Oratie Prof.dr. J.J. Zwaginga

17 januari 2014

Schakels naar genezend bloed


Rede uitgesproken door Prof.dr. J.J. Zwaginga op 17 januari 2014 bij de aanvaarding van het ambt als hoogleraar bij de faculteit der Geneeskunde met als leeropdracht Klinische Transfusiegeneeskunde.


Mijnheer de rector magnificus, leden van de Raad van Bestuur van het LUMC, hooggeleerde toehoorders, dames en heren,

dank voor uw komst. Ik hoop in de komende openbare les u meer wegwijs te maken in de patiëntenzorg, het onderzoek en het onderwijs van de Klinische Transfusiegeneeskunde.

Voor uw informatie, mijn verhaal zal een duidelijke tweedeling hebben. Ten eerste zal het gaan over het beter gebruik van de klassieke bloedtransfusie producten. Ten tweede zal het gaan over nieuwe celtherapieën en wat nodig is om ze te kunnen toepassen in patiënten.

Eerst de klassieke (bloed)transfusie geneeskunde

De kunst van het transfunderen van bloed is relatief jong. Dit i.t.t. het afnemen of liever vergieten van bloed. Tot rond de wereldoorlogen werden transfusies slechts door gespecialiseerde artsen verricht. De donor zat of lag naast de patiënt en na het aansnijden van vaak een armarterie (want bloed moest snel stromen om niet te stollen) kon bloed met trechters en rubberslangen - en met meer of minder morsen - worden getransfundeerd van donor naar de patiënt. E.e.a. gebeurde pas in uiterste noodzaak. Dit kwam ook, omdat voor de ontdekking van de ABO bloedgroep rond 1900 en het daar bij de keuze van de donor rekening houden,  1/3 van de patiënten door de transfusie zelf in levensgevaar kwam.  Een 2e essentiële ontdekking vond plaats rond de 1e WO.  Toen werd het nl pas mogelijk om bloed zonder te stollen in flessen aftenemen. Hierdoor werd de afname en de teruggave veel makkelijker en veiliger en was het bloed te bewerken. Tevens kon bloed bewaard worden, en werd het aanleggen van donorbestanden en bloedbanken mogelijk (u vond op uw banken het bewijs van de oprichting van de Leidse bloedbank vlak na de 2e  WO). Nu is door Sanquin, onze nationale bloedvoorzieningsorganisatie veilig donorbloed in ieder ziekenhuis aanwezig. Zo kunnen we met bloedtransfusies het leven van trauma patiënten redden en komen per jaar 800 jonge moeders met ernstig bloedverlies rond de bevalling niet meer in levensgevaar. De beschikbaarheid van bloedtransfusies maakt verder grote orthopedische, en cardio- vasculaire operaties mogelijk en hetzelfde geldt voor de intensieve behandeling van kanker. Naast deze enorme verworvenheden, blijft echter het verantwoord en spaarzaam geven van bloed essentieel. Verantwoord, omdat transfusies ook bijwerkingen hebben (meer dan 2000 per jaar) en sommige daarvan zijn levensbedreigend.  Spaarzaam omdat bloedproducten alleen al zo’n 150 000 000 euro per jaar kosten; in het LUMC bv is dat 6.500.000. Om al deze redenen bestudeert de klassieke transfusiegeneeskunde hoe we bloedproducten effectiever en veiliger kunnen toepassen.  Het is een eer, mede als vertegenwoordiger van een gezamenlijke visie van het LUMC en Sanquin, u hierover te vertellen.

Normaal zitten er in uw midden zo’n 10 bloeddonors; mogelijk echter ligt dat aantal vandaag hoger….. ? Het bloed dat door deze bloeddonors wordt gedoneerd, wordt door middel van centrifugeren eerst gesplitst in rode bloedcellen, bloedplaatjes en plasma. Deze scheiding in zgn. componentenheeft veel voordelen. Terwijl plasma ingevroren en rode bloed cellen in de koelkast opgeslagen worden, is het voor bloedplaatjes veel beter om op kamertemperatuur op een schudder te blijven liggen.  Door de lagere opslagtemperatuur zijn plasma en rode bloedcellen echter veel langer te bewaren dan de maximaal 7 dagen voor bloedplaatjes. Belangrijker is het, dat de drie uit volbloed gemaakte producten heel verschillende toepassingen kennen. Scheiden en apart bewaren is dus slim. Zo kan een patiënt dat product krijgen wat hij/ zij op dat moment nodig heeft.

Rode bloedceltransfusies dienen om bedreigd zuurstoftransport van de long naar weefsels en organen te compenseren. We zien allemaal nu de ernstig gewonde patiënt voor ons die door acuut en groot bloedverlies zo snel mogelijk rode bloedcellen nodig heeft.

Hoeveel bloedarmoede kan een mens door acuut bloedverlies eigenlijk verdragen ?   Uit oude dierexperimenten en van Jehova’s die geen bloed willen ontvangen weten we dat pas bij zeer lage bloedarmoede waardes het lichaam en de organen (denk het eerst aan de hersenen, hart en nieren) echt schade gaan ondervinden. Zover laten we het natuurlijk niet komen; in plaats daarvan gebruiken we zgn. transfusietriggers. Dit zijn hemoglobine- waarden waaronder we een patiënt rode bloedcellen geven! Om hier iets verder op in te gaan, hoop ik dat u zich kunt voorstellen dat deze waardes per patiënt verschillen. Een jonge patiënt met een goed hart en goede longen kan nl. door sneller te ademen en door een hogere hartslag meer extra zuurstof transporteren dan een oude  krakkemikkige patiënt met een slecht hart en slechte longen. De jonge patiënt verdraagt bloedverlies dus beter en hoeft minder snel getransfundeerd te worden. Collega professor Anneke Brand – mijn gewaardeerde voorganger in de klassieke transfusiegeneeskunde zei altijd: ‘Transfusies geef je op Maat’.  In modern jargon heet dit: ‘individualized’ of ‘personalized’ medicine.

