Prof.dr.Ir. J.A.P. Willems van dijk

18 januari 2013

Over evenwicht en overgewicht


Rede uitgesproken door Prof.dr.Ir. J.A.P. Willems van Dijk op 18 januari 2013 bij de aanvaarding van het ambt als hoogleraar Genetica en systeembiologie van het metabool syndroom.


Mijnheer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

Over evenwicht en overgewicht

Volgens de Wereld Gezondheidsorganisatie hadden in 2008 wereldwijd meer dan 1,4 miljard mensen overgewicht. Bij een body mass index, afgekort BMI, van meer dan 25 is sprake van overgewicht. De BMI wordt uitgerekend door je lichaamsgewicht te delen door je lengte in het kwadraat, en is dus een maat voor je gewicht in verhouding tot je lengte. Van deze 1,4 miljard mensen hadden 500 miljoen mensen een BMI van meer dan 30 en is er sprake van obesitas. Nederland is wat overgewicht betreft ook onderdeel van deze wereld. Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek had in 2011 ruim 40% van de Nederlandse bevolking overgewicht waarvan iets meer dan 10% obesitas. Dat zijn 6,5 miljoen mensen met overgewicht en ruim anderhalf miljoen mensen met obesitas. Dit is een dramatische toename sinds de jaren tachtig, toen slechts iets meer dan een kwart van de bevolking te zwaar was. Het is nog zorgelijker dat het overgewicht van kinderen en jong volwassenen tegelijkertijd ook is toegenomen tot 13%.

Het is dus duidelijk dat heel veel mensen extra kilo’s meedragen. Maar waarom is overgewicht voor sommigen méér dan een cosmetisch probleem? Voor wie is het een gezondheidsrisico, en hoe vinden we deze mensen? Want lang niet iedereen die overgewicht heeft, is ziek of wordt ziek.

Waarde toehoorders, mijn fascinatie is het beantwoorden van deze vragen. Dus voor wie is overgewicht een onmiddellijk of toekomstig gezondheidsrisico en wat zijn de oorzaken van deze risico’s?

Overconsumptie en ziekte

Om te beginnen met de belangrijkste oorzaak van het overgewicht zelf: de wet van behoud van energie dicteert dat overgewicht niet uit het niets kan ontstaan. Oftewel, ieder pondje komt door het mondje. Ik had geen hoogleraar hoeven te worden om deze wijsheid hier te verkondigen. Maar het is belangrijk te constateren dat wij gemiddeld genomen te veel eten en te weinig bewegen. Een -letterlijk- zwaar verstoord evenwicht tussen voedselinname en voedselverbranding.

Hoe komt het dat wij de natuurlijke neiging hebben meer te eten dan strikt genomen noodzakelijk is? Tot de opkomst van de landbouw zo’n 10.000 jaar geleden was de mens permanent op zoek naar voedsel. Gedurende miljoenen jaren heeft de mens voedsel verzameld of gevangen en dat was lang niet altijd beschikbaar. Degenen die het beste met schaarste om konden gaan, die overleefden. Met de opkomst van de landbouw, veeteelt en, meest recent, de industrialisatie, is dit evolutionaire voordeel omgeslagen in een nadeel. Vooral de afgelopen 50 jaar zijn we massaal blootgesteld aan een ongekende overvloed van calorierijk voedsel. Voedingsmiddelen en snacks liggen bijna overal en altijd binnen handbereik. Maar onze genen denken nog steeds dat de volgende ijstijd om de hoek ligt. Het evolutionaire voordeel is een nadeel geworden. Darwins wraak zou je het kunnen noemen.

Omdat we simpelweg niet bereid of in staat zijn onze overconsumptie in toom te houden, is het belangrijk om die mensen te waarschuwen die het grootste risico op ziekte lopen. Maar dan moeten we de biologische processen die leiden tot ziekte als gevolg van overgewicht wel goed begrijpen. Het is mijn overtuiging dat een verstoord evenwicht niet alleen de basis vormt van het overgewicht zelf. Maar ook, dat de ziekteprocessen zelf niets anders zijn dan verstoorde biologische evenwichten.

De belangrijkste risico’s van overgewicht zijn diabetes type 2 en hart- en vaatziekten. Bij diabetes type 2 kan het lichaam glucose, bloedsuiker, niet meer goed regelen. De oorzaak hiervan is ongevoeligheid voor het hormoon insuline.

Omdat insuline zorgt voor de opname van glucose door de lichaamscellen, noemen we dit insuline-resistentie. Insuline-resistentie heeft tot gevolg dat de insuline-producerende cellen in de alvleesklier steeds méér insuline gaan maken ter compensatie. Hierdoor blijft het glucose binnen acceptabele grenzen. Uiteindelijk raken de insuline producerende cellen uitgeput en houden ze ermee op. Diabetes type 2 gaat samen met een breed scala aan vaatproblemen in onder andere voeten, ogen, nieren en hart en geeft een twee tot vier maal hoger risico op overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten.  

