Mw.Prof.Dr. S. Osanto

28 mei 2010


Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van gewoon
hoogleraar in de oncologie, in het bijzonder de de epidemiologische en vasculaire aspecten van kanker en kankertherapie
(om werkzaam te  zijn op het vakgebied van de oncologie)
aan de Universiteit Leiden  

Mw. Dr. Prof. S. Osanto is per 1 december 2008 benoemd tot hoogleraar door het College van Bestuur van de Universiteit Leiden. 

Panta rhei (πάντα ε, Herakleitos)

Alles in dit universum stroomt


Mijnheer de Rector Magnificus, Zeer Gewaardeerde Toehoorders,

DE DOOD VAN MEI

Zóó als die bloem van zomerrood, papaver,
Rimpelt zijn rood, verwelkend en zijn staaf er,
Zijn teeren stengel langzaam buigt omlaag-
Zoo boog ook Mei langzaam haar hoofd omlaag. 

Ze duizelde en in die duizeling
Werd ze zo licht, een veer die uit de zwing
Der duive valt: ze daalde en viel niet:
Zo valt een riethalm over in de vliet.

Zóó als een kind dat in het leven was,
Zóó als een bloem van zomerrood in ’t gras,
Roode papaver die nu neder ligt,
Zo lag ze en der zonne laatste licht
Scheen op haar, maakte haar een weinig rood
En goud voor ’t laatst – en ging toen met haar dood.


In zijn gedicht Mei droomt de poëet Herman Gorter over een ideale wereld. Het verlangen van “Mei”, dochter van de zon en de maan, wordt niet vervuld en zij keert terug naar de aarde om te sterven. Ook kankerpatiënten moeten té vaak, té vroeg, hun verlangen naar het zomerrood van het leven opgeven. Want ondanks toegenomen kennis en inzichten in de biologie van kanker en onze inspanningen om deze bij de behandeling van patiënten toe te passen, kunnen wij - aan het begin van de 21ste eeuw -  het lijden van vele patiënten nog te weinig verlichten en het einde voor velen nog te kort uitstellen. Voor hen betekent het onrecht en onrechtvaardigheid zo getroffen te worden door het lot. Alles verandert en niets in hun universum is meer als kort tevoren. De Griekse filosoof Herakleitos vatte de kosmos, de leer der veranderingen en de inherente aanwezigheid en eenheid van tegengesteldheden, samen met de woorden: πάντα εῖ (Panta rhei), alles stroomt.

Panta rhei vormt de leiddraad van deze rede, al had u wellicht gedacht dat in een verhaal bij de leeropdracht vasculaire aspecten van kanker en trombose “stremming” en niet “stroming” het centrale thema zou zijn.

Deel 1. Het Verband tussen Kanker en Trombose

En inderdaad, ik wil eerst met u ingaan op de relatie tussen kanker en trombose.

Op nieuwjaarsdag van 1867 wordt Armand Trousseau, hoofd geneesheer van het l’ Hotel Dieu de Paris, wreed uit zijn slaap gewekt door een stekende pijn aan zijn linker bovenbeen. Hij voelt pijnlijke, warme, harde knobbels in het beloop van een oppervlakkige vene. Als later die ochtend zijn chef de clinique langskomt om zijn baas een gelukkig en voorspoedig Nieuwjaar te wensen treft hij zijn leermeester verdrietig aan. “Ach, ik ben passé, vannacht heeft zich een tromboflebitis, aderontsteking, aan mijn linker bovenbeen geopenbaard en ik heb geen twijfel over de ware aard van deze aandoening”.

Trousseau verwees naar een door hem zelf beschreven associatie tussen ader-ontsteking en kanker. Nog geen anderhalf jaar eerder, in 1865, beschreef hij in zijn serie over klinische geneeskunde “Clinique Medicale de l’Hotel Dieu de Paris”, in college 95, het vóórkomen van phlegmasia alba dolens, pijnlijke witte ontsteking door veneuze trombose, in omstandigheden zoals het kraambed, bij algehele verzwakking en ondervoeding door kanker, en bij tering door tuberculose. Op grond van de beschrijving van ziektegeschiedenissen, vrijwel steeds aangevuld met bevindingen bij postmortem onderzoek, komt hij tot over-peinzingen over de reden van dit verband: een verhoogde neiging tot bloedstolling, hypercoagulabiliteit. Hij beschrijft ook hoe vaak patiënten met kanker een verspringende, migrerende aderontsteking van de venen van onderste of bovenste extremiteit hebben, een associatie die hij op grond van zijn waar-nemingen niet kon toeschrijven aan een lokale invloed van de kanker, zoals druk op een bloedvat. Bovendien merkte Trousseau op hoe vaak bij een postmortem onderzoek van personen met trombose en aderontsteking kanker aan inwendige organen vastgesteld werd zónder dat de kanker bij leven klachten veroorzaakt had.

Opmerkelijk genoeg betreft een van de ziektegeschiedenissen die van een collega hoogleraar geneeskunde met maagklachten, die toegeschreven werden aan een maagzweer, althans, totdat hij een verspringende, migrerende ader-ontsteking kreeg. Trousseau was onverbiddelijk en verklaarde onverbloemd dat zijn dagen nu toch zeker geteld waren, en een kanker zich snel zou openbaren. En inderdaad, de collega stierf enkele weken daarna, naar later bleek aan de gevolgen van maagkanker.

Trousseau’s voorspelling betreffende zijn eigen lot bleek even zo juist: enkele maanden na de bewuste nieuwjaarsdag overleed ook hij aan maagkanker.

Belangwekkende Klinische Observaties

Klinische observaties zoals die van Trousseau, over het samengaan van schijnbaar losstaande aandoeningen zoals kanker en trombose, spelen een belangrijke rol bij initiatie van onderzoek en vernieuwingen in de geneeskunde. De associatie tussen kanker en trombose en longembolie is inmiddels in vele onderzoeken gedocumenteerd en is ook al voor Trousseau beschreven, maar dat terzijde.