In tegenstelling tot transfusies voor acute bloedingen gaan 20- 30 % van de jaarlijks 450.000 rode bloedceltransfusies in Nederland naar patiënten met kanker die hiervoor chemo en radiotherapie krijgen. Hierbij dienen rode bloedcel transfusies voor het soms weken lang overbruggen van door deze therapieën sterk onderdrukte bloedaanmaak. Het beenmerg, waar alle bloedcellen gemaakt worden, ligt door de gegeven therapie tijdelijk stil en het bloed van de patiënt raakt leeg. Dit gaat echter geleidelijk en het lichaam kan zich hier beter aan aanpassen dan aan acuut bloedverlies door verwondingen.

Het is in deze – langzamer ontstane – bloedarmoede situaties moeilijk te bewijzen of de patiënt door rode bloedceltransfusies echt beter af is. Is het feit dat deze patiënten zich er in veel gevallen beter mee voelen  voldoende waard ? Of hebben bloedtransfusies bijwerkingen die we mee zouden moeten wegen ? Dit zijn nog onbeantwoorde vragen.  Gelukkig starten we met collega Marian van Kraaij van Sanquin, de Nederlandse Vereniging voor Hematologie en de HOVON (de hematologische klinische onderzoeksorganisatie) een terugkijkend onderzoek waar we bij zeer goed gedocumenteerde hematologische patiënten gaan kijken wanneer en hoeveel bloedtransfusies ze kregen. Deze studie zal uitwijzen of ook verschillende transfusiegewoonten van invloed zijn op het uiteindelijke welzijn van deze patiënten.

De 2e component  bloedplaatjes dient niet voor zuurstoftransport maar voor het ondersteunen van de bloedstelping – in de volksmond de stolling- en voor echt iedereen begrijpelijk: je geeft ze om bloedingen te voorkomen en te stoppen. Bloedplaatjes hechten aan beschadigingen van de bloedvatwand en vormen samen met stollingseiwitten een prop of aggregaat.  Daarmee wordt het gat in het bloedvat gedicht en stopt de bloeding.

Bij trauma patiënten zijn bloedplaatjes ook nodig maar het merendeel van de 59000 plaatjestransfusies in NL wordt gegeven aan patiënten met kanker. Hun chemo radiotherapie behandeling remt nl ook de aanmaak van bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes wordt daardoor onmeetbaar laag en de kans op ook ernstige bloedingen neemt sterk toe. Bloedplaatjestransfusies zijn dus nodig om intensieve chemoradiotherapie voor kanker mogelijk te maken. Er is – na goed onderzoek- gekozen voor een plaatjes getal van 10 x 10e9/l  als transfusietrigger ( dit is 15x lager dan ons normale plaatjesaantal). Onder die waarde ‘10’, transfunderen we deze patiënten, ook al hebben ze (nog) geen bloedingen. Dit heet profylactisch (= uit voorzorg) transfunderen. Optimaal werkt deze strategie echter niet: 50% van de patiënten heeft nl. nog steeds vervelende bloedingen: het gaat dan om grote pijnlijke blauwe plekken of langdurige bloedneuzen en heel soms ook om zelfs een ernstige bloeding.

We realiseren ons hierdoor steeds meer dat er andere factoren zijn die bloedingen veroorzaken dan alleen lage aantallen bloedplaatjes.

Het zal u niet verbazen dat wij zoveel mogelijk van deze andere factoren in maat en getal willen vastleggen. Een succesvol voorbeeld hiervan is dat we ook bij de lage aantallen plaatjes in dergelijke patiënten nu kunnen kijken hoe goed ze werken nadat ze getransfundeerd zijn. In samenwerking met hooggeleerde Flip de Groot en dr Mark Roest van het UMCU, Rutger Middelburg van onze groep en Laura Guttierez van Sanquin Amsterdam zijn hiervoor nieuwe methoden ontwikkeld. Zo denken we uiteindelijk minder transfusies te kunnen geven aan patiënten die geen risicofactoren hebben, maar om juist de patiënten met een hoog bloedingsrisico intensiever te gaan behandelen. Ook hier streven we dus naar op maat geven van transfusies.  

Plasma als derde en laatste bloedtransfusie component is ook hard nodig om bloedingen te stoppen. Omdat het echter geen cellen bevat behandel ik plasma verder niet.  

Het voorkomen en stoppen van bloedingen met transfusies is wel het eerste belangrijke onderzoeksgebied van onze groep. Dit is het meest kritisch bij de massaal door verwondingen bloedende patiënt. Uit slagveldsituaties lijkt het erop, dat het snel geven van onbewerkt bloed van een kameraad het beste resultaat geeft. We hebben voor de sterk bloed verliezende patiënt immers rode bloedcellen voor zuurstof maar ook plasma-eiwitten en bloedplaatjes voor de bloedstelping nodig. Vertaald naar de componenten zou dit betekenen dat we zowel rode bloedcellen als plasma als bloedplaatjes zouden moeten transfunderen.

In welke verhoudingen we die multicomponent transfusies het beste geven weten we nog niet precies, en eea is in de hectiek bij de bloedende trauma patiënt moeilijk te onderzoeken. Als alternatief doen we in samenwerking met de afdeling obstetrie, onderzoek bij jonge vrouwen met sterk bloedverlies rond de bevalling.  Twee veelbelovende jonge artsen begonnen hiertoe de zgn. TeMpOH studies. Hierin wordt gekeken welk transfusiebeleid bij deze patiënten de beste uitkomsten geeft. Een enorm werk maar nagenoeg alle verloskundige klinieken in Nederland doen mee met  Ada Gillissen en Dacia Henriquez.

