaardig èn complementair te maken en ook de ziekenhuizen in de regio hierbij te betrekken middels video-conferencing. Zo kunnen alle neuro-oncologische patiënten multidisciplinair besproken en behandeld worden.

Onderwijs en Opleiding
Dames en heren studenten hier aanwezig, in uw opleiding tot arts zijn het verwerven en toepassen van medische kennis en het kritisch beschouwen van onderzoeksgegevens essentiële competenties. Maar minstens zo belangrijke competenties zijn samenwerken en communiceren, met uw opleiders, vakgenoten en patiënten. Met medische kennis die up-to-date is en een kritische houding komt u als dokter ver als u beschikt over goede communicatieve eigenschappen en bereid bent samen te werken. Ontbreekt het aan die laatste twee competenties dan zult u, zelfs met een briljante medische kennis, moeite hebben als arts te kunnen functioneren.

In de opleiding tot neuroloog is de neuro-oncologie lange tijd geen belangrijk aandachtsgebied geweest. Het is ook geen echte neurologie vonden velen destijds, het ligt op het grensgebied van oncologie en neurologie, het is vlees noch vis. Maar de klassieke neurologie van beschrijven en beschouwen is gegroeid tot een specialisme dat over de grenzen heenkijkt, samenwerkt, initiatieven neemt en interventies pleegt. Vasculaire en acute neurologie, maar ook neuro-oncologie zijn dat bij uitstek en behoren in het MCH Bronovo tot de belangrijke speerpunten van zorg, opleiding en onderzoek. Ik zal mij inspannen om de neuro-oncologie ook binnen de opleiding in het LUMC een meer prominente plaats te geven. Daarvan profiteren zowel toekomstige dokters als hun patiënten.

Onderzoek
Bij toeval en min of meer onbewust koos ik tijdens mijn opleiding tot neuroloog in Amsterdam voor onderzoek in het aandachtsgebied neuro-oncologie dat destijds in Nederland nog in zijn kinderschoenen stond. Professor Jan Heimans, een van de jongere stafleden neurologie in het toenmalige VU-ziekenhuis, had het plan opgevat de neuro-oncologie in Amsterdam als aandachtsgebied op de kaart te zetten, naar het voorbeeld van Dr. Jerry Posner in Memorial Sloan-Kettering in New York, de godfather van de neuro-oncologie. Jan deed dat tegelijkertijd met andere Nederlandse collega's, onder wie Dr. Charles Vecht in Rotterdam. Jan z'n enthousiasme over dit jonge en nieuwe aandachtsgebied binnen de neurologie in combinatie met zijn genuanceerde benadering van zowel de patiëntenzorg als het wetenschappelijk onderzoek in de neuro-oncologie spraken mij aan. Ik werd de eerste van een reeks promovendi in de neuro-oncologie in het VUmc14. We richtten ons op patiëntgebonden onderzoek, met een nadruk op onderzoek naar uitkomstmaten, en met als doel behoud en waar mogelijk verbetering van cognitief en neurologisch functioneren, epilepsie en kwaliteit van leven bij neuro-oncologische patiënten. Ook toen ik na mijn promotie onderzoek als neuro-oncoloog ging werken in het UMC Utrecht, vervolgens in Den Haag en nog later opnieuw in het VUmc in Amsterdam, ben ik mij blijven richten op onderzoek naar uitkomstmaten in de neuro-oncologie.