Metabool syndroom

Mensen met overgewicht hebben vaak een verhoging van specifieke risicofactoren die een voorbode zijn voor diabetes type 2 of hart- en vaatziekten. Voor deze combinatie van risicofactoren is een prachtige naam verzonnen, het metabool syndroom, die u ook in de titel van mijn leerstoel kunt terugvinden. We spreken van metabool syndroom als naast overgewicht ook minstens twee van vier mogelijke andere afwijkingen worden gevonden namelijk: verhoogd glucose –bloedsuiker-, verhoogd triglyceridegehalte –vet-, een laag HDL-cholesterol gehalte –het goede cholesterol- of een hoge bloeddruk.  

Bij overgewicht heeft ongeveer een kwart van de vrouwen en een derde van de mannen het metabool syndroom. Daarmee lopen zij dus meer kans op ziekte dan mensen met alleen overgewicht. Een snelle rekensom levert dan op dat er in Nederland 1,5-2 miljoen mensen zijn met het metabool syndroom. 

De term syndroom zegt het al, het is een complexe aandoening. Er zijn meerdere definities voor het metabool syndroom maar daarin worden min of meer dezelfde risicofactoren gebruikt en speelt overgewicht een belangrijke rol. De definitie van de “International Diabetes Federation” waarin overgewicht centraal staat, is mijn persoonlijke favoriet. Daarin wordt in plaats van BMI, buikomvang gebruikt als maat voor overgewicht en de ondergrens is afhankelijk van etniciteit. Voor blanke mannen hanteert deze definitie een minimale buikomvang van 94 cm, voor blanke vrouwen 80 cm. 

Waarom buikomvang? Uit bevolkingsonderzoek blijkt dat overtollig vetweefsel vooral in de buikstreek gevaarlijk is. De verschillen in vetverdeling worden vaak aangeduid als appel- en peervorm. De appels dragen hun extra kilo’s op of boven de broekriem, terwijl de peren de extra kilo’s onder de broekriem dragen. De appelvorm is de gevaarlijke vorm van overgewicht. Maar ook binnen de groep mensen met een appelvorm is er een verschil in risico. Het overtollig vetweefsel kan zich namelijk onmiddellijk onder de huid bevinden of dieper rondom de interne organen. Dit laatste noemen we het viscerale vet en juist dat is gevaarlijk.

De definitie van het metabool syndroom is een dikke buik in combinatie met twee van de vier bovengenoemde extra risicofactoren. Er zijn dus verschillende combinaties van risicofactoren mogelijk die allemaal metabool syndroom heten. Alleen al wat betreft de definitie is het dus een complexe aandoening. Maar is het ook een ziekte? Glucose, bijvoorbeeld, telt mee voor het metabool syndroom boven een bloedwaarde van 5,6 mmol/l. Maar de dokter stelt pas de diagnose diabetes bij een glucose van 7,0 mmol/l. Dit geldt ook voor de andere risicofactoren van het metabool syndroom. In een vroeg stadium is er meestal geen reden om medicijnen voor te schrijven. In die zin is het geen echte ziekte. Maar de optelsom van milde afwijkingen geeft wel aan dat mensen in de gevaren zone zitten. Daarom is het metabool syndroom wel een bijzonder nuttig instrument om toekomstige patiënten te waarschuwen. 

En hoe goed werkt het huidige waarschuwings-instrument? Als u van de dokter te horen krijgt dat u het metabool syndroom heeft, past u dan uw levensstijl aan en probeert u meer te bewegen en af te vallen? Waarschijnlijk schrikt u in eerste instantie wel van de waarschuwing en wellicht probeert u wat minder te eten en wat vaker de fiets te pakken. Helaas leert de praktijk dat de waarschuwing niet beklijft. De prikkel om het evenwicht tussen consumptie en energieverbruik te herstellen is gewoon niet overtuigend genoeg. En wat nog veel vaker voorkomt is dat mensen met overgewicht helemaal niet weten dat ze het metabool syndroom hebben. Ze melden zich pas bij de dokter als ze een probleem hebben waar ze echt last van hebben. Want op het overgewicht na, voel je er helemaal niets van. Dus op het moment dat een patiënt zich meldt bij de dokter, is er vaak al jaren sprake van het metabool syndroom. Al die tijd hebben de verhoogde risicofactoren hun kwalijke werking gedaan en is er vaak al onherstelbare schade aan hart- en bloedvaten. 

Hoe kunnen we deze patstelling doorbreken? Ik ben ervan overtuigd dat een vroege individuele voorspelling veel meer effect heeft dan een late constatering dat het systeem al van de rails af is. Voordat overgewicht al jaren een voldongen feit is, heeft een persoonlijk advies over risico en levensstijl de meeste meerwaarde. Een gewaarschuwd mens telt voor twee! Maar dan is het wel essentieel dat deze voorspelling zo nauwkeurig mogelijk is. Een kans op ziekte betekent niets totdat deze in de buurt van zekerheid komt. Iedereen rekent zichzelf voor het gemak -en zijn eigen gemoedsrust- tot de groep van Winston Churchill. Hij deed alles wat God verboden heeft: rookte dikke sigaren, had flink overgewicht, dronk een goede borrel, bewoog vooral niet teveel en werd toch negentig jaar oud. De uitdaging waarvoor wij als wetenschappers staan is dus om de kans op ziekte bij overgewicht zo nauwkeurig mogelijk te voorspellen. Tegelijkertijd moet er uitzicht komen op realistische mogelijkheden om het ziekterisico te verminderen of liefst zelfs compleet te voorkomen. 