Ons 2e belangrijke onderzoeks gebied gaat over het verbeteren van de veiligheid van klassieke bloedtransfusies

Een eerste belangrijk onderwerp hierbij is de kans dat bloedproducten ziektekiemen – virussen maar ook parasieten zoals malaria of bacteriën kunnen overbrengen naar de patiënt. Deze kans is zeer klein geworden door het uitsluiten van donors met risicogedrag of uitstellen van donaties na bv een reis naar een risicoland, maar natuurlijk ook door het testen van bloed op diverse infectieziekten. Alle moeite ten spijt, zijn de huidige maatregelen niet 100% safe. Dit komt omdat ziektekiemen die de donor pas bij zich draagt nog niet goed detecteerbaar zijn. Ook komt dit omdat voor nieuw opduikende ziektekiemen niet direct een test beschikbaar is. Tegen deze achtergrond wordt al jaren gezocht naar technieken om het bloed voor toediening te ‘ontsmetten’; we noemen dat pathogeeninactivatie !  Voor cellen bestaat die pathogeeninactivatie uit toevoeging van stoffen, die door UV straling het erfelijk materiaal - DNA en RNA - kapot maken. Voor bloedplaatjes is deze pathogeeninactivatie zeer effectief gebleken en in sommige  landen al ingevoerd… In Nederland worstelen we echter nog met 2 problemen. Ten eerste wordt de functie van bloedplaatjes verslechterd door iedere bewerking en pathogeeninactivatie is zo’n bewerking. Dr. Jean Louis Kerkhoffs van het Hagaziekenhuis, Joost van Hilten en vele anderen zagen kortgeleden dat de Mirasol methode die berust op Amotosaleen met UV-A bestraling inderdaad de werking van de zo behandelde bloedplaatjes verslechterde; ze konden bloedingen minder goed voorkomen. In de lopende (zgn PREPARES) studie hopen we dat de pathogeeninactivatie met Flavonoïden met UV-B bestraling dit nadeel niet heeft.  Een tweede probleem betreft dat het standaard met pathogeeninactivatie behandelen van alle  bloedplaatjestransfusies voor een relatief kleine gezondheidsopbrengst vele miljoenen extra gaat kosten.. Dat pathogeeninactivatie methoden deels of voor alle bloedproducten uiteindelijk ingevoerd gaan worden is wat mij betreft echter duidelijk.   

Een andere zeldzame en ernstige bijwerking van bloedtransfusies is TRALI. Deze ‘Transfusion related acute lung injury’ uit zich als acute benauwdheid binnen 6 uur na een transfusie. Op een longfoto zien we diffuse schade aan beide longen en de patiënt is in gevaar. We weten al heel lang dat bepaalde antistoffen bij een donor, TRALI kunnen veroorzaken. In 2007 besloot Sanquin daarom voor plasmarijke bloedproducten geen vrouwelijke donors  meer te gebruiken. Zwangerschappen nl stimuleren de vorming van deze TRALI veroorzakende antistoffen. Deze maatregel heeft het aantal TRALI gevallen ongeveer gehalveerd. Helaas zien we nog steeds een 15 tal gevaarlijke TRALI gevallen  per jaar.  Er zijn blijkbaar dus nog andere ontstaansmechanismen. TRALI is echter zo zeldzaam dat die verantwoordelijke mechanismen moeilijk te onderzoeken zijn.  Met onze IC artsen Sessmu Arbous en Judith Paassen kwamen we op het idee om te gaan kijken in een groep IC patiënten die vaak longschade ontwikkelen na een hartoperatie en die ook allemaal transfusies krijgen.... Door juist bij deze patiënten op vaste tijdstippen voor en na de operatie, en voor en na transfusies, bloed en longvocht te onderzoeken hopen we de factoren te identificeren die de longschade veroorzaken. Wij denken dat deze factoren ook de factoren zijn die een rol spelen bij TRALI bij niet IC patiënten.

De meest frequente bijwerking van bloedproducten is echter alloimmunisatie (37 % van alle gemelde bijwerkingen). De ontvanger van ‘getransfundeerd bloed’ kan nl. antistoffen maken. Het immuunsysteem reageert dan op donorbloed net zoals het bv reageert op een lichaamsvreemde bacterie.  De gevormde antistoffen hechten zich aan de donor rode bloedcellen, waarna ze in de circulatie barsten en/of opgeruimd worden in de milt of lever. Behalve dat het gegeven bloed door afbraak nutteloos wordt, kan de afbraak ook ernstig de nieren beschadigen en trombose veroorzaken.  

Alle rode bloedceltransfusies worden tussen donor en patiënt afgestemd voor de 2 belangrijkste bloedgroepen nl. ABO en resus D. Voor ABO is een goede passing/ match tussen donor en patiënt het belangrijkst; als door een menselijke vergissing nl voor ABO, verkeerd bloed wordt gegeven, hebben we direct een levensgevaarlijk probleem. Dit komt omdat iedereen al van nature antistoffen heeft tegen de bij hem / haar ontbrekende A en of B bloedgroep. Daardoor gaat zulk verkeerd bloed direct in de circulatie kapot met alle gevolgen van dien..  Er zijn echter zo’n 30 bloedgroepen met in totaal > 300 verschillende antigenen.  Ook hiertegen kunnen antistoffen gemaakt worden. Na een nieuwe, niet passende, transfusie kunnen deze antistoffen zeer snel toenemen met als gevolg dat het dan getransfundeerde bloed afgebroken wordt. Vandaar dat vóór iedere transfusie de patiënt getest wordt op de aanwezigheid van eerder ontstane antistoffen en natuurlijk wordt dan donorbloed gezocht waar de patiënt geen antistof reactiviteit tegen heeft.