Bijna elk type kanker kan gepaard gaan met een verhoogde stollingsneiging, al is die associatie het meest uitgesproken bij mucine-, slijm vormende kankers, zoals adenocarcinomen van het maagdarmstelsel. Trombose en aderontsteking kunnen de eerste symptomen zijn die de aanwezigheid van kanker verraden. Anderzijds hebben patiënten bij wie de diagnose kanker is gesteld, een ver-hoogde kans op trombose en, als een stolsel in longvaten vastloopt, longembolie. Met Blom en Rosendaal toonden we aan dat, afhankelijk van het type kanker, de kans dat de patiënt trombose krijgt gering.., slechts enkele malen.., of tot wel bijna 60 keer verhoogd is ten opzichte van het voorkomen van trombose in een verder gezonde populatie.

Kankerpatiënten die trombose ontwikkelen hebben een aanzienlijk slechtere prognose, een kortere overleving, dan vergelijkbare patiënten met kanker bij wie géén trombose optreedt. Er is niet alleen een verband tussen kanker en trombose, maar ook tussen een biologisch agressieve vorm van kanker en een verhoogde neiging tot stollen van bloed. De relatie – zoals Trousseau al vermoedde – blijkt complex. Wellicht biedt een maas van fibrinedraden de delende kankercellen houvast, of kunnen zij zich - verscholen in micro-stolsels, als in het paard van Troje -  onzichtbaar voor het immuunsysteem effectiever verspreiden.

Ik wil u meevoeren in het schijnbare doolhof van moleculaire processen, die bij verhoogde tromboseneiging bij kanker een rol spelen.   

Het stromen van bloed, met voor het leven van de cellen en weefsels essentiële voeding en zuurstof als componenten, is een nauwkeurig gereguleerd proces. Immers, teveel stollen kan dodelijk zijn, maar te weinig ook. Enkele tientallen eiwitten en factoren spelen hierbij een rol, en houden elkaar heel precies in balans. Vermindering van de vloeibaarheid van bloed tot een bloedklonter kan op meerdere wijzen geïnitieerd worden. Ik wil me hier beperken tot het optreden van stolling onder de invloed van een factor die vrijkomt uit beschadigd of door kanker veranderd weefsel.

Tissue Factor, vroeger aangeduid met weefseltromboplastine, is cruciaal in het stollingsproces en moet als eerste eiwit geactiveerd worden, waarna het met andere factoren samengaat en een kettingreactie opwekt, met een bloedstolsel als resultaat. Het is  een in de celmembraan verankerd eiwit, dat normaliter aanwezig is in een niet-actieve vorm, teneinde voortdurend stollen te voorkomen.

Maar lang niet alle cellen hebben Tissue Factor op hun oppervlak. Tissue Factor is wel aanwezig op bepaalde typen kankercellen en in bloedvaatjes in de omgeving van kankercellen. Naast haar essentiële rol bij de bloedstolling blijkt Tissue Factor ook van belang bij de aanmaak van nieuwe bloedvaten, noodzakelijk voor voeding en daarmee groei van een kankergezwel. Voorts blijkt uit dierexperimenteel werk, dat Tissue Factor, aanwezig op kankercellen, óók de metastasering bevordert.

Niet alleen de hoeveelheid Tissue Factor eiwit op een kankercel, maar ook de functionele status, actief of niet actief, is relevant. En Tissue Factor kan in meerdere vormen op de membraan aanwezig zijn: als het DNA tot RNA afgelezen wordt, dat de mal voor het te vormen eiwit is, treedt er wel eens een modificatie, verandering van het RNA op en wordt een net iets ander eiwit gevormd, ook bij Tissue Factor. Dit zogenaamde “alternatively spliced TF oftewel asTF, speelt een nog niet opgehelderde rol bij kanker. Daarbij lijken sommige van de intrigerende effecten van TF en asTF indirect te verlopen, door activatie van weer andere eiwitten op de kankercel of vaatcellen.

Het complexe netwerk van Tissue Factor, alternatively spliced Tissue Factor, PARs (protease activated receptoren) en integrines op kanker- en vaatcellen, wordt nu onderzocht door Henri Versteeg op zoek naar een verklaring voor de relatie tussen bloedstolling en het biologisch gedrag van kankercellen.

Met de bloedstroom mee

Maar waarop berust nu de sterk wisselende stollingsneiging bij kanker?

Het verband tussen bloedstolling en biologisch gedrag van kanker, en de vraag waarom bij eenzelfde kankertype de ene patiënt een heel ongunstig beloop van de ziekte heeft en de andere een gunstig beloop, was een belangrijke motivatie dit nader te bestuderen. Het antwoord blijkt niet alleen gelegen te zijn in de mate van expressie van Tissue Factor op cellen, maar ook in het vrijkomen van kleine fragmentjes uit cellen, micropartikels genaamd, die Tissue Factor met de bloedstroom kunnen meevoeren.

Celmembranen zijn geen stijve structuren, maar dynamisch en continu vervormbaar. Na activatie van een cel kunnen blaasjes van membraanstructuren uit de cel loskomen. Deze heel kleine, van lichaamscellen afgesnoerde celfragmentjes, vesikels, noemen wij micropartikels. Zij kunnen door verschillende mechanismen ontstaan, bijvoorbeeld na activatie van cellen, met onbedoelde schade aan hun membraan, of na apoptosis, gecontroleerde celdood. Lange tijd werden micropartikels gezien als restafval, zonder enige functie. Maar gebleken is dat micropartikels vetten en eiwitten aan het oppervlakte tot expressie brengen, die afkomstig zijn van hun moedercel. Veel van deze moleculen vervullen een essentiële rol in de katalysatie van diverse biologische processen. Uit sneldelende kankercellen lijken vaker en meer vesikels vrij te komen en als die in het bloed van u en mij circuleren, kan dat een verklaring zijn voor effecten van kanker op afstand.