Terugkijkend een belangrijke stap, die ik destijds samen met Jan Heimans, Professor Neil Aaronson van het Nederlands Kankerinstituut, en inmiddels ook Professor Martin Klein van het VUmc heb gezet, en die wij konden zetten met steun van KWF Kankerbestrijding, was het in kaart brengen van epilepsie, cognitief functioneren en kwaliteit van leven van een groot cohort Nederlandse patiënten met een laaggradig glioom. We kwamen in contact met vrijwel alle neurochirurgische en neuro-oncologische centra in Nederland die hebben meegeholpen om in de afgelopen bijna 20 jaar deze patiëntengroep nauwgezet te kunnen vervolgen. Niet alleen heeft dit ons geleerd dat cognitief functioneren in de loop van de ziekte kan verslechteren door eerdere bestraling, maar dat ook de tumor zelf, tumor-gerelateerde epilepsie en gebruik van anti-epileptica een aandeel hebben in de achteruitgang van cognitief functioneren15;16. De kwaliteit van leven van deze lang levende patiënten wordt dan ook in belangrijke mate bepaald door het hebben van epilepsie en cognitieve stoornissen17. Minstens zo belangrijk is dat er een netwerk van onderzoekers ontstond in Nederland die op dit onderzoek voortborduurden. In het VUmc zijn dat onder meer Dr. Jaap Reijneveld en Dr. Linda Douw, die verbanden hebben gelegd tussen netwerken in de hersenen, cognitieve stoornissen en tumorgerelateerde epilepsie18. In mijn periode in het UMC Utrecht ontstond samenwerking met de neuropsychologen Dr. Karin Gehring en Professor Margriet Sitskoorn en kreeg cognitieve revalidatie voor glioompatiënten ruim aandacht, resulterend in een gerandomiseerde klinische trial in Nederland waarmee de effectiviteit van cognitieve revalidatie werd aangetoond19.

Via Neil Aaronson kwam ik in contact met de Quality of Life Group van de EORTC, de Europese Organisatie voor onderzoek naar en behandeling van kanker. Aan de Brain Tumor Group van de EORTC was ik al verbonden, en gaandeweg werd ik meegetrokken in het kwaliteit van leven onderzoek bij glioompatiënten, als liaison tussen beide onderzoeksgroepen. Niet alleen konden wij analyses doen naar kwaliteit van leven als secundaire uitkomstmaat in internationale klinische trials bij glioompatiënten, ook werd het mogelijk de tumorspecifieke vragenlijst naar kwaliteit van leven bij hersentumorpatiënten die binnen de EORTC ontwikkeld was, de zogenaamde EORTC BN20 te valideren met gegevens van de grote trials20-22. Samen met de Quality of Life Department van de EORTC, met Dr. Andrew Bottomley als hoofd, heb ik een belangrijk aandeel gehad in de analyse van de kwaliteit van leven gegevens in gezaghebbende internationale studies, en die samenwerking blijft waardevol in steeds nieuwe onderzoeksprojecten23.

Sinds mijn terugkeer naar het VUmc in 2007 als bijzonder hoogleraar neuro-oncologie is het onderzoek naar kwaliteit van leven bij hersentumorpatiënten in een stroomversnelling gekomen door een belangrijke bijdrage van Jaap Reijneveld, die inmiddels mijn functie als liaison tussen Brain Tumor Group en Quality of Life Group in Brussel heeft overgenomen, en door de komst van Dr. Linda Dirven, epidemioloog, die een essentiële rol speelt om het uitkomstmaten onderzoek in de neuro-oncologie naar een hoger plan te tillen. Gezamenlijk met de afdeling levenseinde onderzoek van het EMGO in Amsterdam, in het bijzonder met Dr. Roeline Pasman, hebben we het kwaliteit van leven onderzoek ook doorgetrokken naar de end-of-life fase van glioompatiënten. Dr. Eefje Sizoo heeft in de aanloop naar haar opleiding tot specialist ouderengeneeskunde dit nog onontgonnen terrein geëxploreerd en samengewerkt met onderzoeksgroepen in Oostenrijk en Schotland24. Dr. Johan Koekkoek heeft in navolging van Eefje Sizoo de internationale gegevens op dit terrein niet alleen uitgewerkt, maar heeft zich in zijn promotie onderzoek ook meer gefocust op epilepsie bij glioompatiënten25. In de laatste levensfase van glioompatiënten, als het slikken van medicijnen ter voorkoming van epileptische aanvallen niet meer mogelijk is, zijn een neusspray met medicijnen, of druppels medicijnen in de mondholte, effectieve en patiëntvriendelijke epilepsie behandelingen gebleken die ook de onrust voor aanvallen bij patiënten en hun familie kan wegnemen vlak voor het overlijden26. Daarnaast heeft het onderzoek van Johan Koekkoek laten zien dat epilepsie een minstens zo belangrijke uitkomstmaat lijkt als de MRI-scan in de beoordeling van de werkzaamheid van temozolomide chemotherapie bij laaggradige en anaplastische gliomen27.