Maar wat kunnen we nu doen om de antistofvorming tegen rode bloedceltransfusies helemaal te voorkomen? Een voor de hand liggende methode zou zijn om behalve voor ABO en resus D ook op basis van de andere bloedgroep-antigenen, donors te selecteren. We noemen dit extended (meer precieze) matching; zolang patiënt en donor dezelfde antigenen wel of niet hebben kunnen nl geen antistoffen ontstaan. Dat meer matching effectief is (met 50% minder extra antistofvorming), werd door Henk Schonewille van onze groep aangetoond voor zwangere vrouwen die intrauterine bloedtransfusies (IUT)  voor hun ongeboren kind nodig hadden. IUT voor wat nader begrip worden gegeven als een zwangere vrouw antistoffen maakt die door de placenta heen gaan en het bloed van het kind afbreken. Dit lijdt in ernstige gevallen tot de dood van het kind.. … Het LUMC met professor Dick Oepkes en vele anderen van de afdeling obstetrie is het enige centrum in NL waar deze IUT expertise aanwezig is. Met een naaldje door de buik –en baarmoederwand in de vaten van de placenta kan veilig het kind getransfundeerd worden met bloed dat niet door de moederlijke antilichamen afgebroken wordt… Zo wordt een 30-tal kinderen per jaar gered. Gemiddeld zijn per kindje 3 transfusies nodig maar 7 keer kan ook. Op dit moment moet voor iedere nieuwe transfusie steeds een nieuwe donor gevonden worden. Terwijl iedere nieuwe donor weer nieuwe antistofvorming door de moeder kan stimuleren. John Scharenberg en Henk Schonewille van ons centrum zijn al lang bezig een oplossing hiervoor te creëren. Deze oplossing is om van 1 super passende donor meerdere keren kleinere hoeveelheden bloed af te nemen. Natuurlijk moet zo’n kleinere eenheid op een andere manier bewerkt worden… het valideren van die nieuwe bewerking is nu in samenwerking met Dirk de Korte van Sanquin Amsterdam en zijn groep eindelijk afgerond en binnenkort zullen de kleine RBC transfusies van 1 donor verkrijgbaar zijn.

De vrijwel altijd aanwezige bloedgroepenverschillen tussen donor en patiënt zouden eigenlijk heel vaak tot antistof vorming moeten leiden.. Bij onderzoek van dr. Zalpuri bleek dit afhankelijk van het aantal ontvangen transfusies, maar antistofvorming kwam verbazingwekkend  toch maar in slechts 10% van alle patiënten voor; ook al hadden ze tot wel 40 transfusies gehad.

Het lijkt er dus op dat slechts een bepaalde groep mensen antistoffen kan maken tegen die andere bloedgroep antigenen. We noemen deze patiënten responders. We bestuderen op dit moment wat bepaald of iemand een responder is; waarschijnlijk is dit een combinatie van erfelijke en andere factoren. Met het onderzoek van dr. Zalpuri – dat berustte op het aan elkaar koppelen van alle transfusiegegevens van diverse grote ziekenhuizen- vonden we al wel factoren die antistofvorming bij responders stimuleren of remmen. Zo stelden Zalpuri en zijn opvolger Dorothea Evers vast dat patiënten die tegelijkertijd immuunsuppressie (zoals prednison) krijgen, de helft minder antistoffen vormen. Bij de prachtige samenwerkingen in deze R-FACT studies wil ik speciaal Karen de Vooght van het UMCU noemen.  

Door dergelijk onderzoek kunnen we overwegen om bij condities met een groot risico op antistofvorming, bloed van nog beter gematchte donors te gaan geven. Nu moet er echter door Sanquin soms nog lang gezocht worden naar vooral die donors, die negatief zijn voor bloedgroepen die bij bijna iedereen aanwezig zijn. Met professor van der Schoot, Ouwehand, de Kort en dr. de Haas en van Kraay is een ambitieuze studie ontworpen om met zgn. PCR technieken – heel veel donors de bloedgroepen vasttestellen en zo die zeldzame donors te vinden. Omdat het vóórkomen van bloedgroepen sterk verschilt met het ras is ook t.a.v. donors een afspiegeling van onze multiculturele maatschappij zeer belangrijk. Het vinden van die donors is een ander doel van de studie: Blood Match genoemd.

Antistoffen kunnen ook tegen bloedplaatjes worden gevormd. Deze antistoffen veroorzaken niet zoveel symptomen als antistoffen tegen rode bloedcellen maar ze kunnen bloedplaatjes razendsnel na transfusie doen verdwijnen … Met gematchte donors maar nu uitgezocht op basis van bloedplaatjesantigenen, kunnen zulke patiënten toch ondersteund worden. We dachten tot voor kort dat dit vrij zelden voorkwam maar als we goed kijken zien we dat de plaatjes opbrengst na een aantal transfusies in de meeste patiënten steeds een beetje minder wordt. Anno Saris, als AIO mede begeleid door Pieter van der Meer en Tanja Nikolic kijkt of antistoffen e.e.a. kunnen verklaren of dat het hier gaat om heel andere immuun mechanismen..  Verder kijkt Saris of er verschillen zijn tussen plaatjes die wel of niet met pathogeeninactivatie zijn behandeld. Natuurlijk hopen we dat dit onderzoek oplossingen vindt dat plaatjestransfusies bij herhaling goed blijven werken.

Rode bloedcel transfusies helaas zijn ook niet 100% effectief en hierbij zijn zeker geen antistoffen betrokken. Heel veel van de getransfundeerde rode bloedcellen verdwijnen nl in de eerste 24 uur in de milt. Dit kan oplopen tot wel 30% en de patiënt heeft hier dus niets aan !.. Tnt beschouwden we dit als ‘onvermijdelijk’ maar de oorzaken raken langzamerhand beter bekend. Tijdens de opslag van RBC verschijnen er structuren op de rode bloedcelwand die de milt opvat als zgn. ‘eet mij op’ signalen. De rode bloedcel loopt daardoor vast in de milt en wordt er verwijderd. Samen met dr. van Bruggen van Sanquin de expert op deze rode bloedcel verwijderingsmechanismen, dr. Marian van Kraaij, en Djuna de Back als AIO proberen we deze afbraak beter in kaart te brengen. Als deze afbraak nl. te remmen zou zijn, zouden we in theorie veel rode bloedceltransfusies kunnen besparen.