De vraag kwam dan ook op of in bloed van kankerpatiënten micropartikels voorkomen die wellicht afkomstig zijn van de kankercellen zelf, en of dergelijke micropartikels door Tissue Factor op hun oppervlakte door bloed te vervoeren, een verklaring kunnen vormen voor een verhoogde stollingsneiging bij kankerpatiënten. 

Ons onderzoek heeft aangetoond, dat in het bloed van patiënten met een ernstige, uitgezaaide vorm van kanker een zeer groot aantal micropartikels aangetroffen wordt. Dergelijke micropartikels lijken deels te zijn ontstaan door samengaan, fusie, van celfragmenten van bloedcellen én kankercellen. Samen met Margot Tesselaar en Rogier Bertina hebben wij aangetoond dat bij patiënten met een uitgezaaide vorm van pancreas- en borstkanker  ook micropartikels in het bloed voorkomen die een functioneel actief Tissue Factor op hun oppervlak dragen.  Wij maakten daarbij gebruik van een laboratoriumbepaling waarmee  -indien functioneel competent, actief Tissue Factor aanwezig is op cellen of celmembranen- bloedstolling op gang gebracht wordt, waarbij in luttele seconden na toevoeging van stollingsfactor VII de essentiële stollingsfactor X tot actief Xa wordt omgezet. Dit leidt uiteindelijk tot vorming van fibrinedraden, en een stolsel. In het bloed van patiënten met uitzaaiingen van pancreas- en borstkanker troffen we micropartikels aan met een zeer hoge Tissue Factoractiviteit, met name in bloed van patiënten die zich presenteerden met trombose of longembolie.  

Dankzij antistollingsbehandeling overleden deze patiënten niet aan de gevolgen van trombose of longembolie, maar toch bleek de prognose van hen op korte termijn infaust. In deze laatste groep patiënten konden wij mucine aantonen op een deel van de micropartikels, hetgeen erop wijst dat tenminste een deel van deze micropartikels afkomstig kan zijn van kankercellen.

Dergelijke micropartikels zouden de fatale schakel kunnen zijn tussen kanker, trombose en een korte overleving, en de waarneming van Trousseau, helpen verklaren. Alhoewel we formeel nog niet hebben aangetoond dat dit proces in de bloedbaan van de patiënt zelf een rol speelt, lijkt het aannemelijk dat dit het geval is en kunnen we met deze Micropartikel-gebonden functionele Tissue Factor  assay kankerpatiënten met een slechte en betere prognose van elkaar onderscheiden.

Naast Tissue Factor zullen ongetwijfeld meerdere factoren een rol spelen, waaronder het eerder genoemde mucine. Mucine, slijm afkomstig van de kankercellen, kan een bijdrage leveren in de bloedstolling, bijvoorbeeld door klontering van  bloedplaatjes aan witte bloedcellen  via  interactie van mucine met P- en L-selectines op deze cellen.

Natuurlijk waren in dit onderzoek een aantal controles op hun plaats. Zo hadden patiënten met trombose of longembolie géén hoge micropartikel-geassocieerde Tissue Factor activiteit, met uitzondering van één enkele patiënt met een zeer hoge micropartikel-gebonden Tissue Factor activiteit. Bij haar kwam echter kort daarop een nog niet eerder gediagnosticeerd adenocarcinoom van de long aan het licht.

Patricia Garcia onderzoekt nu de voorspellende betekenis van actief, Micropartikel-geassocieerd Tissue Factor, in het prospectief opgezette Bouillaud  cohort van patiënten met verschillende typen kanker. We onderzoeken daarbij niet alleen het optreden van trombose en longembolie, maar ook het verband met agressiviteit van de kanker. Micropartikels lijken overigens ook bij andere, bijvoorbeeld inflammatoire ziektebeelden zoals infecties en reuma, een rol te spelen.

Je zou bijna denken  dat de middeleeuwse geneesheren in hun ijver de patiënten te ontdoen van kwaad bloed door middel van aderlating - hetgeen soms rechtstreeks leidde tot de dood van de patiënt, maar dat terzijde -  er wellicht toch niet helemaal naast zaten.

Tellen van Micropartikels

Voor onderzoek naar de relatie tussen micropartikels en ziekte is het simpelweg aantonen van micropartikels in het bloed, aangevuld met een robuuste laboratoriumbepaling van hun functionele activiteit, niet langer voldoende. Je wilt immers kwantitatief meten, en micropartikel aantal, -grootte en eigenschappen relateren aan ziekteprocessen.

Veel onderzoekers maken gebruik van de flowcytometer om micropartikels te tellen en de grootte te karakteriseren. Een gebruikelijke aanpak is om fluorescine-gelabelde, specifieke antilichamen te laten binden aan micropartikels in bloed, zodat de gekleurde merker bij de flowmetingen de micropartikels er doen uitspringen. Maar de bepaling is op de grens van het oplossende vermogen van de flowcytometer. De golflengte van het laserlicht gebruikt in het apparaat, 488 nm, bepaalt immers het oplossend vermogen en deeltjes kleiner dan een halve micron kunnen met de huidige flowcytometers dus niet betrouwbaar worden geteld. Moet je niet breder en dieper kijken?

Het belang van tellen, maar alleen daar waar het echt telt, werd kernachtig geformuleerd door Albert Einstein. Deze laatste had  aan de wand van zijn kamer in Princeton een bordje met daarop:  "Not everything that counts can be counted, and not everything that can be counted counts". Het tellen van micropartikels in bloed blijkt dan ook veel minder simpel dan het op het eerste gezicht lijkt.  

