Prof.Dr. S.J.H. van Deventer

28 oktober 2009


TEKST VAN DE ORATIE


TALENT, DURF EN KAPITAAL 
Rede uitgesproken door Prof. Dr. S.J.H. van Deventer bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar bij de faculteit der geneeskunde met als leeropdracht translationele gastro-enterologie aan de Universiteit van Leiden


Mijnheer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

ik wil het met U hebben over talent, durf en kapitaal en ik begin met een lezing uit de Bijbel, te weten Matheus 25:

14 Want [het] [is] gelijk een mens, die buiten 's lands reizende, zijn dienstknechten riep, en gaf hun zijn goederen over.

15 En den ene gaf hij vijf talenten, en den ander twee, en den derden een, een iegelijk naar zijn vermogen, en verreisde terstond.

16 Die nu de vijf talenten ontvangen had, ging heen, en handelde daarmede, en won andere vijf talenten.

17 Desgelijks ook die de twee [ontvangen] [had], die won ook andere twee.

18 Maar die het ene ontvangen had, ging heen en groef in de aarde, en verborg het geld zijns heren.

19 En na een langen tijd kwam de heer van dezelve dienstknechten, en hield rekening met hen.

20 En die de vijf talenten ontvangen had, kwam, en bracht tot hem andere vijf talenten, zeggende: Heer, vijf talenten hebt gij mij gegeven; zie, andere vijf talenten heb ik boven dezelve gewonnen.

21 En zijn heer zeide tot hem: Wel, gij goede en getrouwe dienstknecht! over weinig zijt gij getrouw geweest; over veel zal ik u zetten; ga in, in de vreugde uws heeren.

22 En die de twee talenten ontvangen had, kwam ook tot hem, en zeide: Heer, twee talenten hebt gij mij gegeven; zie, twee andere talenten heb ik boven dezelve gewonnen.

23 Zijn heer zeide tot hem: Wel, gij goede en getrouwe dienstknecht, over weinig zijt gij getrouw geweest; over veel zal ik u zetten; ga in, in de vreugde uws heeren.

24 Maar die het ene talent ontvangen had, kwam ook en zeide: Heer! ik kende u, dat gij een hard mens zijt, maaiende, waar gij niet gezaaid hebt, en vergaderende van daar, [waar] gij niet gestrooid hebt;

25 En bevreesd zijnde, ben ik heengegaan, en heb uw talent verborgen in de aarde; zie, gij hebt het uwe.

26 Maar zijn heer, antwoordende, zeide tot hem: Gij boze en luie dienstknecht! Gij wist, dat ik maai, waar ik niet gezaaid heb, en van daar vergader, waar ik niet gestrooid heb.

27 Zo moest gij dan mijn geld den wisselaren gedaan hebben, en ik, komende, zou het mijne wedergenomen hebben met woeker.

28 Neemt dan van hem het talent weg, en geeft het dengene, die de tien talenten heeft.

29 Want een iegelijk die heeft, [dien] zal gegeven worden, en hij zal overvloedig hebben; maar van dengene, die niet heeft, van dien zal genomen worden, ook dat hij heeft.

Het zal U tijdens deze lezing opgevallen zijn dat ongelijke behandeling en genadeloos kapitalisme niet exclusief zijn voor het huidige tijdsgewricht, maar de reden dat ik Mattheus met U heb gelezen is dat dit verhaal de drie elementen bevat die het onderwerp zijn van mijn oratie namelijk: Talent, durf en kapitaal.

Dit behoeft waarschijnlijk enige uitleg: Wat hebben talent durf en kapitaal te maken met mijn leeropdracht, translationele gastroenterologie? En wat is “translationele” gastroenterologie eigenlijk? De mooiste definitie van translationele geneeskunde is afkomstig van Lee Nadler, die doceert aan Harvard Medical School: “The hypothesis requires a human experiment”.[1] In Nederland, waar sommigen menen dat wetenschap nuttig moet zijn, zou de definitie de volgende kunnen zijn: “Translationele geneeskunde behelst de kennis en vaardigheden die noodzakelijk zijn om een wetenschappelijke ontdekking te vertalen in behandelingen van ziekte, bijvoorbeeld met geneesmiddelen”. Translationele geneeskunde heeft vanuit dat gezichtspunt dus een praktisch doel en verschilt daarin van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, dat naar mijn mening uitsluitend gebaseerd zou moeten zijn op nieuwsgierigheid en het vergaren van kennis. Fundamenteel en translationeel onderzoek hebben beiden hun merites. Zonder wetenschappelijke ontdekkingen zou er geen translationeel onderzoek bestaan, maar zonder specifieke translationele kennis kunnen ook de meest spectaculaire wetenschappelijke ontdekkingen niet van nut worden gemaakt voor de zieke mens.

Een korte geschiedenis

Tot in de twintigste eeuw waren er vrijwel geen effectieve geneesmiddelen en bestonden er geen methoden om geneesmiddelen te ontwikkelen. Het was heel normaal dat de bevolking van een stad of een land halveerde als gevolg van een infectieziekte, zoals de pest, cholera, of de pokken. Honderd jaar geleden was het niet ongewoon dat ouders al hun kinderen verloren ten gevolge van difterie of influenza. We zouden ons nog steeds in deze situatie bevinden als alternatief geneeskundigen, homeopaten, acupuncturisten, of de Nederlandse Vereniging Kritisch Prikken het voor het zeggen zouden hebben. Het is bijna niet voorstelbaar dat alle belangrijke bevindingen die ervoor gezorgd hebben dat wij gezonder zijn dan ooit pas relatief kort geleden gedaan zijn.