Het onderzoek, tot dusver belicht, is relevant voor de veiligheid en effectiviteit van bloedproducten. Een verantwoordelijker gedrag van ons allen, als schakels van de keten is echter minstens zo belangrijk.

Ten eerste is dat gedrag gericht op bloedbesparing.

Sinds 2004 zijn er landelijke transfusierichtlijnen In deze richtlijnen wordt precies duidelijk welke transfusiestrategie bewezen patiënten ten goede komt. Ook bij situaties waar geen bewijs uit onderzoek voorhanden is, geeft de richtlijn aan wat experts zouden doen. Het volgens richtlijnen transfunderen heeft geleid tot minder bloedverbruik.

Bloedmanagementrond geplande operaties is een tweede concept dat resulteert in minder bloedtransfusies..  Bloedmanagement bestaat uit het verbeteren van bloed besparende operatietechnieken, maar m.n. ook het corrigeren van bloedarmoede van de patiënt vooraf.  Onze collega dr. Cynthia So, hoopt zo samen met collega Ankie Koopman uit het Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht, en hooggeleerde Nelissen alhier bestuderen op dit gebied welke maatregelen kosten- effectief zijn.

Bloedbesparing betekent ook het beperken van bloedvernietiging. Teveel besteld bloed dat zonder juiste opslag in de tussentijd weer terugkomt naar het bloedtransfusielaboratorium moet nl vernietigd worden. In het LUMC hebben de bloedgebruikers het laatste jaar echter veel preciezer bloed besteld.. Hierdoor is 75% minder bloed geretourneerd. Hierdoor is het percentage van RBC en bloedplaatjes dat vernietigd moet worden tot rond de 1.5 % gedaald. Het moet nog beter maar de gedragsverandering van vorig jaar is fantastisch.

Het transfunderen volgens richtlijnen, het bloedmanagement en het beperken van bloedvernietiging maar ook kostenbewustzijn hebben allen geleid tot een dalend bloedproduct verbruik..  Zo is het verbruik van rode bloedcellen sinds 2005 met 20 % afgenomen. In Europa staat Nederland qua bloedverbruik per inwoner en qua besparingen nu in de top 3

Minder bloed geven moeten we natuurlijk wel voor de juiste redenen doen.

Ik wil u in dit opzicht  waarschuwen dat m.n. in de transfusiegeneeskunde veel slecht onderzoek wordt gepubliceerd.. Dit onderzoek lijkt voor de argeloze lezer haarfijn aan te tonen dat transfusies heel gevaarlijk zijn. Menig van dergelijk onderzoek is echter gelijk aan het vinden van een sterk verband tussen verblijf in een ziekenhuis of op een eerste hulp en eerder dood gaan. Dit verband is natuurlijk te wijten aan de reden waarom je naar het ziekenhuis of een eerste hulp toe moet gaan. Patiënten die (meer) transfusies krijgen, gaan op dezelfde manier ook niet eerder dood door de transfusies zelf maar aan de oorzaak waarvoor ze transfusies nodig hebben.. We noemen deze studiefouten ‘confounding by indication’. Slecht onderzoek gaat ook vaak over het mogelijke gevaar van iets langer opgeslagen rode bloedcellen. Ons centrum met Leo van de Watering ‘in the lead’ probeert met de internationale ABLE studie er eens en voor altijd achter te komen of langer opgeslagen bloed nadelen heeft t.o.v. korter opgeslagen bloed en voor welke patiënten dat kritisch zou kunnen zijn. ‘

Ik kom nu bij het tweede grote onderwerp in mijn les: de nieuwe celtherapie

Er is grote logica dat klassieke transfusie producten maar ook nieuwe celtherapieën samen gaan binnen mijn leeropdracht.

Bij beide therapieën gaat het nl. om infusie van levende cellen. Alleen levend, hebben cellen nut. Bij beide therapieën moet er tevens een meer of mindere match of passing zijn tussen de donor van de cellen en de patiënt. Het afweersysteem van de mens accepteert lichaamseigen, maar zoals gezegd het valt lichaamsvreemde donor cellen als potentieel gevaarlijk aan. Hier komt de transplantatie immunologie om de hoek kijken met professor Van Rood’s grote ontdekkingen op het gebied van HLA. Dank voor die kennis Jon, en dat je hier bent.  

Ook t.a.v. logistiek zijn er grote gelijkenissen. Bij beide celtherapieën is sprake van sterk onderling afhankelijke werkzaamheden en professionals: Ten eerste is een adequate voorlichting en keuring van donors nodig door een donorarts. Ten tweede is een veilige afname, bewerking, en opslag van de cellen van groot belang. Ten derde moet het juiste product, op het juiste tijdstip, aan de juiste patiënt gegeven worden. Als laatste is registratie van de bedoelde maar ook van de niet bedoelde effecten of bijwerkingen nodig. In Nederland verzamelt het bureau TRIP al de gegevens over deze bijwerkingen en doet prachtig werk bij de analyse daarvan. Door zo systematisch te kijken, leren we wat er beter kan en beter moet !!! - Al deze processen hangen samen en vormen een keten die zo sterk en veilig is als de zwakste schakel. Vandaar het woord ‘ schakels’ in mijn titel.