Onderzoek naar de oorzaken van ziekte bij metabool syndroom

Willen we ziekte als gevolg van overgewicht nauwkeurig kunnen voorspellen dan moeten we begrijpen welke rol de genen spelen en welke processen ontregeld raken bij overgewicht. Mijn onderzoek richt zich op het vinden en begrijpen van deze genen en processen. Het uitgangspunt is altijd de mens. Als het niet mogelijk is de ziekte verder in de mens te bestuderen, maak ik gebruik van modellen, zoals menselijke cellen in een kweekschaaltje, of muizen met een  genetische afwijking. Hierbij wordt een deel van een ziektemechanisme verder bestudeerd in –of vertaald naar- een cel of proefdier en spreken we van een translationeel model. Resultaten en inzicht uit deze translationele modellen vertalen we uiteraard ook weer terug naar onderzoek in de mens.  

Genetica

Leef- en eetgewoonten zijn een belangrijke factor bij het ontwikkelen van diabetes en hart- en vaatziekten. Maar de sterkste risicofactor is zonder twijfel erfelijke aanleg. Iemand die meerdere eerstegraads familieleden heeft met diabetes of hart- en vaatziekten, loopt een vele malen hoger risico. Dat wordt natuurlijk niet minder wanneer daar ook nog eens overgewicht bij komt. En overgewicht zelf is op zijn beurt ook weer voor een flink deel erfelijk bepaald. Genetica speelt dus een rol bij het ontstaan van overgewicht en bij het ontstaan van de complicaties van overgewicht. 

APOE3Leiden

Hoe krijgen we inzicht in de genen die bijdragen aan het risico op diabetes en hart- en vaatziekten? Toen ik 20 jaar geleden begon in de Humane Genetica, werd veel onderzoek gedaan in families waarin ziekte heel duidelijk overerfde. Een voorbeeld van zo’n ziekte is familiaire dysbetaliproteïnemie, afgekort FD. Patiënten met FD hebben meer vet in hun bloed en krijgen al op jonge leeftijd hart- en vaatziekten. FD is heel herkenbaar aan het bloedbeeld en wordt veroorzaakt door veranderingen in één specifiek gen, het APOE-gen. Eind jaren tachtig is in een grote unieke familie de precieze genetische oorzaak van FD opgehelderd. Deze vinding is gedaan in nauwe samenwerking tussen mijn mentoren Rune Frants en Louis Havekes. De verandering in APOE die verantwoordelijk bleek voor FD in deze families, werd in alle Leidse bescheidenheid de APOE3Leiden-variant genoemd.  

Deze ontdekking is vervolgens verder onderzocht in een muizenmodel. Arn van den Maagdenberg stond als promovendus bij Humane Genetica aan de wieg van dit model. Deze muis is, hoe kan het ook anders, de APOE3Leiden-muis genoemd. Dit was een van de eerste muizenmodellen die gevoelig is voor cholesterol en vet in het dieet en die ook hart- en vaatziekten kan krijgen. Bovendien is deze muis een van de weinige modellen die op een met de mens vergelijkbare manier reageert op cholesterolverlagende geneesmiddelen. De APOE3Leiden-muis vormt nu na twintig jaar nog steeds de basis voor veel van het onderzoek dat we doen in Leiden. Hans Princen van TNO-Leiden en Patrick Rensen, mijn partner in Crime bij Endocrinologie, zijn drijvende krachten en onverbeterlijke verbeteraars achter het toegepaste en translationele onderzoek in de APOE3Leiden-muis.

Erfelijkheid van Metabool Syndroom

Terug naar de vraag welke genen in de algemene bevolking bijdragen aan het risico op diabetes en hart- en vaatziekten. Want APOE3Leiden heeft een groot effect op dragers van deze mutatie, maar het aantal dragers van APOE3Leiden in de Nederlandse bevolking is heel klein. Dus voor de bevolking als geheel levert APOE3Leiden een verwaarloosbare bijdrage aan het genetisch risico.

Om inzicht te krijgen in de genetica van het metabool syndroom en de gevolgen hiervan werk ik al lange tijd nauw samen met Cornelia van Duijn en Ben Oostra van de afdeling Genetische Epidemiologie van de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Zij hebben de Erasmus Rucphen familie studie, of ERF-studie, opgezet. Mensen in de ERF-studie zijn inwoners van het Brabantse dorp Rucphen, en zijn allemaal afstammelingen van 22 families die meer dan 6 kinderen hadden in het jaar 1850. Van de ongeveer 3000 mensen in de ERF- studie is de stamboom volledig bekend. Als je weet hoezeer mensen met elkaar verwant zijn, dan kun je voor iedere eigenschap uitrekenen wat de bijdrage is van de genetica en wat de bijdrage is van de omgeving aan die eigenschap.