Toekomstig onderzoek
In het LUMC past het onderzoek naar uitkomstmaten in de neuro-oncologie goed in het profileringsgebied Innovation in Health Strategy and Quality of Care, waarvan de trekkers Professor Anne Stiggelbout van de afdeling medische besliskunde en Professor Mattijs Numans van de huisartsgeneeskunde zijn. Met beiden werden al onderzoeksplannen gemaakt over shared decision making in de neuro-oncologie, respectievelijk het detecteren van vroege klinische verschijnselen van het glioom.
De al vaker genoemde uitkomstmaten of eindpunten zijn klinische of biologische parameters met als doel de werkzaamheid van behandeling te meten28. De duur van overleving is ook in de neuro-oncologie de meest traditionele en minst betwistbare uitkomstmaat van behandeling. Maar er is, zowel voor klinische trials als voor de klinische praktijk, behoefte aan meer uitkomstmaten dan overleving29. Dat geldt zeker binnen de neuro-oncologie, waar behandeling nog maar zelden tot genezing leidt en op kortere of langere termijn schade door ziekte en behandeling kan ontstaan aan het gezonde hersenweefsel. Klachten en verschijnselen veroorzaakt door ziekte en behandeling, zoals epileptische aanvallen, geheugenstoornissen en verlamming, veroorzaken beperkingen in het functioneren van alledag en hebben hun weerslag op het welbevinden en de kwaliteit van leven van de patiënt. Ten dele gaat het om door de patiënt gerapporteerde en daarmee subjectieve uitkomstmaten, zoals kwaliteit van leven gemeten aan de hand van een vragenlijst, en deels om objectieve testen die door een professional worden afgenomen, zoals onderzoek naar cognitief functioneren.

Deze zogenaamde secundaire uitkomstmaten, naast de primaire uitkomstmaat overleving, zijn voor de neuro-oncologie inmiddels voor een belangrijk deel ontwikkeld en gevalideerd, maar de kunst is ze te verbinden met de overlevingsduur en een afweging te maken tussen kwantiteit en kwaliteit van leven. Anders gezegd: wat is de ‘net clinical benefit’30? Deze en andere vragen hopen wij beter te kunnen beantwoorden als wij de gegevens van alle grote studies van glioompatiënten bij wie kwaliteit van leven gemeten is kunnen samenvoegen in één database. Met zojuist verworven Europees subsidiegeld van de EORTC wordt dit realiteit, in gezamenlijk onderzoek met Amsterdam en andere partners. Uiteindelijk willen we de patiënten nog beter kunnen informeren en adviseren over de juiste behandeling, wat past in de shared-decision making. De huidige uitkomstmaten moeten bovendien niet alleen worden aangepast nu er nieuwe behandelingen, zoals immunotherapie, voor gliomen zijn die weer andere bijwerkingen kunnen hebben dan traditionele behandelingen zoals bestraling en chemotherapie, maar ook moeten nog ontbrekende uitkomstmaten ontwikkeld worden31. In mijn eerste oratie bepleitte ik al het ontwikkelen van een meer specifieke schaal voor functioneren van hersentumorpatiënten dan de veel gebruikte Karnofsky functieschaal voor oncologische patiënten in het algemeen of de Barthel index voor het meten van de basale activiteiten van het dagelijks leven zoals eten en aankleden (ook wel ADL functioneren genoemd) bij patiënten met een beroerte. Naar analogie van een ADL schaal die in het VUmc voor Alzheimerpatiënten is ontwikkeld en zich richt op functies in het dagelijks leven waarvoor een intact cognitief functioneren belangrijk is, maken wij een aangepaste versie voor hersentumorpatiënten32. Met Europese subsidie van de EORTC Quality of Life Group is Quirien Oort inmiddels in Amsterdam en Leiden van start gegaan. Van meerdere kanten, waaronder de Amerikaanse Food and Drugs Administration, is er belangstelling om deze uitkomstmaat in toekomstige studies te gaan gebruiken33.