Beide therapieën zijn in hun ontwikkelingsfase echter wel verschillend.  Hoewel ik uw gedachten niet wil laten afdwalen naar de receptie straks, zou je een vergelijking met wijn kunnen maken. De klassieke bloedtransfusie is als een wijn die veel gedronken wordt van een goed huis, waar de kunst van het bereiden en het bewaren verstaan wordt. De smaak is constant, er zit nog maar zeer zelden kurk in de fles. Voor nieuwe cel producten lijkt het vooralsnog te gaan om een jonge wijn,  per fles speciaal gemaakt, vaak voor één persoon en zeer beperkt verkrijgbaar. De afdronk is nog onbekend en of er ooit voor betaald gaat worden eveneens.

De nieuwe celtherapieën zijn echter wel zeer veelbelovend. Ze kunnen nl. een niet goed werkend afweersysteem heropvoeden. Hierdoor zou kanker en ernstige infecties beter bestreden kunnen worden, of de aanval op eigen weefsel zoals bij de auto-immuunziekten, reuma en diabetes type 1 geremd kunnen worden. Naast dit  zgn. immmuunmodulerende effect lijken nieuwe celtherapieën in staat oud of beschadigd weefsel te vervangen of te regenereren. De nieuwe celtherapieën verdienen dus in ieder geval qua belofte de aanduiding ‘genezend bloed’ uit mijn titel.

Het LUMC is in de nieuwe celtherapieën leidend in Nederland. Van de 26 celtherapie onderzoeken in mensen die zijn ingeschreven in het Nederlands trial register vinden er 14 in het LUMC plaats en bij 11 is ons Centrum voor Stamcel en Celtherapie (het CST) direct bij de productie betrokken. Het gaat hierbij niet om de 150 bloedvormende stamcel transplantaten die ons centrum jaarlijks bereid voor patiënten met bloedkanker.  Nee, we hebben het hier om nieuwe toepassingen van therapeutische cellen met al 100-den behandelde patiënten. Een tweetal voorbeelden wil ik noemen.

Als we het hebben over in het laboratorium gekweekte en veranderde cellen is dat ten eerste de mesenchymale stromale cel (of MSC). Dr. Helene Roelofs als translationeel onderzoeker maakt in ons centrum in dit opzicht vele trials mogelijk. Met de afdelingen Longziekten (zeergeleerde Jan Stolk), en cardiologie (hooggeleerde Douwe Atsma) worden MSCs getest om het herstel van de long na een operatie -, en van de hartspier na een infarct te bevorderen. De meeste toepassingen van MSCs zijn echter gericht op het heropvoeden van het afweersysteem; MSCs worden als immuunmodulatie in patiënten bestudeerd samen met de afdelingen Nierziekten (collega Rijnders, hooggeleerde de Fijter en Rabelink), en Maag darm en Leverziekten (collegae Verspaget, Molendijk en van der Meulen-de Jong). Uit beenmerg gekweekte MSCs worden zo ingezet om ongewenste afweerreacties bij niertransplantaties, en de ziekte van Crohn te remmen. De in het laboratorium immuun remmende eigenschappen van de MSC zijn mogelijk verantwoordelijk voor de bemoedigende resultaten die we tot nu zien.. Het mooiste voorbeeld in dit opzicht is een net door ons geopende internationale studie. Hierin worden MSCs vergeleken met placebo therapie bij de behandeling van omgekeerde afstotingsziekte na een stamceltransplantatie. Liesbeth Oosten is de coördinator van deze studie, met de afdeling kindergeneeskunde, de HOVON en Sanquin als belangrijke partners.

Het tweede voorbeeld betreft de zgn. tolerantie stimulerende dendritische cellen.  Dendritische cellen bepalen als dirigenten de activiteit en richting van de afweerreactie zowel om actiever te worden bv. tegen bacteriën of kanker maar ook om het eigen weefsel met rust te laten. Vooral deze laatste eigenschap het stimuleren van tolerantie is voor de bestrijding van auto-immuunziekten van groot belang.. Dit jaar zal ons centrum de door hooggeleerde Roep en zijn groep ontwikkelde tolerantie stimulerende dendritische celtherapie gereed hebben voor een eerste studie in type 1 Diabetes patiënten. Het uiteindelijke doel is om de patiënts eigen afweerreactie tegen zijn / haar insuline producerende cellen in de pancreas af te remmen. Deze therapie werkt natuurlijk alleen als er nog voldoende van die insuline producerende cellen over zijn. Bij volwassenen zonder eigen insulineproductie zou de tolerogene dendritische cel van waarde kunnen zijn in combinatie met het insuline cel-transplantatie en -regeneratie programma van hooggeleerde de Koning en collega Engelse.

Andere celtherapieën zijn nog in een vroegere fase van ontwikkeling: met hooggeleerde Goumans ‘in de lead’ blijkt de zgn. cardiomyocyte progenitor cell uit het hart van patiënten opkweekbaar tot vele hartspier- of hartritme cellen. Het concept dat deze CMPCs na infusie beschadigde hartspier en hartritmecellen kunnen repareren of vervangen, wordt nu uitgewerkt. Als laatste wordt door de groep van professor Staal gewerkt aan het veilig inbrengen van bij de geboorte ontbrekende eigenschappen in stamcellen van patiënten. We denken dat deze met zgn. gentherapie gecorrigeerde stamcellen binnen een aantal jaren patiënten met ernstige immuundeficiënties kunnen genezen. 

Zouden we met deze nieuwe celtherapiemethodes ook bloedtransfusies kunnen maken ? We weten dat de bloedvormende stamcellen die we al 10 tallen jaren infunderen bij patiënten, hun weg vinden naar het beenmerg en daar blijvend voldoende bloedcellen produceren. Zo vervangen ze de bloedcellen van de patiënt waarin een bloedkanker was ontstaan. In principe dus, zou het ook mogelijk moeten zijn om in het laboratorium deze bloedvormende stamcellen uit te groeien tot zakjes bloed. Idealiter zouden we zo met stamcellen van heel weinig donors heel veel bloed kunnen kweken. Het beenmerg nabootsten is echter nog zeer gecompliceerd, en de kosten per gekweekt zakje bloed zijn vooralsnog astronomisch hoog. Denkt u aan de gekweekte hamburger uit Maastricht. Sanquin, met onderzoekers als Marieke von Lindern zal echter vooruitgang boeken op dit gebied.  