Op deze manier heeft Peter Henneman in de ERF-studie de erfelijkheid van het metabool syndroom in kaart gebracht. Hieruit bleek dat het metabool syndroom helemaal niet zo erfelijk is. Maar de individuele risicofactoren die in de definitie van het metabool syndroom zitten zijn dat wél. Zo is de erfelijkheid van het metabool syndroom als geheel maar ongeveer 10%, terwijl de erfelijkheid van buikomtrek 40% is. De conclusie hieruit is, dat als we meer willen begrijpen van de genetica van het metabool syndroom, we moeten focussen op individuele risicofactoren en niet op de aandoening als geheel. Metabool syndroom is een nuttige kapstok, maar wel eentje waar heel veel verschillende jassen aan hangen. 

Genetica van Glucose

Een belangrijke individuele risicofactor, waarvan we de genetica onderzocht hebben, is het glucosegehalte. Hierbij hebben we niet naar overerving in families gekeken. Maar we hebben onderzocht of sommige variaties in het menselijk DNA meer of minder vaak voorkomen bij mensen met een hoger of lager glucose.

Het menselijk genoom bestaat uit ruim 3 miljard DNA-nucleotiden –DNA bouwstenen-.  Op totaal DNA niveau, verschillen mensen maar weinig van elkaar: 99,9% van het genoom is identiek. Maar ondanks dat kleine totaalverschil, zijn er toch tussen 20 en 30 miljoen plekken in het genoom waar mensen van elkaar kunnen verschillen. Vaak is dat verschil klein: de verwisseling van één DNA-nucleotide voor een andere. In onze grote genoom-brede studie hebben we 2,5 miljoen veel voorkomende DNA-verschillen gemeten in zoveel mogelijk mensen. In ons geval waren dat voor glucose meer dan 120.000 mensen. Die grote aantallen heb je nodig om er absoluut zeker van te zijn dat het gevonden verband tussen het DNA verschil en het glucoseniveau niet op toeval berust. In deze hele grote studie vonden we 16 DNA-varianten die een effect hadden op glucoseniveau. Sommige maar niet alle DNA-verschillen verhoogden ook het risico op diabetes type 2.

De eerlijkheid gebiedt wel te zeggen dat de effecten van de gevonden DNA-verschillen op het glucoseniveau en ook op het risico van diabetes bescheiden zijn. Met deze DNA-verschillen kun je dan ook geen risicovoorspelling doen waaraan je klinische consequenties kunt verbinden. Maar de verschillende genen en gebieden waarin deze DNA-verschillen gevonden zijn, geven wel inzicht in de mechanismen die betrokken zijn bij het bepalen van het glucoseniveau en het risico op diabetes. Met andere woorden, wij kunnen weer verder met de gevonden genen en mechanismen in onze translationele modellen.  

Metabolomics

Dat deze veel voorkomende DNA-variaties kleine effecten hebben is begrijpelijk als je van een iets grotere afstand kijkt. Bijna alle reacties in het menselijk lichaam worden mogelijk gemaakt door enzymatische processen. Enzymwerking kun je vergelijken met wat een schoenlepel doet bij het aantrekken van schoenen. Een enzym vergemakkelijkt een reactie. Een uniek kenmerk van enzymen is dat ze een evenwicht instellen tussen de hoeveelheid grondstof en de hoeveelheid gevormd product. Deze fundamentele eigenschap van biologische reacties zorgt ervoor dat het menselijk lichaam op alle niveaus zoveel mogelijk in evenwicht is. Bovendien zijn er voor bijna iedere evenwichtsreactie meerdere back-up mechanismen. Biologische evenwichten zijn daardoor behoorlijk robuust. Genetische verstoringen in een van de evenwichtsstappen kunnen worden opgevangen door een andere stap. Maar als je een ongelukkige combinatie van kleine evenwichtsverstoringen de verkeerde kant op hebt, dan word je ziek. 

Om meer inzicht te krijgen in de genetica van glucose is dus niet alleen glucose zelf belangrijk, maar ook het hele netwerk van reacties om glucose heen. Want glucose kan op verschillende manieren in het bloed komen en wordt ook voor verschillende processen gebruikt. Bij al deze reacties worden halffabricaten gevormd en gebruikt. Deze halffabricaten noemen we metabolieten. In samenwerking met André Deelder van Biomoleculaire Massaspectrometrie en Thomas Hankemeier van het Nederlands Metabolomics Center passen we geavanceerde scheidings- en detectietechnieken toe om zoveel mogelijk metabolieten te meten in het bloed en in weefsel. Deze technologie noemen we metabolomics. Hierbij worden honderden metabolieten gemeten en proberen we te achterhalen waar een mogelijke verstoring in het systeem zit. 

Systeembiologie

Veranderingen in ingewikkelde stelsels van biologische evenwichten zijn moeilijk te begrijpen met de enkelvoudige processor in ons hoofd. Daartoe heb ik de hulp ingeroepen van systeembiologie. Een begrip wat u ook kunt terugvinden in de titel van mijn leerstoel.  