Van cruciaal belang voor de moderne geneeskunde was het toepassen van wetenschappelijke methoden door Pasteur, Koch, von Behring, Metchnikoff, Ehrlig, en anderen. Hierdoor werd de basis gelegd voor de pathofysiologie, en samen met latere ontwikkelingen zoals de opheldering van de structuur en functie van eiwitten, DNA en RNA en van processen zoals ontsteking, carcinogenese, metabolisme en immunologie, is dit het fundament waarop de huidige ontwikkeling van geneesmiddelen berust. Deze ontwikkelingen werden in de beginjaren van de moderne geneeskunde geleid door dokters die tevens wetenschapper waren, en een wetenschappelijk ontdekking leidde al snel tot een poging om een geneesmiddel te maken. Een van mijn helden, Lewis Thomas die niet alleen dokter maar ook onderzoeker, dichter, etymoloog, politicus, en bestuurder was, beschreef hoe hij in de jaren dertig van de vorige eeuw, dus voor de introductie van penicilline, patiënten met een door pneumococcen veroorzaakte longontsteking behandelde.[2] Hij verzamelde sputum van de patiënt, kweekte zelf de ziekteverwekkende bacteriën, en selecteerde op grond van de uitslag een uit konijnenserum gezuiverde beschermende antistof, waarmee de patiënt behandeld werd, indien deze nog in leven was. Het is niet zeker hoe effectief de behandeling van Lewis Thomas was, maar het ontwikkelingstraject van dit geneesmiddel was buitengewoon kort, en de dokter was verantwoordelijk voor het stellen van de diagnose, en voor het selecteren en toedienen van het geneesmiddel. Lewis Thomas paste zijn kennis van de pathofysiologie, in dit geval de immunologie op een heel directe wijze toe om zijn patiënt te behandelen.

Na de tweede wereldoorlog werd het ontwikkelen en produceren van geneesmiddelen door de farmaceutische industrie geprofessionaliseerd en ontstonden binnen deze bedrijfstak specialisaties op het gebied van farmaceutische chemie, het testen van effectiviteit en toxiciteit in diermodellen, procesontwikkeling, productie van geneesmiddelen en onderzoek bij patiënten. Op grond van de berichtgeving gedurende de afgelopen jaren zou de indruk kunnen ontstaan dat farmaceutische bedrijven voornamelijk niet-effectieve en giftige geneesmiddelen ontwikkelen met het voornaamste doel om hun aandeelhouders te verrijken. Een meer objectieve analyse lijkt mij dat het farmaceutische model buitengewoon succesvol is geweest en heeft geresulteerd in de introductie van tal van effectieve geneesmiddelen. Echter, om een aantal redenen werkt het farmaceutisch model niet meer in de huidige tijd, en is er behoefte aan alternatieven.

Translationeel onderzoek is erg inefficient

Helaas is translatie van wetenschappelijke ontdekkingen naar een veilig en effectief geneesmiddel een buitengewoon weinig efficiënt proces. Tegenover ieder geneesmiddel dat de eerste klinische fase bereikt staan vele honderden mislukte pogingen. Zelfs als een geneesmiddel de afvalrace naar de kliniek overleeft, is de kans dat U of ik er ooit mee behandeld zal kunnen worden klein: Slechts iets meer dan tien procent van de geneesmiddelen die de klinische fase bereiken, haalt die eindstreep.

Er is tegenwoordig geen gebrek aan mogelijke therapeutische doelen, maar het probleem is dat het nogal moeilijk is om te voorspellen of waarnemingen die in een celkweek of in een diermodel worden gedaan relevant zijn voor de behandeling van ziekte bij de mens. Op het gebied van mijn eigen onderzoek, chronische ontstekingsziekte, heeft een positief effect van een geneesmiddel in een diermodel geen enkele voorspellende waarde voor een effect bij de mens.

Daarnaast is de gereedschapskist van een ontwikkelaar van traditionele geneesmiddelen zoals de klassieke farmaceutische industrie betrekkelijk beperkt. Met de pillen, dat zijn chemische verbindingen die in het jargon “small molecules” worden genoemd, is het mogelijk om de functie van sommige eiwitten te beïnvloeden, maar het is niet eenvoudig om de interactie tussen twee eiwitten te veranderen. Ook is het vaak niet mogelijk om met een chemische verbinding celreceptoren te activeren, bijvoorbeeld om de aanmaak van rode bloedlichaampjes te bevorderen. Door toepassing van belangrijke ontdekkingen in de moleculaire- en celbiologie is het tegenwoordig mogelijk om zogenaamde “biologicals”, dat zijn peptiden, eiwitten en antistoffen te ontwikkelen als geneesmiddelen, en dit heeft het therapeutisch arsenaal belangrijk uitgebreid. Ik hoef U maar het eiwit erythropoietine te noemen, dat bij U waarschijnlijk beter bekend is als epo. Maar ook het gebruik van eiwitten en antistoffen als geneesmiddel heeft beperkingen. Het is hiermee bijvoorbeeld niet mogelijk om een defect gen te repareren, en daarom berust de behandeling van veel erfelijke ziekten op dit moment op herhaalde toediening van het ontbrekende eiwit. Dit gaat in het algemeen met veel ongemak gepaard, geeft geen volledige genezing en is duur. De nieuwste toevoeging aan de therapeutische gereedschapskist betreft geneesmiddelen die gebaseerd zijn op RNA of DNA moleculen. Met behulp van deze moleculen is het mogelijk om processen te beïnvloeden die buiten het bereik van de huidige geneesmiddelen zijn. Het is bijvoorbeeld mogelijk om een gendefect te behandelen met gentherapie, het afschrijven van RNA van genen te verminderen of juist te bevorderen, of de overschrijving van RNA in eiwit te blokkeren.