Het LUMC is zo ver in de ontwikkeling van dergelijke celtherapieën door een prachtige infrastructuur, vele samenwerkende afdelingen en de ambitie die besloten ligt in het profileringsgebied regeneratieve geneeskunde. Wederom is hier sprake van een keten: Het CST met de hemaferese afdeling vormt met donorzorg en de afname van cellen de eerste schakel. De interdivisionele GMP faciliteit van het LUMC met collegae Maarten Zandvliet als verantwoordelijk apotheker en Pauline Meij zijn essentiële schakels in de productie. 

Krachtige klinische afdelingen zijn voor de uiteindelijke bloei van dergelijke therapieën echter de eerste voorwaarde: daar komen de patiënten binnen.

De tweede voorwaarde is dat  verzekeraars deze nieuwe therapieën bij bewezen (kosten-) effectiviteit en veiligheid gaan vergoeden.. Deze cellen verdienen o.i. net als bloedproducten en stamceltransplantaties een speciale plaats in vergoeding en regelgeving..  M.b.t. dit laatste aspect, is er een open en nuttig overleg met het IGZ. Mevrouw Rietveld, wil ik daarbij bijzonder danken.

Wat gaan we doen in de nabije toekomst?

Het LUMC moet voor elk klinisch transfusiegeneeskundig onderzoek optimaal ingericht zijn. Wat hebben we hiervoor nog nodig?

Ten eerste een klinische research unit:

Hoe de patiënt reageert op onze therapieën willen we onderzoeken. Alleen zo verkrijgen we kennis die nodig is om de klassieke bloedproducten en nieuwe celtherapie beter en veiliger te kunnen toepassen. Gedetailleerde metingen aan het bed van de patiënt zijn hiervoor essentieel. Hiertoe wordt rond onze hemaferese afdeling een klinische research unit  opgezet. In ieder geval samen met de afdeling oncologie en hooggeleerde Gelderblom, zal bestaande mankracht worden aangevuld met research nurse en datamanagement formatie.

Ten tweede: een aan klinische transfusiegeneeskunde gekoppeld laboratorium

Naast bed site monitoring bestudeer je de effecten van transfusies en celtherapie m.n. door bloedonderzoek. Hiervoor zijn speciale testen nodig en een laboratorium vlak bij de patiënt; meteen na bloedafname nl. verandert het bloed. Snel na afname verrichte metingen door ervaren analisten zijn dus essentieel. Alleen dan komen we te weten wat er in de patiënt zelf aan de hand is en wat er door de therapie verandert. Ook door het vergelijken van dergelijke metingen tussen patiënten die wel en patiënten die niet reageren op celtherapie kunnen we heel veel te weten komen. Deze dicht bij de patiënt te verrichten laboratoriumdiagnostiek kan goed door Sanquin en het LUMC samen worden gecoördineerd. Samen met de klinische research unit ontstaat dan voor het LUMC en voor Sanquin een ideale klinische onderzoek pijpleiding.   

Ten derde: nieuwe ICT mogelijkheden

Het samenvoegen van bloedtransfusiegegevens van meerdere ziekenhuizen en Sanquin is 1 van de krachtigste gereedschappen in ons vak gebleken. We noemen dit het zgn. ‘schone vijver’ netwerk. Inmiddels werkt dit voor laboratoriumgegevens prima. Het LUMC zal echter nog tijd en mankracht moeten investeren in het ‘real time’ beschikbaar maken van gegevens uit het patientinformatie systeem, bv. t.a.v. diagnoses, medicatie rond transfusies, en wanneer een bijwerking optreedt.

Last but not least: modern onderwijs

Voor de klinische transfusiegeneeskunde zijn meerdere onderwijsvormen nodig:  Onderwijs aan het bed, Diepgaand en Beschikbaar en Open onderwijs.

Onderwijs vlak bij de patiënt, aan het bed is van groot belang. Ten eerste omdat zorgvuldig gedrag aan het bed heel veel van de veiligheid bepaald. Zowel arts als verpleegkundige moeten weten welke patiënt, welk product nodig heeft en zij moeten bijwerkingen op tijd herkennen en dan adequaat weten te handelen. Hemovigilantie medewerkers doen dit onderwijs op de werkvloer het best.

Diepgaand en beschikbaar onderwijs: Binnen de profileringsambitie is onderwijs van hoge kwaliteit t.a.v. de klinische transfusiegeneeskunde nodig; alleen zo wordt het talent voor de toekomst gemobiliseerd. In samenwerking met het Erasmus geldt dit al voor de NIV opleiding tot transfusiespecialist. Zeergeleerde te Boekhorst, het is een voorrecht met jou en collegae Beckers en de Groot van de sectie deze taak op te vatten. Voor 3e jaars studenten worden de hier behandelde onderwerpen beschikbaar in 1 van de prachtige ½ minor cursussen. Hooggeleerde Yazdanbaksch, dank voor je coördinatie van deze nieuwe onderwijsparels. Anderzijds participeren het LUMC en Sanquin met velen hier vandaag aanwezig, in een Europese Master opleiding voor klinische transfusiegeneeskunde. Deze nieuwe vorm van onderwijs o.b.v. e-learning maakt opleiding op afstand mogelijk; als primaire scholing en voor professionals als bijscholing. Ook u kunt zich opgeven !!