Systeembiologie is een verzamelnaam voor de ambitie om een biologische systeem zo compleet mogelijk te beschrijven. Het logische idee hierachter is dat als je weet hoe een systeem in elkaar zit, je ook kunt voorspellen wanneer het mis gaat. Bij wiskundige systeembiologie meet je variabelen onder een reeks verschillende omstandigheden: bijvoorbeeld in de tijd of onder steeds oplopende concentraties. Vervolgens wordt dan een wiskundig model ontwikkeld waarin het verloop en de samenhang tussen de variabelen wordt beschreven.

In mijn groep is sinds enkele jaren Jan van Klinken als wiskundig systeembioloog bezig met pioniers- en missiewerk. De meeste biologen hebben namelijk een omgekeerde affiniteit voor de wiskunde van de differentiaalvergelijkingen.

Maar de wederzijdse onderdompeling in elkaars vakgebieden en expertise blijkt bijzonder spannend en vruchtbaar. Ik ben er dan ook van overtuigd dat op het grensvlak van de wiskunde, statistiek en biologie nog veel meer winst te halen is.  

Extreme patiënten

Naast genetisch onderzoek in hele grote groepen patiënten en controles doen we ook onderzoek in kleinere groepen patiënten, die dan wel voor één aspect heel duidelijk van elkaar verschillen. Zo onderzoek ik samen met Hanno Pijl van de afdeling Endocrinologie de vraag hoe het komt dat de ene extreem obese patiënt wel diabetes heeft en de andere, die even obees is, niet.

Voor deze vraag hadden we toegang tot een groep extreem obese patiënten met een BMI van boven de 40, heel erg zwaar dus. Deze patiënten waren even oud, even obees en van hetzelfde geslacht. Alleen, de ene helft had geen diabetes en de andere helft wel. Deze patiënten wilden zich laten opereren aan hun maag om af te vallen. Een maagoperatie, en vooral de maag-bypass, is namelijk ongeveer de enige echt zekere manier om van extreem overgewicht af te komen. Bovendien verbetert de diabetes zich vaak meteen na een maag-bypass. Je slaat dus twee vliegen in één klap met deze operatie, de obesitas en de diabetes.

Het is wel een zware ingreep waarbij de maag sterk verkleind wordt. Tegelijkertijd wordt het verwijderde deel van de maag en het eerste deel van de dunne darm aangesloten op een lager gelegen deel van de dunne darm. Dit deel van de maag en de dunne darm komt niet meer in aanraking met voedsel en wordt dus “gebypassed”. Al met al niet iets wat je tussen de afwas en de koffie door laat doen dus.

Tijdens het maken van de maag-bypass zijn stukjes van het onderhuidse vetweefsel én het dieperliggende viscerale vetweefsel voor ons verzameld. Vooral het viscerale vetweefsel is uniek materiaal, omdat we denken dat het een belangrijke rol speelt in de kwalijke gevolgen van overgewicht, én omdat het normaal gesproken niet toegankelijk is.

Daarnaast hebben we de metabole gezondheid van deze patiënten gedetailleerd in kaart gebracht. Voor en na de operatie is bloed afgenomen en zijn allerlei metingen gedaan. De glucose-, vet- en cholesterolhuishouding is doorgemeten in nuchtere toestand én na een gestandaardiseerde maaltijd. Ook zijn een groot scala aan hormonen in bloed gemeten en zijn de immuun cellen en ontstekingsfactoren in het bloed onderzocht.

Dit patiëntenmateriaal vormt een rijke bron voor complementair onderzoek. Zo bestuderen we samen met Frits Koning van de afdeling Immunohematologie wat de rol is van het immuunsysteem bij obesitas en diabetes. Mensen met obesitas hebben namelijk licht verhoogde ontstekingsfactoren in hun bloed. Deze ontstekingsfactoren worden gemaakt door cellen van het immuunsysteem als reactie op bijvoorbeeld een infectie of een vreemde stof. Maar ook vetcellen zelf maken ontstekingsfactoren. Wat immuuncellen, vetcellen en ontstekingsfactoren doen in mensen met obesitas is een belangrijke vraag. Vooral omdat ontstekingsfactoren mogelijk een brug vormen met het ontstaan van hart- en vaatziekten. Atherosclerose of aderverkalking is namelijk ook een ontstekingsproces.

Een van de ontdekkingen die we in de extreem obese patiënten hebben gedaan, zijn we inmiddels verder aan het uitzoeken in translationele muizenmodellen. Het bleek namelijk dat patiënten met extreme obesitas meer geactiveerde B-cellen in hun bloed hebben. B-cellen zijn immuuncellen die anti-lichamen maken. En anti-lichamen binden zich aan vreemde stoffen die het lichaam wil opruimen. Sjef Verbeek van de afdeling Humane Genetica beheert de grootste verzameling muizenmodellen ter wereld waarmee antilichaam-reacties onderzocht kunnen worden. In nauwe samenwerking bestuderen we nu hoe anti-lichamen de ontwikkeling van obesitas en diabetes beïnvloeden. Uiteindelijk willen we met dit translationele muizenonderzoek inzicht krijgen in het ziekteproces in de mens. 