Het zou voor de hand liggen dat deze omstandigheden –een min of meer ongelimiteerd aantal therapeutische doelen en een aanzienlijke uitbreiding van middelen om die doelen te beïnvloeden- zouden leiden tot een sterke toename van het aantal nieuw geregistreerde geneesmiddelen, maar het tegendeel is het geval. Hoewel de uitgaven van de farmaceutische industrie in de laatste 10 jaar meer dan verdubbeld zijn, en in 2006 het recordbedrag van meer dan 40 miljard dollar overstegen, is het aantal nieuwe geneesmiddelen dat per jaar de markt bereikt verminderd van meer dan 50 in 1996 tot minder dan 25 in 2008. Een simpele rekensom leert ons dat het gemiddeld meer dan 1.5 miljard dollar kost om een enkel geneesmiddel tot aan de introductie op de markt te ontwikkelen. En relatief veel van deze geneesmiddelen zijn bedoeld voor veel voorkomende ziekten die nu al redelijk goed kunnen worden behandeld.

Wellicht is het verhelderend om een voorbeeld te geven van het ontsporen van geneesmiddelontwikkeling door grote farmaceutische bedrijven. Tumornecrosefactor (TNF) is een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij immunologische reacties en ontsteking. Bruce Beutler toonde in het laboratorium van Anthony Cerami, thans gasthoogleraar verbonden aan het LUMC, in Rockefeller University aan dat toediening van TNF aan proefdieren shock en orgaanschade veroorzaakte, een situatie die aan bloedvergiftiging bij de mens deed denken en in 1987 toonde Kevin Tracey en anderen in hetzelfde laboratorium aan dat toediening van TNF-neutraliserende antistoffen bavianen beschermde tegen sterfte ten gevolge van de infusie van een grote hoeveelheid bacteriën. Omdat bloedvergiftiging een grote potentiële markt is, hebben een flink aantal farmaceutische bedrijven klinische onderzoeken gedaan met anti-TNF antistoffen bij bloedvergiftiging. Voor het gemak werd voorbijgegaan aan het feit dat de bavianen experimenten maar weinig gelijkenis hadden met bloedvergiftiging bij de mens en dat de bescherming alleen waargenomen werd als de antistoffen werden toegediend voordat de bloedvergiftiging werd opgewekt. De klinische ontwikkeling van anti-TNF antistoffen bij bloedvergiftiging is uitgelopen op een volledige deceptie, en naar mijn schatting is meer dan een miljard dollar geïnvesteerd zonder een enkel positief resultaat. De ontwikkeling van anti-TNF antistoffen zou een zachte dood zijn gestorven als Mark Feldman en Ravinder Maini in London niet zouden hebben ontdekt dat TNF een centrale rol heeft bij het ontstekingsproces dat leidt tot reuma en ik op de gedachte kwam dat dit ook het geval zou kunnen zijn bij de ziekte van Crohn. Al snel toonden wij aan dat behandeling van patiënten met de ziekte van Crohn met anti-TNF antistoffen inderdaad spectaculaire effecten had. Wellicht denkt U dat de farmaceutische industrie deze bevindingen zou hebben gebruikt om snel hun strategie aan te passen, maar tot mijn verrassing werd er nog jarenlang veel geld geïnvesteerd in bloedvergiftiging onderzoeken. Bloedvergiftiging is een veel voorkomende aandoening en de volharding van de farmaceutische industrie om anti-TNF antistoffen voor deze indicatie te ontwikkelen was eerder gebaseerd op financiële projecties dan op wetenschappelijke of klinische inzichten. Ik kan mij niet aan de indruk onttrekken dat veel van de farmaceutische R&D investeringen op soortgelijke wijze in een bodemloze put verdwijnen.

De enorme hoeveelheid informatie die door ontwikkelingen in de biomedische wetenschap beschikbaar is gekomen heeft er toe geleid dat veel nieuwe geneesmiddelen tegenwoordig, net zoals anti-TNF antistoffen, op zoek zijn naar de juiste ziekte. Tegelijkertijd zijn er nauwelijks nog clinici die kennis hebben van de moderne pathofysiologie en daardoor dit proces zouden kunnen sturen. De farmaceutische industrie vertrouwt op een verouderd model dat is gebaseerd op het achtereenvolgens aantonen van effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel in diermodellen, het ontwikkelen van een productieproces en tenslotte de klinische ontwikkeling. En de overheid levert vrijwel geen bijdrage aan de ontwikkeling van geneesmiddelen, maar werpt wel aanzienlijke obstakels op in de vorm van regels en beperkingen. Het is duidelijk dat er iets moet veranderen.

Obstakels voor Translationeel onderzoek

Terwijl de opbrengst van de R&D investeringen die door de farmaceutische industrie worden gedaan daalt, zijn steeds meer innovatieve geneesmiddelen het resultaat van de inspanningen van kleine, meestal biotechnologische, bedrijven. Het is de verwachting dat binnen afzienbare tijd meer dan de helft van alle geneesmiddelen in de portfolio’s van grote farmaceutische bedrijven door acquisitie is verkregen. De echt vernieuwende biotechnologie bedrijven maken gebruik van bevindingen die door fundamenteel onderzoek zijn gedaan en vertalen deze veel efficiënter in geneesmiddelen dan de grote farmaceutische industrie. Toch blijft het een kapitaalintensieve bedrijfstak en deze wordt vrijwel volledig privaat gefinancierd, namelijk door durfkapitaal (venture capital) fondsen. Hoewel het een zeer interessant onderwerp is, wil ik op deze plaats de centrale rol van durfkapitaal in de vernieuwende biotechnologische industrie niet verder bespreken. Ik zal daarentegen wel enige woorden besteden aan de rol van de overheid, de regelgevende instanties en de universiteit.

Omdat de regelgeving een majeur obstakel is bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, wil ik hier eerst enige woorden aan wijden.