Open onderwijs: de klassieke bloedtransfusiegeneeskunde heeft de belangstelling van en raakt velen; met 380.000 donors, en jaarlijks  625.000 transfusies is dit evident. Emoties en angsten rond bloed blijven aanwezig, ook al is de bloedvoorziening enorm veilig. Uitleg is hierbij voortdurend nodig.  Sanquin doet dit al met een prachtige website maar ook vanuit de kliniek moeten we aan die uitleg meewerken. Dit geldt ook voor de nieuwe celtherapieën. Teveel opgeklopte hoop en hype op dit laatste gebied die niet goed wordt genuanceerd, leidt snel tot wantrouwen en minder draagvlak in de maatschappij. Een prachtige oplossing hierbij, is de zgn. massive open online course : MOOC genaamd. Dergelijke korte inspirerende lessen via internet zijn zeer geschikt om breed te vertellen wat men wel en wat men niet kan verwachten van klassieke bloedtransfusies en van de nieuwe celtherapieën.

Dankwoord

Mijn rede wil ik besluiten met dank aan hen die de ketting vormen en deze sterk maken. Volledig zijn is hierbij onmogelijk maar een aantal wil ik noemen:

Ik dank allereerst het College van Bestuur van de Universiteit Leiden en de leden van de Raad van het Bestuur van het LUMC voor hun vertrouwen en dat in mijn benoeming de relevantie van de transfusiegeneeskunde is bekrachtigd. Ook de Raad van Bestuur van Sanquin en in het bijzonder de portefeuillehouders onderzoek eertijds hooggeleerde Ernest Briet en nu hooggeleerde Rene van Lier dank ik voor het samen optrekken met onze universiteit en het LUMC bij mijn benoeming en het delen van een gezamenlijke visie.

Ik dank het bestuur van de divisie 4, en de leiding van het AKCL voor het opnemen van de handschoen a. op het gebied van een elektronisch ‘track and trace’ systeem dat bloed van aankomst in het ziekenhuis tot aan de patiënt kan volgen en b. t.a.v. een adequate formatie hemovigilantie functionaris.

Hooggeleerde Fibbe, als voorzitter van divisie 4  en hoofd van onze afdeling ben je voor velen en voor mij een schakel van groot belang. Ik dank je voor je coaching en vriendschap. Jij bent 1 van de belangrijkste redenen geweest om naar Leiden te komen. Jij bent de belangrijkste motor van deze benoeming. Ik vergeet dat niet.

Hooggeleerden Sixma / Bouma/ Akkerman/ de Groot / Meijers / Ouwehand / Lokhorst / Hagenbeek/ en Brand: collegae Dekker, Verdonck, Petersen, Nieuwenhuis en, van Prooijen. Dank voor het vertrouwen en jullie opleiding. Ik waardeer het zeer enkelen van jullie hier te zien.

Uit mijn AMC tijd: hooggeleerde van Oers, beste Rien dank voor je relativerende maar altijd puntige welsprekendheid.

Hooggeleerde van der Schoot, zeergeleerde de Haas: dank dat behalve ongoing samenwerking, ook vriendschap is ontstaan.

Hooggeleerde Veelken en Falkenburg, alle collegae van de afdeling hematologie inclusief poliverpleegkundigen en secretaressen: dank en ik verheug me op onze verdere samenwerking.

Hooggeleerde de Vries, beste René,  dank voor je open gastvrijheid, Je overdracht van taken en kennis was exemplarisch en nog steeds nuttig.

Hooggeleerde Roep, het samen streven type 1 diabetes optelossen is een bijzondere platinum ervaring: veel relevanter kan eigenlijk niet.    

Hooggeleerde Claas, de Koning, Staal, Ossendorp, van den Elsen. Ik ben nog altijd geïmponeerd door de creatieve kracht van de afdeling IHB die we samen vormen.

Leden van de LUMC Bloedtransfusiecommissie; het is een genoegen met jullie de beschreven keten te versterken.

Alle medewerkers van de IHB (en hierbij blijven voor mij de bloedtransfusie medewerkers horen)…..een hechte familie zijn jullie in diversiteit. Het is een eer om in lijn met de IHB typerende verkleedpartijen en feesten hier zo voor u te staan.

Beste collegae van ‘mijn’ CST: jullie zijn de keepers en aanvoerders van alle hematopoietische stamcel transplantaten en maken de meeste nieuwe celtherapieën van het LUMC mogelijk. Ik ben trots op jullie toegewijdheid om steeds het optimale resultaat te bereiken.

Het medisch team: simpel als wat, zonder jullie gaat het niet.  Zeergeleerde Netelenbos, ik heb groot vertrouwen in jou als hoofd ferese met de daarbij horende ferese- en donorstudies; Zeergeleerde Oosten, nu coordinator van de HOVON 113 studie, mede onder jouw leiding wordt een klinische research unit zeker een succes.

Beste medewerkers, collegae van de afdeling Klinisch Transfusie onderzoek over de brug. Verandering is niet altijd makkelijk.  De toekomst echter zie ik met jullie met vertrouwen tegemoet.

Hooggeleerde van der Bom, beste Anske:  als echte maatjes staan wij in vele opzichten tussen 2 grote organisaties die nog niet in alle geledingen weten hoeveel synergie mogelijk is. Ik prijs me gelukkig, dat we dit samen regelen. Ik kijk uit naar je oratie…. 

Ik dank verder mijn patiënten, voor jullie kracht: een voorbeeld en een bron van hoop ook voor mij persoonlijk.

Vrienden en familie, ik hoop dat ik vandaag duidelijk genoeg was, jullie aanwezigheid is dat wel voor mij.

Pa en ma, Friezen van een woord een woord, hoewel dat niet altijd weinig woorden zijn -u ziet van wie ik het heb -dank voor de ruimte die jullie gaven..

Jesper: zoon, grote broer van de meiden. Ik loop trots en graag naast je.

Femke en Lisa, super dames, wij zijn het vast eens met jullie, toga’s en baretten zijn zonderling en matig praktisch.. Maar, … zo lijken we in ieder geval wel echte professoren!

Myra: jij bent mijn schakel naar het echte leven  

Ik heb gezegd.