In onze zoektocht naar een meettechniek voor kleine micropartikels, kwamen wij via Hans Tanke uit bij de Wis en Natuurkunde Faculteit, waar fysici met behulp van geheel andere apparatuur deeltjes met atomaire resolutie bestuderen. Een dergelijke tastmicroscoop,  Atomic Force Microscope, oftewel AFM, kan micropartikels als een klein hobbeltje op een oppervlak waarnemen, enigszins zoals de naald van een oude grammofoonspeler krassend de groeves van de plaat volgt. Samen met de fysicus Tjerk Oosterkamp, kunnen we nu micropartikels bestuderen die kleiner zijn dan een halve micron. Ter vergelijking, je meet dan deeltjes met grofweg de grootte van een virus.

Door een atomair glad mica-oppervlak te voorzien van een laagje antilichamen gericht tegen oppervlaktemoleculen die in micropartikels voorkomen, konden we micropartikels vangen op het mica-oppervlak. Hierna wordt het mica-oppervlak afgetast met de AFM: elke hobbel is één enkele micropartikel. Zo toonde Yuana aan dat er 1000-keer meer micropartikels aanwezig zijn in ons bloed dan men eerder aannam en dat de meeste micropartikels een diameter hebben in de nanometer range, gemiddeld 65 nm, en de kleinsten 25 nm.

Opnieuw waren controles op hun plaats. Om aan te tonen dat micropartikels geen artefact zijn, bijvoorbeeld veroorzaakt door centrifugatie stappen in het laboratorium, werd een meetmethode ontwikkeld waarbij centrifugatie stappen vermeden konden worden en micropartikels in hun natuurlijke staat in detail kunnen worden onderzocht. Brian Ashcroft, Jan de Sonnevylle, en Maxim Kuil sloegen de handen ineen en dit heeft geresulteerd in de ontwikkeling van een microfluidics methode gecombineerd met AFM.

Nu het oplossend vermogen van geavanceerde, nieuwe optische microscopen al rond de 10 nm ligt, zijn we zelfs in staat individuele eiwitmoleculen op kleine deeltjes te bestuderen. In een gebiedsoverstijgende samenwerking met eerdergenoemde fysici van de Universiteit Leiden, Jan Pieter Abrahams, Herman van Spaink, Hans Tanke en Andre Deelder, willen wij nu een snel uit te voeren methode ontwikkelen om micropartikels op nanometer niveau te visualiseren en aanwezigheid en kwantiteit van eiwitten op het oppervlak van kleine deeltjes te bestuderen. Ontwikkeling van miniatuur lab-on-a-chip apparaatjes waarmee micro-hoeveelheden bloed en andere lichaamsvochten voor medische diagnostiek in een mum van tijd, met grote sensitiviteit, en lage kosten kunnen worden geanalyseerd, lijkt nu nog toekomstmuziek. Maar  de diagnostiek van bloed wordt steeds geavanceerder en van prognostisch belang en ingenieuze testen op een enkele druppel bloed zullen tot de reële mogelijkheden gaan behoren.

Deel 2. Panta Rhei, de essentie van kankercellen

Herakleitos stelde vijf eeuwen voor Christus de leer van veranderingen, Panta rhei, én de eenheid van tegenstellingen centraal. Het pad omhoog is hetzelfde als het pad naar beneden. Deze concepten zijn nog steeds actueel in de kankergeneeskunde, nu blijkt hoezeer kankercellen muteren, veranderen en die aanpassingen uitbuiten om zich beter aan te passen aan de omgeving. Kanker invadeert omgevend weefsel, maar verspreidt zich ook via lymfbanen naar regionale lymfklieren, en via de bloedsomloop naar organen op afstand. Dankzij de moleculair biologische onderzoekstechnieken weten we dat kankercellen daarbij voortdurend, en bovendien in hoog tempo, veranderen. Zij passen hun celmachinerie aan de omgeving aan, en ze produceren eiwitten  die de omgeving op hun beurt kunnen beïnvloeden, waaronder een groeifactor, VEGF, vascular endothelial growth factor, dat de bloedvat nieuwvorming in de kankerhaardjes stimuleert. Die bloedvaten zijn essentieel voor de voeding en uitgroei van de tumor. Dit gaat ten koste van de gastheer, die aanvankelijk vaak alleen de verhoogde stofwisseling bemerkt door een gewichtsafname. Weliswaar ondergaan alle lichaamscellen kleine, genetische veranderingen onder invloed van exogene factoren, maar deze zijn miniem in vergelijking tot het tempo en het type veranderingen, dat optreedt in kankercellen.

Inmiddels zijn we in staat verder dan ooit in te zoemen binnen in de cel, de myriade van eiwitten en hun interacties, en het genetisch materiaal. Om het gedrag van de kanker, en de veranderingen daarin ná metastasering, te onderzoeken, is een goede samenwerking met collegae chirurgen, neurochirurgen, urologen, en pathologen, van groot belang. Immers, dit onderzoek staat of valt met adequate biopten uit de kankerhaarden en omgevend weefsel. Samen met Qin, Kees Tensen en Rein Willemze doen wij onderzoek naar melanoommetastasen, uitzaaiingen van kwaadaardige huidkanker, ondermeer om de reden dat melanoompatiënten vaak hersenmetastasen krijgen, beter te begrijpen.

Het onderzoek is vooral gericht op signaleringseiwitten op de buitenkant van kankercellen en op zogenaamde microRNAs, kleine RNA moleculen die als masterswitch, de afschrijving van RNAs, en daarmee de aanmaak van allerlei eiwitten, bepalen. Interessant is dat dergelijke, vrij stabiele, microRNAs ook al  in microvesicles zijn aangetroffen, en zo vervoerd kunnen worden in bloed waarna opname in andere cellen kan volgen en de microRNAs regulatoire effecten elders in het lichaam zouden kunnen uitoefenen.