In het nog niet zo verre verleden was de registratie van geneesmiddelen in Europa primair een zaak van de landelijke overheden, maar gelukkig bestaat hiervoor sinds enige jaren een centraal orgaan, de European Medicines Evaluation Agency geheten, waarin de landen van de Europese gemeenschap zijn vertegenwoordigd. Als de EMEA registratie van een geneesmiddel toestaat, dan geldt dit voor alle aangesloten landen. De beoordeling van de EMEA heeft niet alleen betrekking op de eindfase van de geneesmiddelenontwikkeling, maar net als de Amerikaanse tegenhanger, de Food and Drug Administration, beoordeelt de EMEA het klinisch onderzoek dat tot de registratie moet leiden. Farmaceutische bedrijven maken hiertoe, vaak begeleid door klinische experts, afspraken met de EMEA, en onderzoek met de geneesmiddelen die onder de centrale autoriteit van de EMEA vallen vereist goedkeuring van het studieprotocol door de EMEA. De eisen die door de EMEA worden gesteld aan het te ontwikkelen product zijn hoog. Er moet een volledig toxicologisch onderzoek zijn gedaan, de kwaliteit van de geneesmiddelen moet gewaarborgd zijn door te voldoen aan de richtlijnen van Good Manufacturing Practice (GMP) en het onderzoeksprotocol moet aan strenge eisen voldoen. Het is natuurlijk een goede zaak dat de ontwikkeling van geneesmiddelen zorgvuldig is geregeld, maar ik wil toch enige kanttekeningen plaatsen bij de huidige gang van zaken.

In de eerste plaats is een direct gevolg van deze regelgeving dat het volledige traject van de vertaling van een wetenschappelijke ontdekking in een geneesmiddel niet meer binnen het bereik van de academische instellingen ligt. Het is daarom belangrijk dat de translatie van een wetenschappelijke vinding zo snel mogelijk wordt geprofessionaliseerd.

In de tweede plaats is het bouwwerk van regels dat toegepast wordt op nieuwe geneesmiddelen, en daarmee bedoel ik de biologicals, gebaseerd op de ontwikkeling van traditionele geneesmiddelen. Dit leidt soms tot onzinnige eisen. Het heeft bijvoorbeeld geen zin om een onderzoek met een menselijk eiwit of gen te verrichten in een dier dat al snel een immunologische reactie tegen dat eiwit ontwikkelt. Toch is dergelijk onderzoek vaak een verplicht onderdeel van het preklinische pakket, omdat de regelgevers blijkbaar grote moeite hebben om de snelle ontwikkelingen van de biotechnologie te volgen.

In de derde plaats is de huidige regelgeving vooral ambtelijk gestuurd en vaak niet gebaseerd op een wetenschappelijke afweging van de risico’s. De ambtenaren van de EMEA hebben weinig belang bij de registratie van een nieuw geneesmiddel, maar lopen wel het risico hun baan te verliezen als een geneesmiddel na introductie op de markt bijwerkingen blijkt te hebben. Als gevolg van de heersende angstcultuur worden tal van bestuurlijke beslissingen gebaseerd op een sterk uitvergrootte angst voor kleine risico’s. Het gevolg is dat enorme bedragen worden besteed aan onderzoeken om zulke buitengewoon kleine of zelfs virtuele risico’s uit te sluiten. Deze kosten wordt uiteindelijk door ons allemaal betaald, en daardoor worden de fondsen die beschikbaar zijn voor ontwikkeling van andere medicijnen beperkt. Om deze reden zou het te verkiezen zijn dat de beslissingen van de EMEA meer gebaseerd zouden zijn op wetenschappelijke argumenten dan, zoals nu vaak het geval is, op angst.

Stelt U zich eens voor dat U binnenkort aan een dodelijke ziekte zult overlijden. U zult dan ongetwijfeld bereid zijn om een behandeling te accepteren die gepaard gaat met een aanzienlijk risico, zolang U daardoor de kans heeft op genezing. Het is minder goed bekend dat ook patiënten met ernstige chronische ziekten die niet snel tot de dood leiden bereid zijn om risico’s te nemen als een geneesmiddel de kwaliteit van leven belangrijk kan verbeteren. De inschatting van de bereidheid van patiënten tot het nemen van dergelijk risico’s kan worden gemeten met een instrument dat bekend staat als “standard gamble”. Door toepassing van deze methode is het bekend dat patiënten met de ziekte van Crohn bereid zijn om een aantal levensjaren in te leveren in ruil voor een geneesmiddel dat de kwaliteit van leven normaliseert. Daarentegen zijn regelgevers en dokters niet erg bereidwillig om een medicijn met mogelijk dodelijke bijwerkingen goed te keuren of voor te schrijven aan patiënten met een chronische ziekte. Het is duidelijk dat acceptatie door regelgevers en patiënten van risico’s die verbonden zijn aan geneesmiddelen voor ernstige ziekten nogal ver uiteen liggen. Mijn sympathie ligt bij de patiënten. Ik vind het moeilijk om aan een goedgeïnformeerde patiënt met een ernstige ziekte uit te leggen dat de overheid het risico van een behandeling te groot vindt, als de patiënt zelf dat risico wel acceptabel vindt.