Cognitief functioneren is een uitkomtmaat die neuropsycholoog Esther Habets gebruikt om zowel de gevolgen van operatie voor glioompatiënten, als de gevolgen van stereotactische radiotherapie voor patiënten met hersenmetastasen te onderzoeken34;35. Richt een operatie schade aan omringend hersenweefsel aan, of verbetert het verwijderen van de tumor juist het cognitief functioneren? En brengt gerichte hoge dosis bestraling op afzonderlijke uitzaaiingen van kanker in de hersenen echt geen schade toe aan gezond hersenweefsel? Naast deze onderzoeksvragen die zij aan de hand van Haagse onderzoeksgegevens probeert te beantwoorden werkt zij in het VUmc met neurochirurg Dr. Philip de Witt Hamer en Martin Klein samen om met geavanceerde beeldvorming de locatie in de hersenen van de cognitieve stoornissen bij hersentumorpatiënten te bepalen.

Beeldvorming is ook de uitkomstmaat die Melissa Kerkhof, in opleiding tot neuroloog in Den Haag, in haar onderzoek onder leiding van Dr. Maaike Vos onder de loep neemt. Het al eerder genoemde moeilijke maar belangrijke onderscheid tussen nieuwe tumorgroei en pseudo-progressie op de MRI scan tijdens behandeling van glioompatiënten proberen we niet alleen te maken met de regulier gebruikte perfusie-technieken, maar ook met de geavanceerde 7-Tesla MR faciliteiten in het LUMC.
Epileptische aanvallen, maar ook langdurig gebruik van anti-epileptica, kunnen het functioneren van hersentumorpatiënten nadelig beïnvloeden. Verminderen en stoppen van het dagelijks gebruik van deze medicijnen kan daarom, als de ziekte langdurig door tumorbehandeling onder controle is, bijdragen aan een betere kwaliteit van leven, mits er geen nieuwe aanvallen optreden. Dit is een nieuwe benadering nu glioompatiënten ook langer leven met hun ziekte36. Ook hier zoeken wij in Leiden en Den Haag, samen met onze collega’s in het VUmc en het Erasmus MC met gebruik van de juiste uitkomstmaten naar antwoorden op dergelijke relevante klinische vragen.

Kiezen voor het klinische onderzoeksterrein uitkomstmaten betekent ook dat wij bewust kiezen om geen preklinisch en translationeel onderzoek in de neuro-oncologie in Leiden en Den Haag te gaan doen en dit aan andere onderzoeksgroepen te laten. In dat verband hebben wij met Professor Martin van den Bent en zijn collega's van de neuro-oncologie in het Erasmus MC in Rotterdam afgesproken complementair onderzoek te verrichten en onderzoeksgegevens te delen om gezamenlijk sneller resultaten te kunnen boeken. Een eerste voorbeeld is het onderzoek in Rotterdam naar veranderingen in de moleculaire genetica van recidief glioblastoom materiaal in vergelijking met weefsel van de eerste operatie, waarvoor patiëntengegevens van Rotterdam en Leiden Den Haag zijn samengevoegd37. Daarnaast gaan wij vanuit Leiden Den Haag meewerken aan de analyse van cognitie en kwaliteit van leven data van een door Rotterdam geleide internationale klinische trial bij patiënten met een primair centraal zenuwstelsel lymfoom.