Nu de complexiteit van kanker op zoveel niveaus in kaart gebracht wordt neemt de noodzaak toe om tot een geïntegreerde synthese te komen van alle informatie die over kanker en kankercellen vergaard wordt. In de systeembiologische benadering wordt nadrukkelijk aandacht gevraagd voor de hierarchie en communicatie binnen systemen en de dynamische interacties tussen verschillende componenten van een biologisch systeem. Hierbij is aandacht nodig voor heterogeniteit tussen kankercellen onderling, zelfs binnen hetzelfde kankergezwel, of tussen metastasen van een patiënt, om werkzaamheid of onwerkzaamheid van therapieën te begrijpen.

Klinische observaties zoals die van Trousseau, blijven essentieel als trigger, maar een grote schakering van experts, en integratie door bioinformatics, zijn nú nodig om het onderzoek in een stroomversnelling te laten komen en een doorbraak te forceren.

Einstein parafraseerde zijn verbazing over de orde en complexiteit van het leven door deze te vergelijken met een drukkerij waar een explosie plaatsvindt, waarbij alle druklettertjes op de grond weer terechtkomen in de vorm van een foutloos woordenboek. De reden daarvan te achterhalen, is nu de uitdaging.

Vasculaire Schade bij Kanker

Vasculaire aspecten van kanker beperken zich niet tot trombose en longembolie, maar omvatten ook vaatschade die lang na genezing van de patiënt problemen kan veroorzaken.

Kankerpatiёnten hebben namelijk niet alleen een, aan kanker-inherent, verhoogd risico op bloedstolling, maar kunnen als gevolg van hun behandeling, waarvan chemotherapie vaak deel uitmaakt, een verhoogd risico hebben op late vasculaire complicaties zoals een versneld optredende atherosclerose.

Deels is dat het gevolg van de behandeling. Binnen enkele uren na  infusie van cytostatica blijkt niet-eiwitgebonden ijzer, vrij ijzer, in de bloedcirculatie te komen, omdat het ijzerbindende vermogen van de ijzer-transport eiwitten in bloed plots verzadigd wordt. Vrij ijzer is een zeer schadelijk radicaal, dat in de natuur niet getolereerd wordt en onmiddellijk oxideert tot roest. Het niet aan eiwit gebonden vrije ijzer in de circulatie van patiënten veroorzaakt ernstige vaatbeschadiging door oxidatieve stress. Op de lange termijn vertaalt deze beschadiging zich in vroegtijdige aderverkalking, en verhoogde kans op beroerte en hartinfarct. Deze late vasculaire aspecten van kanker onderzoeken we in een cohort van patiënten met testiskanker, die tegenwoordig immers na een intensieve chemotherapie een uitstekende prognose hebben. Met Neil Aaronson en anderen evalueren we daarbij bovendien nieuwe meetinstrumenten om de kwaliteit van leven en late complicaties vast te kunnen stellen.

Uiteraard hebben externe invloeden zoals rook- en eetgedrag een belangrijke invloed op het ontstaan van late vasculaire gevolgen van kanker.

En het kan niemand ontgaan zijn, dat de afgelopen twee decaden ons gemiddelde lichaamsgewicht excessief is toegenomen. Dit betekent dat geheel andere factoren een rol gaan meespelen en onze lange termijn observaties aan bloedvaten al te gemakkelijk vertroebelen.

Maar belangrijk overgewicht verhoogt daarnaast de kans op verschillende vormen van kanker, zoals nierkanker, baarmoederkanker en borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Ook zijn er aanwijzingen dat overgewicht het biologisch gedrag van sommige kankercellen ongunstig kan beïnvloeden, zoals bij prostaatkanker  is vastgesteld. Kortom, er is een samenhang tussen obesitas en kanker, naast die tussen obesitas en vaatschade. Een toename van de hoeveelheid vetweefsel, en dan vooral het zogenaamde orgaangebonden, viscerale, vetweefsel in de buikholte, leidt tot een belemmerde, verminderde werking van insuline op lever en skeletspier, oftewel insulineresistentie. Niet alleen de absolute hoeveelheid vetweefsel blijkt dus van belang, maar ook de verdeling van vet over het lichaam.

Nu is men er lange tijd vanuit gegaan dat vetweefsel niet meer of minder was dan een opslagplaats voor vet. Maar vetweefsel blijkt een actief endocrien orgaan, dat talrijke eiwitten produceert, de zogenaamde adipocytokines. Deze signaalstoffen beïnvloeden niet alleen het functioneren van het vetweefsel, maar ook dat van diverse andere organen. Bij ernstige obesitas dragen de chronisch verhoogde concentraties van  'adipocytokines' in de bloedsomloop in belangrijke mate bij aan de ontwikkeling van insulineresistentie hetgeen weer leidt tot meer visceraal vet, enzovoorts. Als signaalstoffen van onder andere het afweer-systeem spelen adipocytokines een rol bij pro-inflammatoire immuunreacties, die vaak gepaard gaan met oxidatieve stress, dat het proces van slagaderverkalking versnelt. Zo vormen obesitas, vaatveranderingen en kanker een interessante trias. Samen met Carla Vossen en Frits Rosendaal, en de Leidse urologen Rob Pelger, Rob Bevers en Henk Elzevier, met Koos Burggraaf en anderen, gaan wij onderzoeken of obesitas niet alleen de late vaatschade na kankerbehandeling ongunstig beïnvloedt, maar ook het beloop van prostaat- en nierkanker.

Incidentie en Sterfte aan Kanker

Wereldwijd wordt jaarlijks bij ongeveer 10 miljoen personen de diagnose kanker gesteld. Met 7,4 miljoen doden, 13% van alle sterfgevallen wereldwijd, is kCancer is a leading cause of death worldwide.anker een belangrijke doodsoorzaakThe disease accounted for 7.4 million deaths (or around 13% of all deaths worldwide) in 2004. Voorspeld wordt een toename tot 15 miljoen in 2020, door vergrijzing en de gevolgen van roken, ongezonde levensstijl én obesitas. In Nederland sterft de helft van alle kankerpatiënten aan de ziekte, want nog steeds zijn de mogelijkheden uiterst beperkt, zodra de kanker zich eenmaal heeft uitgezaaid door het lichaam.