Dit laat niet onverlet dat de ontwikkeling van geneesmiddelen aan regels gebonden moet worden, maar het kan beter, goedkoper en sneller, vooral in Nederland. In dit land is translationeel onderzoek geregeld in de wet Medisch- wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO). Voor onderzoek met geavanceerde geneesmiddelen is een beoordeling vereist door de medisch ethische commissie in het centrum waar het onderzoek wordt gedaan en ook door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Daarnaast moeten voor verschillende soorten geneesmiddelen toestemmingen worden verkregen van het RIVM, VROM en andere instanties. Laat ik U een voorbeeld geven van de minimale vertraging die een gentherapie protocol in Nederland ondervindt. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek vergadert eens per maand, en de stukken moeten twee weken tevoren zijn ingediend, dat is dus zes weken. Het komt vrijwel niet voor dat een dergelijk protocol zonder op- of aanmerkingen passeert, dus dat is in een ideale wereld nog eens minimaal zes weken. Laten we voorzichtig vaststellen dat dit traject drie tot vier maanden in beslag neemt. De procedure bij VROM neemt minimaal 26 weken in beslag. Een van de interessante aspecten van deze procedure is dat de wet vereist dat een vergunning van VROM 120 dagen voor de Nederlandse bevolking ter inzage moet liggen voordat het onderzoek kan beginnen. Blijkbaar is de gedachte van de wetgever dat ieder gentherapie protocol moet worden onderworpen aan een brede maatschappelijke discussie. In theorie kost het in Nederland ongeveer een jaar, en in de praktijk veel langer, om een gentherapie protocol goedgekeurd te krijgen. Dit probleem is al vele jaren bekend, maar in de situatie is geen verandering gekomen na vele uren van overleg tussen de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, de Commissie Genetische Modificatie, de Inspectie voor de Gezondheidszorg, het Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieu, het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu dat wel heeft geleid tot de instelling van een volledig nutteloos “centraal loket gentherapie”. Een Nederlands gentherapiebedrijf, AMT, heeft er 2 jaar over gedaan om in Nederland toestemming te krijgen voor een door de EMEA gefiatteerd gentherapieprotocol. Goedkeuring voor de uitvoering van een vrijwel identiek protocol in Canada werd in 2 maanden verkregen, en hierbij was slechts een instantie betrokken, namelijk Health Canada. Het zal U niet verbazen dat bedrijven die nieuwe geavanceerde geneesmiddelen ontwikkelen Nederland mijden.

In Nederland bestaat ook een unieke situatie met betrekking tot klinisch onderzoek bij kinderen. Terwijl de EMEA zulk onderzoek verplicht stelt en geen geneesmiddel registreert zonder een Pediatric Investigational Plan, wordt onderzoek met nieuwe geneesmiddelen bij kinderen in Nederland in de praktijk door de WMO onmogelijk gemaakt. Omdat er geen deugdelijk geneesmiddelonderzoek bij kinderen mag worden uitgevoerd, worden onze kinderen nu behandeld met geneesmiddelen waarvan de juiste dosering, de effectiviteit en de veiligheid onbekend zijn. Daarnaast voorkomt deze zogenaamd ethische opstelling dat Nederlandse kinderen met vaak zeer ernstige ziekten kunnen profiteren van nieuwe ontwikkelingen. Twee Nederlandse bedrijven  ontwikkelen geavanceerde medicijnen voor de behandeling van een ernstige spierziekte, de spierdystrofie van Duchenne en worden internationaal gezien als de koplopers op dit gebied. Het is een schande dat een klinische onderzoek met een dergelijk geneesmiddel, ontwikkeld door het Leidse bedrijf Prosensa, dat onlangs afgerond werd in België en Zweden, niet in Nederland mocht worden uitgevoerd. Het lijkt mij dat politici, regelgevers en toezichthouders in Nederland nog maar eens aan ouders van kinderen met ernstige ziekten moeten uit te leggen waarom deze situatie in Nederland in stand wordt gehouden. Het is toe te juichen dat ouders van kinderen met ernstige ziekten zich in toenemende mate met de registratie van geneesmiddelen zijn gaan bemoeien en het zou goed zijn als de aanbevelingen van de commissie Doek, die zich met dit probleem heeft beziggehouden, op korte termijn zouden worden gebruikt om de WMO aan te passen.

Kennis en Translationeel onderzoek in Nederland

Translationeel onderzoek begint met kennis en kennis begint met onderwijs en onderzoek. Volgens de overheid is Nederland een kenniseconomie, maar de werkelijkheid is anders: In Nederland worden scholen, kennisinstituten en universitaire medische centra ernstig bedreigd door een gebrek aan financiering. Volgens recente economische gegevens neemt Nederland wereldwijd een 55ste plaats in op de lijst van onderwijsuitgaven afgezet tegen bruto nationaal product, direct achter Costa Rica en Grenada en een 88e plaats wanneer dit wordt uitgezet als percentage van de totale overheidsuitgaven.[3] De geringe investeringen van de Nederlandse overheid in het onderwijs hebben duidelijke gevolgen, zoals een achteruitgang van de kwaliteit van het lager en middelbaar onderwijs en een lage positie van onze universiteiten op internationale ranglijsten. De universiteit van Leiden, een van de beste Nederlandse universiteiten, bevindt zich op de The Times Higher Education University ranglijst van 2009 op een 60e plaats, niet alleen achter Amerikaanse universiteiten, maar ook ruim achter de Universiteit van Hongkong, de Hongkong Universiteit van Kunsten en Wetenschappen, de Chinese Universiteit van Hong Kong, de Nationale Universiteit van Singapore, de Nationale Universiteit in Seoul, de TsingHua Universiteit en de Peking Universiteit, om er een paar te noemen.[4]

Beleidsmakers wijzen er graag op dat de wetenschappelijke productie per geïnvesteerde euro in Nederland erg groot is, waarmee wordt gesuggereerd dat we het zo gek nog niet doen. Eenieder die hier langer dan een seconde over nadenkt zal de onzin van deze gedachtegang inzien. Een bestuursvoorzitter die besluit dat hij minder gaat investeren in de meest productieve afdelingen van zijn bedrijf zal geen lange carrière tegemoet gaan, en het lijkt me dan ook dat de grote wetenschappelijke productiviteit een reden is om juist meer en niet minder in Nederlands onderzoek te investeren.

Ik ben van mening dat het gebrek aan investeringen in goed onderwijs in Nederland een veel grotere bedreiging voor de toekomst van ons land is dan de kredietcrisis, achterstandswijken, immigratieproblematiek of het dragen van een hoofddoek. Helaas wordt deze gedachte klaarblijkelijk niet door velen gedeeld en het onderwerp staat niet hoog op de politieke agenda.