Dames en heren, de wandeling vanuit Sevilla, in het zuiden van Spanje naar Santiago de Compostella in het uiterste noordwesten bedraagt via een van de oudste maar weinig bekende pelgrimsroutes, de Via de la Plata,  ruim 1000 kilometer. Toen ik vorig jaar twee weken tijd had gemaakt om aan deze Camino te beginnen, wist ik dat het einddoel, Santiago, uiteraard niet binnen mijn bereik lag. Het genoegen en de voldoening van het wandelen en daarmee van de reis op zichzelf was echter vele malen groter dan ik tevoren had verwacht. Zo kijk ik ook naar mijn wetenschappelijke carrière, waarbij ik het  uiteindelijke doel, genezing voor glioompatiënten, niet snel verwacht te bereiken. Maar de energie en motivatie die het onderweg uitvoeren van onderzoek naar betere behandeling en zorg met zich meebrengen, maken dat ik nog lang hoop mee te kunnen lopen. Mijn ambitie is in om in Leiden en Den Haag het onderzoek naar uitkomstmaten in de neuro-oncologie in de komende jaren een goed fundament te geven en uit te bouwen.

Woord van dank
Aan het einde van mijn voordracht gekomen wil ik allereerst het College van Bestuur van de Universiteit Leiden en de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum danken voor mijn benoeming op deze leerstoel en het in mij gestelde vertrouwen. In het bijzonder ben ik dank verschuldigd aan Professor Ferry Breedveld, voormalig voorzitter Raad van Bestuur LUMC, Professor Wilco Peul, afdelingshoofd neurochirurgie en Professor Raymund Roos, afdelingshoofd neurologie. Zij hebben het plan voor mijn benoeming minutieus voorbereid en uitgewerkt met de andere oncologische spelers in Leiden, ook in samenspraak met de Raad van Bestuur van het Medisch Centrum Haaglanden.

Willem Geerlings en Paul Doop, respectievelijk voormalig en huidig voorzitter van de Raad van Bestuur van het MCH Bronovo, dank ik voor hun inzet voor mijn benoeming en de vrijheid die ik heb gekregen om mijn werkzaamheden tussen Leiden en Den Haag af te stemmen. Het bestuur van de St. Jacobusstichting Den Haag, die het in 2007 mede mogelijk gemaakt heeft dat mijn benoeming tot bijzonder hoogleraar neuro-oncologie in het VUmc tot stand kwam dank ik voor de blijvende financiële ondersteuning van de neuro-oncologie, ook in de nieuwe samenwerking tussen Den Haag en Leiden.

De Raad van Bestuur van het VUmc, de drie opeenvolgende afdelingshoofden neurologie en de neuro-oncologen van het VUmc dank ik voor de gastvrijheid in de afgelopen ruim 7 jaar en voor de intensieve en vruchtbare samenwerking in het neuro-oncologisch onderzoek. Mijn bewuste keuze voor Leiden lijkt in eerste instantie een keuze tegen Amsterdam, maar is dat toch niet. Juist het delen van gemeenschappelijke interesses en belangen als sparring partners in neuro-oncologisch onderzoek komt onze beide huizen ten goede.

In de maatschap neurologie Haaglanden heb ik mij in de afgelopen ruim 12 jaar als een vis in het water gevoeld. De maatschap heeft de nodige gedaantewisselingen ondergaan en heeft inmiddels ook een andere naam, de Organisatorische Eenheid neurologie MCH Bronovo. Ik dank mijn collega’s in Den Haag voor hun steun en hun begrip voor mijn bijzondere positie in onze groep en het mij gunnen om nog een dag extra buiten Den Haag te gaan werken. Na het vertrek van Dr. Charles Vecht die van grote betekenis is geweest voor de neuro-oncologie in Den Haag, heeft Dr. Maaike Vos vlot en geruisloos de ontstane neuro-oncologische leemte in onze groep weten op te vullen. Maaike is niet alleen een verstandige patiëntendokter en een helder denkend onderzoeker, maar ook een geweldig fijne collega. Ons Haagse multidisciplinair neuro-oncologisch team is deskundig en loyaal, ons wekelijks overleg is in meerdere opzichten kostbaar. Met bijzonder genoegen heb ik in de afgelopen jaren leiding gegeven aan ons opleidersteam neurologie in het MCH. Ik heb me regelmatig afgevraagd hoe je als opleider je stempel kunt drukken op een grote groep gemotiveerde assistenten die in enkele jaren tijd een snelle metamorfose tot specialist ondergaat.