Welke schakel ontbreekt dan, nu we zoveel te weet zijn gekomen van de welhaast ontelbare factoren en mogelijke routes waardoor een cel tot kankercel kan derailleren, maar de kennis zich nog niet vertaald heeft in een tastbaar resultaat in de kliniek?

Dit zit hem niet in het enthousiasme, om de laboratoriumbevindingen in klinisch onderzoek naar de patiënt te willen brengen.

Voor geavanceerde therapieën in patiënten is noodzaak van toestemming van de overheid vanzelfsprekend, maar de lat lijkt wel eens te hoog gelegd. Wij kregen toestemming van VROM en de CCMO om nieuwe virale vectoren voor klinische gentherapiestudies te implementeren in het ziekenhuis. Met de deskundige inzet van de toenmalige biologische veiligheidsfunctionaris Kampert hebben we daartoe een vuistdik dossier geschreven, standard operating procedures (SOPs) voor ons ziekenhuis ontworpen en ggo-wegen, inbegrepen de zoektocht naar hoe lichaamsmateriaal van patiënten het best ingeperkt kan worden of adequaat gedestrueerd, ontsloten. Samen met Renee Barge, Fred Falkenburg en Roel Willemze, het transplantatieteam van de Hematologie en de Bloedbank en Jan Ouwerkerk exploreerden wij allogene stamceltransplantatie als behandelingsmodaliteit voor patiënten met nier- en borstkanker. Met Els Verdegaal, analisten, de  apotheek, de onvermoeibare inzet van Jeanne van Steijn, onze kennis van kankercellen en T cel interacties benuttend, hebben we de complexe logistiek van adoptieve transfer van T cellen bij melanoompatiënten in de nieuwe GMP faciliteit van dit ziekenhuis ontwikkeld.

Maar de moeite die dit kostte! Als Herakleitos er ‘ooit naast’ zat met zijn idee dat ‘alles stroomt’, dan lijkt de vertaling van laboratoriumbevindingen naar de kliniek hoog te scoren. Vijf jaar geleden, in mei 2004, werd de nieuw EU Clinical Trial Directive (2001/20/EC) geïmplementeerd. Deze was bedoeld om binnen de EU te komen tot harmonisatie van regulering en de kwaliteit van klinisch onderzoek, en de veiligheid voor de patiënt en integriteit van data te borgen. De daaruit voortvloeiende bureaucratie blijkt nu echter eerder remmend te werken op ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën, waardoor de patiënt mogelijke voordelen van participatie in klinische trials onthouden worden. De winst in kwaliteit van de klinische studies en daarmee voor de  patiënt lijkt slechts beperkt in verhouding tot de geweldige inspanning die dit vergt.  

Wel heeft overmaat aan regulering geleid tot de opkomst van CROs (contract research organizations, die als intermediair tussen pharma en de onderzoeker fungeren), die intussen een miljoenenbusiness zijn geworden en alle belang lijken te hebben bij bureaucratie. De kosten die hiermee gemoeid zijn, zouden nuttiger aangewend kunnen worden in het belang van goed preklinisch en klinisch onderzoek!

Het blijkt uiterst moeilijk een juiste balans te vinden tussen de noodzaak van regulering en de wens de patiënt snel te laten profiteren van nieuwe bevindingen zonder hem aan té grote risico’s bloot te stellen.

In dit translationele onderzoek, dat al moeilijk bij subsidiegevers is onder te brengen, moet de politieke slogan ‘Nederland, leidend kennis- en innovatieland’ maar eens waar gemaakt worden.We mogen hopen dat bij de aanstaande, ingrijpende bezuinigingen de geldstroom richting universitair onderzoek niet zal stremmen: Panta Rhei!

Deel 3: De Maatschappelijke context: Panta rhei, niets blijft hetzelfde

De Griekse filosoof Herakleitos propageerde de idee van de universele strijd en spanning als onderdeel van verandering. Hij gebruikte de boog als voorbeeld: de uiteinden van de boog trachten zich uit elkaar te trekken, maar de boog zou niet kunnen werken zonder deze spanning. Strijd is de universele 'noemer', (Darwinisten zouden zeggen “survival of the fittest” en “struggle for life”), waartoe alle verschijnselen te herleiden zijn en die zelf als actief, stuwend en rationeel beginsel het gebeuren in stand houdt. Geen muziek zonder hoge en lage tonen.

En dat biedt mij een aanknopingspunt om met een geheel andere noot te eindigen. Met een voorbeeld dat juist slechts zeer traag veranderend is, en waarvoor nu pas een stroompje lijkt te gaan lopen!

De positie van de vrouw, ook in de wetenschap!

Was er in de Westerse wereld wat betreft een gelijke positie van de vrouw eeuwenlang slechts sprake van een tegenstribbelende, door mannen gedomineerde maatschappij, pas betrekkelijk kort geleden is deze gewijzigd in een, laten we zeggen, meestribbelende maatschappij.

In de 17e eeuw sprak Jacob Cats, ook bijgenaamd “Vadertje Cats” van de normen en waarden, nog van “Het beste stuck huys-raet is een goed wijf”.

En twee eeuwen later blijkt een bejubeld filosoof, Nietzsche (1844-1900), nauwelijks verder te zijn gekomen in de gedachtenstroom: “Het geluk van de man is: ik wil. Het geluk van de vrouw is: hij wil”.

Deze invloedrijke Duits dichter  trekt vervolgens in 1886 tegen moderniteiten van leer in zijn boek “Jenseits von Gut und Bose” met kernachtige uitspraken als: “Als een vrouw geleerde neigingen heeft, is er gewoonlijk iets niet in orde met haar seksualiteit”.  “Als de vrouw een denkend schepsel was, zou zij toch, kokkin die ze nu al duizenden jaren is, de belangrijkste fysiologische feiten hebben moeten ontdekken en de geneeskunde hebben moeten monopoliseren”. En: “Getuigt het niet van een inslechte smaak als de vrouw zich er zo ijverig op toelegt wetenschappelijk te worden?”. Misschien deels een tijdbeeld, maar toch drie eeuwen lang géén ontwikkeling.