Nu is er in de afgelopen jaren wel sprake van toegenomen populariteit van translationeel onderzoek, en honderden miljoenen euro’s worden via verschillende kanalen onder deze vlag naar de biomedische wetenschap gesluisd. Een van de motieven om translationeel onderzoek te subsidiëren is de zogenaamde “equity gap”. Hiermee wordt bedoeld dat er onvoldoende mogelijkheden zijn om biotechnologische bedrijven met producten die in een vroege ontwikkelingsfase zijn te financieren. Ik vraag mij af of er werkelijk een “equity gap” is in Nederland, en ik meen dat dit niet de belangrijkste reden is voor het gebrek aan nieuwe biotechnologische activiteiten. Een van de financieringsmogelijkheden voor pas gestarte biotechnologiebedrijven is Technopartner, een initiatief van het Ministerie van Economische Zaken en van het Ministerie van Onderwijs Cultuur en Wetenschappen.  Bij gebrek aan voldoende kwaliteit heeft Technopartner moeite om het subsidiegeld bij starters te plaatsen, terwijl aan de andere kant geen enkel door Technopartner gesubsidieerd bedrijf inmiddels aan de beurs is genoteerd of op een andere wijze geld heeft opgebracht. Vrijwel alle universiteiten en universitaire medische centra doen een duit in het subsidiezakje door lokale fondsen op te richten voor stimulering van zogenaamde biotechnologie “start-up” of “spin-out” bedrijfjes.

Het lijkt mij onwaarschijnlijk dat wij over 25 jaar vast kunnen stellen dat dit subsidieoerwoud in belangrijke mate zal hebben bij gedragen aan de ontwikkeling van ook maar één geneesmiddel. De successen van Amerikaanse biotechnologiebedrijven als Amgen, Genentech en Genzyme, zijn niet gebaseerd op subsidies, maar het resultaat van twee cruciale factoren, namelijk toponderzoek aan universiteiten die bij de beste tien van de wereld behoren en de beschikbaarheid van private financiering in de vorm van durfkapitaal. Interessant genoeg is er is in Nederland geen gebrek aan biotechnologisch durfkapitaal. Naar schatting hebben Nederlandse durfkapitaal fondsen die gespecialiseerd zijn in ontwikkeling van geneesmiddelen meer dan 1 miljard euro in beheer, waarvan het grootste deel is geïnvesteerd in bedrijven buiten Nederland. De reden voor het gering aantal biotechnologie bedrijven in Nederland is dus niet een gebrek aan financieringsmogelijkheden. Het werkelijke probleem lijkt mij het ontbreken van kennis en expertise op translationeel gebied en ik zal dit de “competence gap” of competentiekloof willen noemen.

Ik wil U de competentiekloof schetsen met behulp van een analogie. Stel nu dat een lokale bestuurder in de regio Brabant voorstelt om in Eindhoven een bedrijf op te richten dat de wereldleider moet worden op het gebied van de ontwikkeling van elektrische auto’s (dat voorstel heb ik overigens niet zelf verzonnen,[5] het vervolg van dit verhaal is wel hypothetisch). Het plan is om dit te project te financieren met een krediet van de lokale middenstandsbank, aangevuld door een flinke overheidssubsidie, en de productie zal worden gestart in de oude DAF fabriek. Bij enig doorvragen blijkt dat het management nog nooit een auto heeft gebouwd, niet op de hoogte is van het intellectueel eigendom van Toyota en dat de beoogde CEO de voormalige bedrijfsleider van de lokale Renault garage is. U zult met mij concluderen dat in dit scenario de kans niet groot is dat er in Eindhoven een gigant op het gebied van schone auto’s zal ontstaan. Toch geeft deze vergelijking een goede indruk van de kwaliteit en realiteitszin van de meeste Nederlandse initiatieven op het gebied van biotechnologie. Ik ben op de hoogte van tientallen translationele projecten die met vele miljoenen euro’s zijn gesubsidieerd, die niet meer kans op succes hebben dan mijn autofabriek in Brabant.

Hoe gaan we dit veranderen? Laten we beginnen met het meest fundamentele element, en dat is kennis. Het is eigenaardig om te denken dat er sprake zou kunnen zijn van een kenniseconomie in Nederland terwijl de investeringen in fundamenteel onderzoek als percentage van het bruto nationaal product ieder jaar dalen. Er moet dus veel meer in onderzoek worden geïnvesteerd, en hiermee bedoel ik dus niet translationeel onderzoek, maar het soort fundamenteel onderzoek waarmee in potentie een Nobelprijs valt te winnen.

Daarnaast is het van belang om het geld dat op dit moment voorhanden is op een juiste manier te besteden. Er wordt in Nederland veel geld verspild door de gefragmenteerde onderzoeksinfrastructuur en Nederlandse universiteiten en universitaire medische centra doen in dit opzicht niet onder voor de publieke omroep of de ontwikkelingshulp. Het is van groot belang dat kennis en kennisoverdracht wordt geconcentreerd in een aantal echte topcentra, bijvoorbeeld door het beperken van het aantal universitaire centra op het gebied van biomedisch onderzoek tot drie of vier.

Ook de klinische expertise is in hoge mate versnipperd. Er is in Nederland behoefte aan niet meer dan een paar universitaire centra die patiënten met gecompliceerde aandoeningen zoals ontstekingsziekten van de darm of erfelijke vormen van darmkanker behandelen. Het is voor een dergelijk centrum van essentieel belang om voldoende patiënten te behandelen om internationaal op klinisch wetenschappelijk gebied mee te kunnen doen. Het is in dit kader te betreuren dat Nederlandse universitaire medische centra om puur financiële redenen steeds vaker besluiten de gespecialiseerde diagnostiek en behandeling van dure patiënten te beperken. Dat is slecht voor die patiënten, maar zeker ook voor de kwaliteit van het klinisch wetenschappelijk onderzoek. Patiënten met chronische ziekten zijn vooral gebaat bij de ontwikkeling van behandelingsstrategieën die de uitkomst op langere termijn verbeteren. De ontwikkeling van zulke strategieën is uitsluitend mogelijk in grote centra die veel patiënten op een gestructureerde wijze behandelen en de uitkomsten daarvan op lange termijn registreren. Het inrichten en in stand houden van zulke centra vereist een lange termijn visie die lokale belangen en het sluitend maken van de volgende begroting moet overstijgen.