Ik heb vooral belang gehecht aan een hecht en collegiaal samenwerkend team van opleiders en assistenten in Den Haag en ik weet dat Dr. Korné Jellema op zijn eigen wijze deze lijn zal doorzetten nu hij inmiddels de opleider is. Door de uitwisseling van AIOS neurologie tussen Den Haag en Leiden kwam ik al Leidse collega’s in Den Haag tegen en sinds kort ook vice versa vanwege mijn aanstelling in het LUMC. Ik voel mij bevoorrecht dat ik twee dagen per week in de Leidse neurologische staf participeer, waar ik mij zeer welkom voel binnen de groep neurologen, en ook bij de andere specialismen. Het helpt natuurlijk ook dat er in het LUMC genoeg te doen is binnen het aandachtsgebied neuro-oncologie.

Dr. Johan Koekkoek en Dr. Linda Dirven. Dat jullie zijn meegekomen naar Leiden is voor mij een grote steun in onze plannen voor de patiëntenzorg en het onderzoek. We gaan gezamenlijk met Den Haag mooie jaren tegemoet.

Lieve zussen, broers en schoonfamilie. Op deze voor mij zo belangrijke dag missen we natuurlijk onze ouders, en is jullie aller aanwezigheid mij extra dierbaar. Dat ik vandaag mijn hooggeleerde en inmiddels hoogbejaarde Leidse schoonvader mag toespreken, die ik al ken van de colleges in de reumatologie aan deze Universiteit, is een bijzondere eer en groot genoegen.

En natuurlijk Hans. Bewust voor jou blijven kiezen kost me geen enkele moeite; samen met jou de belangrijke en minder belangrijke dingen van het leven delen is een kostbaar en groot goed.

Ik heb gezegd.