Deze gemaakte tegenstelling tussen vrouw en man, en het idee van Herakleitos betreffende strijd WOMEN'S SUFFERAGE The traditional view of women in society was to stay at home, clean, raise children , and to help with the family farvanuit tegengestelde polen, wordt zo fraai geïllustreerd aan de maatschappelijke achterstelling wat betreft de positie van vrouwen. OThis was a difficult philosophy for women to overturn.ntzegging van het recht om te stemmen en uitsluiting van vrouwen uit vrije beroepen, ging pas veranderen rond de late 19e eeuw en tijdens de industriële revolutie. In Amerika dankzij de Burgeroorlog, toen vrouwen de banen van de mannen moesten invullen, in Engeland, toen vrouwen gedurende WO I mannen vervingen, en tijdens WO II meewerkten in de oorlogsindustrie. Pas toen de arbeid van vrouwen nodig was in de oorlog, kwamen overheden over de brug met kiesrecht voor vrouwen.

Ik gaf u de positie van de vrouw in de maatschappij  slechts als voorbeeld en hoop dat u samen met mij u ook kunt amuseren om dergelijke vastgeroeste  vooroordelen, die de perceptie en behandeling van individuen of groepen eeuwenlang blijken te bepalen.

Albert Einstein verzuchtte reeds dat gezond verstand slechts de collectie van vooroordelen is die iemand verzameld heeft voor hij achttien is en dat een vooroordeel moeilijker te splitsen is dan een atoom. En wie kan dit beter beoordelen dan hij?

Perceptie, de waarneming  ‘is een glas half vol of half leeg?’ wordt ingekleurd door onze ervaringen, gevoelens, denkbeelden, normen en waarden, en is als een bril waarvan je niet weet dat je hem op hebt. Een nauwkeurige analyse van het bewustzijn zou moeten leiden tot beter inzicht in patronen van perceptie die ons handelen eeuwenlang blijken te bepalen. Maar voor een echte omwenteling is meestal echter selectiedruk nodig is, en maatschappelijke noden, zoals die tijdens de burgeroorlog in Amerika. First, it was accepted that women are possessions of their husbands, and therefore they must agree with everything they say.

Deze eeuwenlange stremming lijkt nu zelfs eerder een overstroming  te gaan worden, aangezien inmiddels 70% van de studenten, dat zich inschrijft voor de studie de geneeskunde, vrouw is.

In tegenstelling tot Herakleitos, die de voortdurende strijd vanuit tegenstellingen als onvermijdelijke essentie van ons bestaan zag, en verzet daartegen als onnuttig beschouwde, zou ik een lans willen breken tegen dit defaitisme. Onderzoek en bundeling van technologische mogelijkheden vanuit meerdere disciplines is noodzakelijk om in versneld tempo tot een oplossing te komen voor het - al te lang - bestaande probleem van kanker.

En anders dan alleen maar morren dienen onderzoekers zich te realiseren dat ze - meer dan tot nu toe -  aandacht  zullen moeten geven aan eisen van klinische proeven teneinde zorg te dragen voor een goede balans in het belang van de patiёnt. Alleen dan zullen wij kanker en met bloed meegevoerd kwaad effectief kunnen bestrijden en zal MEI toch nog overgaan in JUNI.

Deel 4. Tot slot

Mijnheer de Rector Magnificus, Zeer Gewaardeerde Toehoorders,
Aan het einde van mijn betoog gekomen wil ik het College van Bestuur dank zeggen voor mijn benoeming tot hoogleraar in de oncologie. Ook allen die zich daarvoor hebben ingespannen ben ik erkentelijk. Hun steun bij het tot stand komen van deze leerstoel wordt bijzonder gewaardeerd. Ik dank U allen voor het gestelde vertrouwen.

Hooggeleerde Breedveld, beste Ferry. Heel veel dank voor je steun bij het tot stand komen van deze benoeming. 

Hooggeleerde Klasen, beste Eduard. Je kalme vasthoudendheid en vastberadenheid om op eigen wijze maatschappelijke en wetenschappelijke vooruitgang te bevorderen getuigt in de context van tijdsgewricht en plaats, van visie en durf. Mijn dank.

Hooggeleerde Fibbe, beste Wim. Ook jou wil ik zeer danken voor jouw geheel eigen bijdrage bij deze benoeming.

Hooggeleerde Nortier, beste Hans. Dank voor alle ruimte die je gaf voor het doen van onderzoek. De voor jou kenmerkende interesse in sociale verbanden en je verbluffende talent tegenstellingen te faciliteren, vormen een uitgesproken exponent van jouw charmes. Ook jou dank ik voor je bijdrage bij het tot stand komen van deze benoeming.

Hooggeleerde Cleton, beste Frans. Jouw ongelofelijke geheugen en hoge IQ gaven je een scherpe kijk op overschatting door de medische stand of juist op de grote betekenis van onderzoek. Mijn dank voor hetgeen ik van jou leerde.

Een extra woord voor mijn  - en ons beider - opleider.