Translationele dokters

Voldoende financiering en een opgeschoonde infrastructuur zijn van groot belang voor het succes van toekomstig translationeel onderzoek in Nederland, maar wie gaan het werk doen? De competentiekloof is breed en diep, en er is gebrek aan kunde en kennis op allerlei gebied, maar ik zal me hier beperken tot de opleiding van dokters.

Het is geen geheim dat wetenschappelijke onderzoekers en dokters een heel verschillende taal spreken, en in Nederland zijn maar weinig dokters op de hoogte van de ontwikkelingen in de biomedische wetenschap. Een van de redenen hiervoor is dat wetenschap geen prominente plaats heeft in de opleiding van dokters, en bovendien hebben veel dokters helemaal geen interesse in de wetenschappelijke aspecten van het beroep.  Wellicht meent U dat ik een beetje overdrijf, maar laat ik U wat voorbeelden uit de dagelijkse praktijk geven. Samen met Pieter Reitsma, thans als hoogleraar verbonden aan het LUMC, heb ik enige jaren aan een andere goed bekend staande universiteit een onderwijsblok wetenschap verzorgd voor medische studenten in het vierde jaar van hun opleiding. Deze studenten stonden op het punt om hun kersvers opgedane kennis in de praktijk te brengen als co-assistent. Het bleek ons dat geen van deze studenten ooit een pipet in handen gehad had, dat vrijwel geen van deze studenten in staat was om een biomedische publicatie in Science of Nature te kunnen interpreteren, en dat veel studenten niet in eigen woorden uit konden leggen hoe een betrekkelijk simpele diagnostische test zoals de polymerase ketting reactie (PCR) werkt. Een PCR, en ik leg dit even ten behoeve van de aanwezige dokters uit, is een op DNA vermenigvuldiging gebaseerde test die vaak gebruikt wordt in de diagnostiek, bijvoorbeeld om vast te stellen of U aan de Mexicaanse griep of aan HIV lijdt.

Misschien denkt U dat het helemaal niet nodig is dat een dokter kennis heeft van de wetenschappelijke ontdekkingen die hij dagelijks toepast, zolang hij maar de goede diagnose stelt en de juiste therapie instelt. Het is al lang bekend dat medisch handelen meestal niet berust op wetenschappelijk bewijs. Ik heb het hier niet over antroposofen, acupuncturisten of kruidenvrouwtjes, maar over de dokter die moeten beslissen of een antibioticumkuur voor een longontsteking drie dagen of twee weken gegeven moet worden. Dit besef heeft ertoe geleid dat dit soort vragen tegenwoordig aan de discipline van gecontroleerd klinisch wetenschappelijk onderzoek worden onderworpen, en dit is bekend geworden als “evidence-based medicine”. In deze vorm van onderzoek wordt een nul-hypothese verworpen door een bepaalde therapeutische interventie in twee groepen van patiënten te vergelijken. Indien het op statistische gronden onwaarschijnlijk is dat een betere uitkomst van een nieuwe interventie is toe te schrijven aan toeval, kan worden geconstateerd dat deze behandeling superieur is. Dit klinkt goed, maar in de praktijk kan deze vorm van onderzoek naar mijn mening een verkeerd soort geneeskunde in de hand werken.

Het grootste probleem van de opkomst van evidence-based medicine is dat dokters zijn gaan geloven dat het een ultieme vorm van medische wetenschap is. Een gevolg hiervan is dat deze dokters menen dat het in de moderne geneeskunde niet meer nodig is om een grondige kennis van de pathofysiologie te hebben. Er bestaat binnen de evidence-based medicine zelfs een strenggelovige sekte die meent dat therapeutische beslissingen die berusten op kennis van de pathofysiologie, maar niet onderzocht zijn in gerandomiseerd prospectief klinisch onderzoek, niet valide zijn. Het gevolg hiervan is een gevaarlijk therapeutisch nihilisme en de gezondheid van de Nederlandse bevolking is niet gebaat bij het opleiden van een hele generatie van dokters die hun handelen uitsluitend baseert op richtlijnen afkomstig van prospectief gerandomiseerd onderzoek. Ik pleit daarom voor een veel grotere rol van de moderne pathofysiologie in de opleiding van dokters.

Daarnaast is er behoefte aan een nieuwe specialist, die ik de translationele dokter zal noemen. Translationele dokters moeten een gedegen kennis van de biomedische wetenschap hebben, en hiervoor is het nodig om enige tijd met de eigen handen laboratoriumonderzoek gedaan te hebben. Daarnaast dient deze specialist kennis te hebben van intellectueel eigendom, van de mogelijkheden om productontwikkeling te financieren op de kapitaalmarkt, en van de regelgeving op het gebied van geneesmiddelenontwikkeling. Een translationele dokter moet ook preklinische aspecten zoals toxicologisch onderzoek en ontwikkeling en validatie van een productieproces, en de klinische ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kunnen overzien. Ik denk dat er op grond van deze functieomschrijving in Nederland meer deskundigen zijn op het gebied van het Sanskriet of Lineair B dan translationele dokters. Een probleem is dat veel van de vereiste kennis, bijvoorbeeld op het gebied van bescherming van intellectueel eigendom of van productontwikkeling binnen de universiteit slechts rudimentair aanwezig is. Het is dus nodig om bij de opleiding van translationele dokters samen te werken met biotechnologie bedrijven en octrooibureaus en het lijkt mij dat de Universiteit van Leiden, met de aanwezigheid van het enige serieuze bioscience park in Nederland en de nabijheid van de octrooibureaus in Den Haag bij uitstek in de positie is om hierbij het voortouw te nemen.