Reference List


  1. Taphoorn MJB. Over leven van hersentumorpatiënten. Oratie Vrije Universiteit 4 juli 2008, Vrije Universiteit Amsterdam.
  2. Porter ME. A strategy for health care reform--toward a value-based system. N Engl J Med 2009;361:109-112.
  3. Stiggelbout AM, Pieterse AH, De Haes JC. Shared decision making: Concepts, evidence, and practice. Patient Educ Couns 2015;98:1172-1179.
  4. DeAngelis LM, Posner JB. Neurologic complications of cancer. 2nd ed. New York, USA: Oxford University Press, 2008.
  5. Weller M, van den Bent M, Hopkins K et al. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma. Lancet Oncol 2014;15:e395-e403.
  6. Ricard D, Idbaih A, Ducray F, Lahutte M, Hoang-Xuan K, Delattre JY. Primary brain tumours in adults. Lancet 2012;379:1984-1996.
  7. Mukherjee S. The emperor of all maladies. A biography of cancer. Scribner Book Company, 2010.
  8. Ho VK, Reijneveld JC, Enting RH et al. Changing incidence and improved survival of gliomas. Eur J Cancer 2014;50:2309-2318.
  9. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003.
  10. Wesseling P, van den Bent M, Perry A. Oligodendroglioma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol 2015;129:809-827.
  11. Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009;360:765-773.
  12. Rushing EJ, Wesseling P. Towards an integrated morphological and molecular WHO diagnosis of central nervous system tumors: a paradigm shift. Curr Opin Neurol 2015;28:628-632.
  13. Brandsma D, Stalpers L, Taal W, Sminia P, van den Bent MJ. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008;9:453-461.
  14. Taphoorn MJB. Treatment of primary and metastatic brain tumours: beneficial and adverse effects. 1994.
  15. Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002;360:1361-1368.
  16. Klein M, Engelberts NH, van der Ploeg HM et al. Epilepsy in low-grade gliomas: the impact on cognitive function and quality of life. Ann Neurol 2003;54:514-520.
  17. Aaronson NK, Taphoorn MJ, Heimans JJ et al. Compromised health-related quality of life in patients with low-grade glioma. J Clin Oncol 2011;29:4430-4435.
  18. Douw L, Klein M, Fagel SS et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 2009;8:810-818.
  19. Gehring K, Sitskoorn MM, Gundy CM et al. Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol 2009;27:3712-3722.
  20. Taphoorn MJ, Stupp R, Coens C et al. Health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005;6:937-944.
  21. Taphoorn MJ, van den Bent MJ, Mauer ME et al. Health-related quality of life in patients treated for anaplastic oligodendroglioma with adjuvant chemotherapy: results of a European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized clinical trial. J Clin Oncol 2007;25:5723-5730.
  22. Taphoorn MJ, Claassens L, Aaronson NK et al. An international validation study of the EORTC brain cancer module (EORTC QLQ-BN20) for assessing health-related quality of life and symptoms in brain cancer patients. Eur J Cancer 2010;46:1033-1040.
  23. Taphoorn MJ, Henriksson R, Bottomley A et al. Health-Related Quality of Life in a Randomized Phase III Study of Bevacizumab, Temozolomide, and Radiotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma. J Clin Oncol 2015;33:2166-2175.
  24. Sizoo EM. The end-of-life phase of high-grade glioma patients. Towards a dignified death. 2013.
  25. Koekkoek JAF. Epilepsy in glioma patients. Optimizing treatment until the end of life. 2015.
  26. Koekkoek JA, Postma TJ, Heimans JJ, Reijneveld JC, Taphoorn MJ. Antiepileptic drug treatment in the end-of-life phase of glioma patients: a feasibility study. Support Care Cancer 2015 Sep 25. [Epub ahead of print]  
  27. Koekkoek JA, Dirven L, Heimans JJ et al. Seizure reduction is a prognostic marker in low-grade glioma patients treated with temozolomide. J Neurooncol 2015 Nov 7. [Epub ahead of print]
  28. Fiteni F, Westeel V, Pivot X, Borg C, Vernerey D, Bonnetain F. Endpoints in cancer clinical trials. J Visc Surg 2014;151:17-22.
  29. Dirven L, Reijneveld JC, Taphoorn MJ. Health-related quality of life or quantity of life: a difficult trade-off in primary brain tumors? Semin Oncol 2014;41:541-552.
  30. Ohorodnyk P, Eisenhauer EA, Booth CM. Clinical benefit in oncology trials: is this a patient-centred or tumour-centred end-point? Eur J Cancer 2009;45:2249-2252.
  31. van den Bent MJ, Vogelbaum MA, Wen PY, Macdonald DR, Chang SM. End point assessment in gliomas: novel treatments limit usefulness of classical Macdonald's Criteria. J Clin Oncol 2009;27:2905-2908.
  32. Sikkes SA, de Lange-de Klerk ES, Pijnenburg YA et al. A new informant-based questionnaire for instrumental activities of daily living in dementia. Alzheimers Dement 2012;8:536-543.
  33. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claim, 2009 December. htttp://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
    Guidances/UCM193282.pdf. [Accessed 21 December 2015] 
  34. Habets EJ, Kloet A, Walchenbach R, Vecht CJ, Klein M, Taphoorn MJ. Tumour and surgery effects on cognitive functioning in high-grade glioma patients. Acta Neurochir (Wien) 2014;156:1451-1459.
  35. Habets EJ, Dirven L, Wiggenraad RG et al. Neurocognitive functioning and health-related quality of life in patients treated with stereotactic radiotherapy for brain metastases: a prospective study. Neuro Oncol 2015 Sep 18. [Epub ahead of print]
  36. Koekkoek JA, Kerkhof M, Dirven L et al. Withdrawal of antiepileptic drugs in glioma patients after long-term seizure freedom: design of a prospective observational study. BMC Neurol 2014;14:157.
  37. van den Bent MJ, Gao Y, Kerkhof M et al. Changes in the EGFR amplification and EGFRvIII expression between paired primary and recurrent glioblastomas. Neuro Oncol 2015;17:935-941.