De rol van onderhuids en visceraal vet

Met de vetweefsels van de extreem obese patiënten kunnen we ook het verschil onderzoeken tussen ziek en gezond vetweefsel. Dit hebben we gedaan door de activiteit van de genen in de vetweefsels te meten. Genen, de dragers van het erfelijk materiaal, bestaan uit DNA. Als genen actief zijn, worden ze eerst overgeschreven naar RNA. Van de RNA’s worden vervolgens eiwitten gemaakt. RNA is dus de boodschapper tussen DNA en eiwit. Eiwitten vormen de bouwstenen van onze lichaamscellen. In het algemeen geldt: hoe meer RNA boodschapper, hoe meer eiwit.

Een van de sterke punten van de afdeling Humane Genetica en het bijbehorende Leiden Genome Technology Center is dat ze boven op de nieuwste technieken op het gebied van de genetica en moleculaire biologie zitten. Daarmee hebben wij als onderzoekers snel toegang tot state-of-the-art technieken. Een van die technieken is het zogenaamde “next-generation sequencing”. Hiermee kan op grote schaal, en in parallel, RNA worden gekarakteriseerd. Met deze techniek bepalen we dus precies welke genen aan en uit staan, en hoe hárd ze aan staan. 

Hieruit bleek dat de RNA-expressiepatronen van de viscerale vetweefsels flink verschillend zijn tussen patiënten met en zonder diabetes. Die RNA-expressiepatronen zijn lange lijsten met gegevens over genactiviteit. In samenwerking met Peter Bram ’t Hoen van de afdeling Humane Genetica passen we state–of-the-art bio-informatica toe om hierin biologie te herkennen. Een eerste verrassende, en ook spannende, inzicht is dat visceraal vet van diabeten een universeel probleem heeft met zowel opslag als verbranding van energie en niet zozeer met het immuunsysteem.  

De NEO-studie

Het onderzoek waarover ik u verteld heb, levert spannend inzicht op in ziektemechanismen bij mensen met overgewicht. Maar met dit inzicht komt altijd de terechte vraag of het iets zegt over het risico op het ontstaan van ziekte.

Om de kans op ziekte bij overgewicht te bepalen heb je grote aantallen mensen nodig die je lange tijd gevolgd hebt. Frits Rosendaal en later Martin den Heijer van de afdeling Klinische Epidemiologie hebben specifiek voor deze vraag de Nederlandse Epidemiologie van Obesitas Studie, of NEO-studie, in het leven geroepen. In de afgelopen vier jaar zijn er bijna 7000 mensen in de NEO-studie opgenomen waarvan er zo’n 6000 overgewicht hadden. Deze mensen zijn onderworpen aan een uitvoerig onderzoek, er is van alles gemeten en gewogen, en er zijn bloedmonsters afgenomen. Vanaf nu wordt de gezondheidsontwikkeling van deze mensen gevolgd via hun huisartsen. Deze unieke studie vormt een waardevolle biobank voor de toekomst en is essentieel om iets te kunnen zeggen over de voorspellende waarde van nieuwe ontdekkingen.  

Ik wil hierbij aantekenen dat de NEO-studie alleen maar dankzij grote inzet van de betrokken afdelingen en ruimhartige subsidie van de raad van bestuur van het LUMC tot stand kon komen. Het getuigt van visie en durf om een dergelijke grootschalige en kostbare studie te beginnen. Want zo’n vooruitziende studie is net als rode wijn. Die wordt pas echt goed als hij een aantal jaren oud is. De NEO-studie wordt van onschatbare waarde als we een aantal jaren verder zijn en weten welke mensen ziek worden, of niet.  

Toekomst

Het onderzoek levert soms onverwacht nieuwe richtingen op. Een nieuwe spannende loot aan ons onderzoek is de rol van de darm in het metabool syndroom. In onze darmen hebben wij tussen de 10 en 100 biljoen bacteriën die samen met ons geëvolueerd zijn. Het zijn er niet alleen veel, het zijn ook honderden verschillende soorten. Deze darmbacteriën zijn betrokken bij het afbreken van voedsel en het omzetten van voedingscomponenten naar bijvoorbeeld vitamines. Het is een gevaarlijke samenwerking, want een klein gaatje in je darm kan dodelijk zijn. Er is dus een evenwicht tussen de microflora in de darm aan de ene kant en het afweersysteem aan de andere kant dat de bacteriën buiten houdt.  

In onze experimenten zagen we dat de darmen van muizen met een veranderd immuunsysteem anders reageren op een dieet met veel vet. Niet alleen de lengte van de darm verandert, maar ook de opname van vet uit het dieet is anders. Een belangrijke vraag is dus hoe het evenwicht tussen het immuunsysteem, vet in het dieet en darmbacteriën tot stand komt. En vooral ook wat verstoringen van dit evenwicht doen met metabole gezondheid en ziekte. 