U zult inmiddels begrijpen dat de translationele dokter buitengewoon getalenteerd moet zijn. Gelukkig is er geen gebrek aan zulk talent, en als ik U een rondleiding zou geven op de laboratoria van het LUMC, bijvoorbeeld van de afdeling Maag-, Darm-, en Leverziekten, dan zou U zelf kunnen constateren dat pipetterende dokters in de wetenschappelijke voorhoede mee draaien. Maar ik verbaas mij erover hoe achteloos Nederlandse universiteiten met talent omgaan. Er is nauwelijks sprake van actieve scouting, er bestaat geen structuur om talent voor de universiteit te behouden, en pogingen om groot talent aan te trekken beperken zich vaak tot de vervanging van de vertrekkende hoogleraar. Het is zaaks om ons medisch talent niet te begraven in de loopgraven van de richtlijngeneeskunde, maar op een gestructureerde manier verder te begeleiden, bijvoorbeeld in de richting van de translationele geneeskunde.

Ik heb met U een aantal aspecten van translationele geneeskunde besproken, en ik heb getracht aan te geven waarom deze discipline zo inefficiënt is. Ik heb betoogd dat er veel meer geld in onderwijs en fundamenteel onderzoek moet worden geïnvesteerd en dat het onwaarschijnlijk is dat huidige initiatieven zoals de translationele subsidieprogramma’s effectief zullen bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Ik heb geponeerd dat de onderzoeksinfrastructuur moet worden gedefragmenteerd, bijvoorbeeld door een aantal universiteiten op te heffen. Tenslotte heb ik betoogd dat er een translationele competentiekloof bestaat.

Ik ben mij er goed van bewust dat het lang kan duren voordat belangrijke noodzakelijke veranderingen worden doorgevoerd. Het is onwaarschijnlijk dat investeringen in onderwijs en onderzoek in Nederland binnen afzienbare tijd op een aanvaardbaar niveau zullen komen, omdat dit niet hoog op de politieke agenda staat. Toch meen ik dat ik zelf een kleine bijdrage zal kunnen leveren om de competentiekloof te overbruggen. Mijn eigen loopbaan is belangrijk beïnvloed door “role models” zoals de dokter Lewis Thomas en de natuurkundige Richard Feynman, en door mentoren, in het bijzonder Jan Wouter ten Cate. Ik ben ervan overtuigd dat het heel anders met mij zou zijn afgelopen als hij mij niet op pad had gestuurd om in Rockefeller University in New York uit te zoeken waarom mensen bloedvergiftiging ontwikkelen na infectie met bacteriën. Dit onderzoek, dat begon met het inspuiten van bacteriële gifstoffen bij gezonde vrijwilligers en eindigde met een behandeling voor de ziekte van Crohn was translationeel onderzoek in optima forma. Als ik er in zal slagen om maar een paar studenten in Leiden op dezelfde manier op weg te helpen, dan heb ik naar mijn eigen maatstaf voldaan aan mijn leeropdracht.

Geachte toehoorders, ik ben aan het eind gekomen van mijn rede, en ik wil graag een paar mensen bedanken die een belangrijke rol hebben gespeeld bij mijn aanstelling.

In de eerste plaats wil ik de Rector Magnificus en het college van Bestuur van de Universiteit van Leiden, de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum, en het bestuur van Divisie 2 bedanken voor mijn benoeming. Een bijzonder woord van dank gaat uit naar de Ferry Breedveld en Eduard Klasen, die hebben gedurfd om een venture capitalist aan te stellen als hoogleraar translationele gastroenterologie.

Ik heb in de afgelopen jaren veel te danken gehad aan tal van mensen en het spijt mij dat ik ze niet allemaal kan noemen. Dees Brandjes, John Kastelein en Harry Büller dank ik voor de inspiratie en durf tijdens de vroege jaren, en terugziende is het geen toeval dat we allemaal iets anders zijn geworden dan een gewone dokter. Het was een groot voorrecht  om van Joep Bartelsman en Kees Huibregtse het vak te mogen leren, en het is zeker niet aan hen te wijten dat ik de colonoscoop aan de kapstok heb gehangen. Met Pieter Reitsma, Tom van der Poll en Maikel Peppelenbosch heb ik gouden jaren doorgemaakt op de afdeling Experimentele Interne Geneeskunde, met als onbetwist hoogtepunt een volledig mislukte ruimtevaart expeditie die bekend is geworden als Peppelenbosch-gate.

Daan Hommes heeft in het LUMC een fantastische afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten opgebouwd en onder leiding van Gijs van den Brink is het laboratorium in korte tijd naar de wereldtop doorgestoten. Ik had eerlijk gezegd niet anders verwacht en het is een groot genoegen om bij deze afdeling betrokken te kunnen zijn.

Tenslotte: Dasja, grote liefde in mijn leven, en Honza, Laura, Mischa, Sascha en Zina, mijn eigen talenten, zonder jullie zou het leven er toch wel heel anders uitzien!

Ik heb gezegd


[1] Paul M. Translational investigators: Life science’s application engineers. Nat. Biotechnol. 25, 817 (2007).

[2] Thomas L. The Youngest Science. Notes of a Medicine-Watcher. ISBN 0-670-79533-X

[3] www.nationmaster.com

[4] www.timeshighereducation.co.uk/

[5] www.duurzameenergiethuis.nl/mobiliteit/nieuwe-fabriek-voor-productie-elektrische-auto-in-brabant-2156.html