Zeergeleerde Van Amstel, beste Wim. Van jou leerde ik tijdens mijn eerste opleidingsjaren in de Interne Geneeskunde appels van peren te scheiden. Als geen ander wist je nadat er door een ander reeds een sluitend bewijs was geleverd over een bijzonder moeilijke casus, alle elementen als in een caleidoscoop door elkaar te schudden om vervolgens op verbluffende wijze met een totaal andere sluitende verklaring te komen. Kreunend onder jouw strenge bewind, ontsnapten we wel eens op het enige moment dat zich daartoe leende, namelijk als jij op woensdagen voor onderwijs naar het AZL in Leiden vertrok. Je hebt wellicht nooit geweten dat wij jouw onderwijsdag benutten om iets na jou, ook  naar Leiden af te reizen met de leukste coassistenten om een taartje nuttigen in de tearoom aan het eind van de Breestraat, ons intussen ietwat angstig afvragend of jij wellicht hetzelfde plan zou opvatten. Dank voor het vele dat ik van jou heb geleerd. Je bent ongetwijfeld trots dat ik het belang van de goede klinisch observatie, pijler van geneeskunde en geneeskunst, in deze rede heb onderstreept.

Hooggeleerde Rosendaal, beste Frits. Wat een verademing dat er ook non-conformisten zijn, vooral omdat jij dit weet te paren aan een goed gevoel voor humor. Als jouw opmerking in een NRC artikel “wat nou eigenlijk een verhoogde kans op het krijgen van diabetes betekent, als je teveel kroketten eet”, nog niet beantwoord is, moeten we wellicht eerst een pilot onderzoek doen, bijvoorbeeld in een personeelscohort in het restaurant van ons ziekenhuis, voor we starten met een onderzoek naar de trias “obesitas, vaten en kanker”. Gezien de kwaliteit van de kroketten moet het een eitje zijn om vrijwilligers te vinden voor dit onderzoek.

Dat het ook enorm leuk is om nieuwe wegen samen met jou aan te boren, is een verfrissende en verkwikkende bijkomstigheid, die haaks staat op de zienswijze van Herakleitos die overal tegenstellingen veronderstelt en dat als essentieel voor dit universum bestempelt. Ik zie uit naar een vruchtbare voortzetting van onze samenwerking.

Hooggeleerde Reitsma, beste Pieter. Ik kijk uit naar gezamenlijke avonturen op bloedstollende laboratoriumpaden. Gelukkig heb ik ontdekt dat je –net als Frits- een fanatieke taalpurist bent, zodat we op zijn minst alvast één punt van strijd hebben over wie het gevatst is. Deze strijd zal naar -ik vrees- worden geslecht door toetsvaardigheid op I-phone en Blackberry.

Hooggeleerde Bertina, beste Rogier. Ik dank je voor de bijzondere samenwerking. Het is heerlijk om met een echte ouderwetse biochemicus in de goede zin van het woord met grondige kennis van de biochemie, buffers en molariteiten, eiwitten en associatie- en dissociatieconstanten,  te kunnen spreken over onderzoek. Je voorzichtigheid had soms een remmend effect op de voortvarendheid, waarmee ik door wilde gaan. Maar net als de uurwerken is jouw van oorsprong Zwitserse precisie veel waard.  

Zeergeleerde Tesselaar, beste Margot. Samen zijn we begonnen vanuit jouw interesse naar stollingsproblemen bij kankerpatiënten met centraal veneuze katheters voor toedienen van chemotherapie. Dat bloed niet alleen kan stromen, maar ook acuut in cruciale vaten kan stollen, weten wij maar al te zeer. Klinische observaties van kankerpatiënten met indrukwekkende complicaties in hun bloedcirculatie vormden de basis voor verder onderzoek, welke we ook na jouw vertrek uit Leiden naar het NKI voortzetten.

Ook alle medewerkers van de afdeling Klinische Oncologie. Kliniek en kort verblijf, polikliniek, secretariaten, laboratorium, en andere afdelingen van het LUMC en daarbuiten, dank ik voor de prettige tijden en jullie bijdrage aan vruchtbare en leerzame jaren. Het is een voorrecht dit onderzoek in Leiden samen met anderen te verdiepen en verbreden en ik verheug me ook in de toekomst op de contacten met mijn collega’s en vrienden binnen de verschillende faculteiten en verontschuldig me bij al diegenen in binnen- en buitenland, die ik niet heb genoemd.

Tot slot richt ik me tot u, dames en heren studenten. Ik hoop dat ik heb kunnen overbrengen hoezeer de mensheid gebaat is bij systematisch onderzoek, verricht door wetenschappelijk en maatschappelijk gedreven onafhankelijke onderzoekers. Nieuwe kijk op eeuwenlang geaccepteerde theorieën en attitudes worden zelden binnen hetzelfde tijdsgewricht naar waarde geschat. Uitkomst van onderzoek is vaak onvoorspelbaar, successen liggen niet snel voor het oprapen. Maar voelt u gesterkt door een uitspraak van Francis Bacon aan het begin van de 17e eeuw ”They are ill discovers that think there is no land, when they can see nothing but sea”.

Familie en vrienden. Ik ben dankbaar voor het belang dat thuis werd gehecht aan kennis, kunde en wetenschappen, waarbij ik van jongsaf aan uren kon neuzen in boeken over de historie van geneeskunde en chirurgie. Familie, vrienden, en in het bijzonder Lyanne, wil in danken voor alles wat zij voor mij en ons gezin betekenden en nog betekenen. Voor de patiënten doe ik wat in mijn vermogen ligt, al lijkt het steeds te weinig op de schaal van eeuwigheid.

Graag eindig ik met een citaat van Herakleitos:  “Begin en Eind Vallen Samen op de Omtrek van een Cirkel”.

Lieve Jaap, Alexandra en Christiaan.

Mijn grootse geluk is dat begin en eind van onze twee kinderen samen valt op de omtrek van de cirkel in ons gezin dat papa en ik vorm gaven. Dat dit altijd zo mag blijven, opdat wij onze cirkel van harmonie door kunnen geven aan jullie en volgende generaties.

Lieve Alex en Chris, laat je in het leven leiden door hetgeen Francis Bacon reeds in 1605 schreef in “Advancement of learning”:   “If a man will begin with certainties, he shall end in doubts, but if he will be content to begin with doubts, he shall end in certainties”.

Ik heb gezegd.