Deze nieuwe onderzoekslijn kunnen we starten dankzij een recente subsidie van het Rembrandt Instituut voor cardiovasculair onderzoek. Dit is een samenwerkingsverband tussen het LUMC, AMC, VU en Sanquin, waarbinnen jaarlijks promovendi worden aangesteld op gezamenlijke projecten. Ik kijk erg uit naar de samenwerking met Erik Stroes en Max Nieuwdorp van het AMC op dit spannende nieuwe project. Het is vooral geweldig leuk dat ook Patrick Rensen, Menno de Winther en Esther Lutgens een Rembrandt-project gericht op de rol van ontsteking in aderverkalking hebben gekregen, wat nauw aansluit bij onze vraagstelling en waarmee echte meerwaarde gecreëerd wordt met de Rembrandt-subsidies. 

Onderwijs en opleiding

Tot zover heb ik het lopende en geplande onderzoek uitgebreid besproken. Maar tot mijn primaire taken behoort ook onderwijs en opleiding. Studenten vormen de voedingsbron voor het kader van promovendi in het lab. Vanuit onze masters-fase cursus ‘Cardiovasculaire ziekten en Metabool Syndroom’ zijn dan ook al een flink aantal studenten in ons onderzoek beland. Het is een plezier om deze en andere cursussen te geven en mensen te enthousiasmeren voor onderzoek. Daarnaast kent mijn laboratorium een gestage doorstroom van promovendi, postdocs en analisten. De projectmatige aard van de onderzoeksprojecten heeft als gevolg dat jarenlange expertise na afloop van een project elders verder emplooi krijgt. Dit lijkt een verspilling en vereist iedere keer weer creativiteit om de weggevallen kennis en kunde op te vangen. Maar het afleveren van vakmensen vormt een onlosmakelijk deel van het LUMC als opleidingsinstituut en is iets waar ik trots op ben.  

Samenwerking

De moderne wetenschap is een vak waarbij samenwerking essentieel is. We maken in ons onderzoek gebruik van een enorm breed scala aan technologieën, expertise en infrastructuur. Celmodellen, diermodellen, kleinschalige maar intensieve patiëntenstudies, grootschalige patiëntstudies, hoogtechnologische metingen van DNA-variatie, gen-expressieprofielen, metabolieten en eiwitten zijn allemaal onderdeel van ons onderzoekspalet. Daarbij gebruiken we klinische, biologische, epidemiologische, bio-informatische, statistische en wiskundige expertise. Daar kun je alleen maar op een goede manier gebruik van maken als je dat in nauwe samenwerking doet. De randvoorwaarde voor een samenwerking is vertrouwen. Vertrouwen dat ieders bijdrage tot zijn recht komt en op de juiste manier beloond wordt door middel van publicaties, presentaties en van daar uit ook carrièreperspectief. Evenwicht dus. Maar een probleem is dat het academische beloningssysteem nog steeds voornamelijk gericht is op individuele prestaties en dat de eerste en laatste auteur van een artikel daar het meeste profijt van hebben. Er ligt een mooie uitdaging voor de bibliometristen om een systeem te bedenken waarbij een individuele citatie-index eerlijk rekening houdt met de bijdrage van een auteur aan een artikel. 

Dankwoord

Aan het einde van mijn rede gekomen wil ik graag een aantal mensen bedanken die ik nog niet met naam heb kunnen noemen.

Allereerst wil ik het college van bestuur van de Universiteit en de raad van bestuur van het LUMC hartelijk danken voor het in mij gestelde vertrouwen.

Mijn mentoren van het vroegste uur, Rune Frants en Louis Havekes, ben ik heel veel dank verschuldigd. Jullie hebben in mijn academische carrière een cruciale rol gespeeld. Ook jullie vormden een mooi evenwicht: een bedachtzame en ietwat verlegen Hollandse Fin en een extraverte Achterhoeker. Van jullie heb ik bovendien geleerd dat droge humor en charme net zo belangrijk zijn als wetenschappelijke degelijkheid. Jullie beider vermogen om ruimte te geven aan mensen is uniek. Louis, ik ben er trots op, om samen met Patrick Rensen, als prof uit jouw groep voort te komen. Rune, tegelijkertijd ben ik er net zo trots op om samen met Silvère van der Maarel en Arn van den Maagdenberg ook als prof uit jouw groep voort te komen. Silvère, Arn en Patrick: we hebben grote schoenen te vullen. Mijn dank ook aan jullie voor de al jarenlange prettige en open samenwerking. 

Silvere: epigenetica speelt zonder twijfel een belangrijke rol bij het metabool syndroom. Ik ga er dus van uit dat wij in de komende jaren op dat gebied raakvlakken gaan vinden. Het zou mooi zijn om na 20 jaar weer eens een artikel samen te schrijven.  

Arn: wij hebben al raakvlakken gevonden tussen migraine en het metabool syndroom. Laten we er iets moois van maken. 

Patrick: jouw enthousiasme is aanstekelijk en als we samen in de brainstorm-turbo gaan, willen we links of rechts nog wel eens een promovendus kwijt raken. Maar ik word er altijd blij van. Jouw extravertie vormt een prachtig evenwicht met mijn introvertie en mijn nuchterheid voorkomt misschien af een toe een wat al te enthousiaste interpretatie. Laten wij dat evenwicht bewaren. 

Mijn benoeming bij de Humane Genetica en mijn mede-aanstelling bij de Endocrinologie is ook het resultaat van belangrijke inspanningen van de afdelingshoofden: Gert Jan van Ommen, Hans Romijn, Jan Smit en Ton Rabelink. Mijn grote dank daarvoor. Jullie onderstrepen hiermee de meerwaarde van interdisciplinair onderzoek. 

De enorme hoeveelheid onderzoek die ik in mijn rede heb besproken, is maar voor een klein deel door mijzelf uitgevoerd. Het zijn de postdocs, promovendi, analisten en studenten, die de bulk van het echte werk hebben gedaan en doen en zonder wie ik niet op deze plek had kunnen staan. Ik kan jullie niet allemaal bij naam noemen, maar weet dat ook als je niet genoemd wordt, ik dankbaar ben voor jullie inspanningen. Allereerst het huidige team: Vanessa van Harmelen, Jan van Klinken, Ayse Demirkan, Yanan Yang, Harish Dharuri, Mattijs Heemskerk, Lianne van Beek, Sam van der Tuin, Amanda Pronk, Fatiha el Bouazzaoui en Dennis Mook-Kanamori. De klinische AIO’s die essentieel zijn voor het patiëntenwerk: Mirjam Lips, Marjolein van Wijngaarden en Maria Sleddering. En Anita Remmelzwaal die me de nodige administratie uit handen neemt of soms zelfs trekt. 

Mijn dank ook aan de mensen die in het recente of verdere verleden een belangrijke rol hebben gespeeld: André van der Zee, Sjoerd van den Berg, Peter Henneman, Peter Voshol, Linda van den Berg, Mieke Louwe en Irene Vroegrijk.  

Sjoerd, ik heb de metabole kooien niet besproken in mijn rede, maar dat maakt ze niet minder belangrijk als uniek instrument in ons translationele onderzoek. Jij was jarenlang de motor achter de kooien. Mijn grote dank daarvoor. 

Een woord van dank ook voor Marten Hofker. Onze samenwerking begon op mijn eerste dag bij Humane Genetica en duurt tot op heden voort. Ook wij vormen op onze manier een evenwicht, de boom-lange ijzervreter en de wat minder boom-lange oplossingszoeker. 

Bij de afdeling Endocrinologie wil ik Jimmy Berbee, Onno Meijer, Hanno Pijl, Alberto Perreira, Nienke Biermasz, Eelco de Koning, Chris van der Bent en Ingrid Jazet bedanken voor de fijne samenwerking en teamspirit.  

Ik heb met veel mensen binnen het LUMC met veel plezier en succesvol samengewerkt. Het klokwerk met Joke Meijer en Claudia Coomans, de epigenetica met Marco de Ruiter en sinds kort het Helminth-werk met Maria Yazdanbakhsh en Bruno Guigas. Het is een genoegen om dit samen te doen. 

Met andere universiteiten werk ik bij voorkeur samen in consortia onder onbegrijpelijke afkortingen: CMSB, NCSB, CTMM-PREDICCt, BBMRI-metabolomics, ENGAGE. De personen die daarbij een hoofdrol spelen zijn Gert-Jan van Ommen, Roel van Driel, Marten Hofker, Eline Slagboom en Cock van Duijn. Ik hoop dat we de prettige en succesvolle samenwerkingen nog lang vol houden. Het zal wel enige creativiteit gaan eisen om de wegebbende subsidiestromen op te vangen. 

Als laatste natuurlijk een dankwoord voor mijn familie. Allereerst ons pap en ons mam. Als jongetje was ik behoorlijk wild, maar ook enorm nieuwsgierig. Altijd aan het onderzoeken of iets nu wel of niet goed wilde fikken of anders ontploffen. Dat hebben jullie oogluikend toegestaan, of in ieder geval gedaan alsof jullie dat niet in de gaten hadden. Dat jongetje staat nu hier te vertellen hoe hij nog steeds aan het onderzoeken is. Gelukkig ontploft het meestal niet meer. Lieve pap en mam, bedankt voor de vrijheid om mijn dromen achterna te jagen en de onvoorwaardelijke steun die ik daarbij altijd heb gekregen.  

Lieve Anne Jette, Janne en Norah : jullie vormen de basis voor het evenwicht in mijn bestaan. Anne Jette, jij hebt het ongekende vermogen om problemen in een perspectief te plaatsen waardoor ze ineens een stuk kleiner lijken. Als team kunnen wij de hele wereld aan. Bovendien strijk jij mijn overhemden en kook ik. Geweldig evenwicht toch? Meiden, op de vele verplichte winkel-tripjes sjok ik zonder klagen achter jullie aan. Jullie zorgen dat ik in beide handen voldoende tassen heb, zodat ik ook dan in evenwicht blijf. Ik hoop dat ik dat nog lang mag doen. 

Ik heb gezegd.