Prof.dr. Eric J. Snijder

20 maart 2009


TEKST VAN DE ORATIE


Inpakken en wegwezen: virus evolutie klaar terwijl u wacht
Rede uitgesproken door Prof.dr. Eric J. Snijder bijj aanvaarding van het ambt van hoogleraar bij de faculteit der geneeskunde, vakgebied: Medische Microbiologie, in het bijzonder de Moleculaire Virologie


  • It is not the strongest of the species that survives, nor the most intelligent that survives. It is the one that is the most adaptable to change. Charles Darwin

Mevrouw de Rector, Zeer gewaardeerde toehoorders, 

Twijfelt u er de laatste tijd nog wel eens aan of de aarde rond is? Een bol met een omtrek van 40.008 kilometer? Vermoedelijk niet. In deze tijden van crisis, heeft U vast wel andere dingen om u druk over te maken. Of u klikt gewoon op Google Earth en laat u nogmaals overtuigen. Klaar terwijl u wacht. 

Toch is men aanvankelijk tot de conclusie gekomen dat de aarde een platte schijf moest zijn. Onvoorzichtige zeelieden zouden onvermijdelijk vanaf de rand in de afgrond storten. Het feit dat menig schip niet van zee terugkeerde leek de platheid van de aarde regelmatig te bevestigen.

De klassieke Griekse wetenschappers filosofeerden overigens al over een bolvormige aarde. Als de maan en de zon rond zijn, waarom de aarde dan niet?

Maar in de eeuwen die volgden had de gemiddelde Europeaan wel andere zaken om zich druk over te maken. De tijden van crisis waren ook toen al talrijk, ondanks het feit dat men het nog moest stellen zonder beleggingshypotheken, hedge funds, en ongekende IJslandse rentevergoedingen.

In plaats daarvan had men de handen vol aan oorlogen, hongersnoden, overstromingen, en - natuurlijk - infectieziekten. Bovendien, kom zonder draadloos internet maar eens in contact met het bolvormige gedachtegoed van een stelletje hele oude Grieken…

En dan was er nog de invloed van de kerk. De 17e eeuw was al begonnen toen Galileo nog grote problemen ondervond bij het verdedigen van zijn heliocentrische model voor ons zonnestelsel. In dit model draaien bolvormige planeten, inclusief de aarde, in banen om de zon. Paus Urbanus VIII liet Galileo tot ketter verklaren en hij kreeg huisarrest tot zijn dood in 1642.

Pas in 1992, kwam het Vaticaan tot het inzicht dat Galileo wellicht toch een iets andere behandeling had verdiend…

Waarom besteed ik hier nu zoveel aandacht aan de vorm van onze planeet?

U kwam hier toch zeker ook voor een smeuïg verhaal over de risico’s van uitbrekende virussen?

Het gaat mij om de herkenning van een patroon en u snapt misschien al lang welke parallel ik wil trekken, want u bent de afgelopen weken en maanden bijna doodgegooid met het gedachtegoed van de 200-jarige Charles Darwin.

Het 150-jarige debat over “On the origin of species” vertoont belangrijke overeenkomsten met de discussie over de vorm van de aarde.

Scherp observeren en logisch denken vormden ook de basis voor Darwin’s theorie. De wetenschappelijke waarnemingen die de theorie ondersteunden stapelden zich opnieuw in hoog tempo op. En ook Darwin werd in religieuze kringen verketterd, vaak vanwege de aanname dat de mens een unieke uitzondering op allerlei natuurwetten zou moeten zijn, een standpunt dat ook onlangs nog huis-aan-huis in Nederland werd verspreid.

Maar als de geschiedenis zich inderdaad herhaalt zal men over 200 jaar niet kunnen begrijpen dat in het jaar 2009 Darwin’s concept nog werd afgewezen door 60% van de Amerikanen en 22% van de Nederlanders.

Net als Galileo was Darwin aanvankelijk een religieus man. Hij kon alleen niet langer om zijn eigen waarnemingen en logica heen. Door zijn worsteling met het eigen geweten duurde het na zijn omzwervingen met H.M.S. Beagle nog ruim 20 jaar tot hij zijn meesterwerk publiceerde.

Op zich een hoopgevende gedachte, aangezien mijn omzwervingen met een recent aangeschafte eigen beagle in de aanloop naar deze heuglijke dag enigszins contraproductief zijn gebleken. Baas en hond kwamen niet veel verder dan een snel groeiende collectie kapotte tennisballen…

Het onderwerp van Darwin’s theorie was uiteraard een belangrijke reden voor de maatschappelijke weerstand. Kon men de aarde in zekere zin nog als een gebruiksvoorwerp beschouwen, evolutie gaat over u en mij persoonlijk. Over hoe uw lichaam in elkaar zit en functioneert. Over onze verwantschap met alle andere levensvormen. En over de vraag of dit allemaal slim ontworpen is of onderdeel van een uitzonderlijk toevalsproces, het door Stephen Jay Gould gepropageerde “schitterende ongeluk”.  

Darwin’s model is gebouwd op twee pijlers, genetische variatie als basis voor verandering en natuurlijke selectie als drijvende kracht. Maar het model vraagt vooral ook om erg veel tijd. Dat is misschien wel het grootste probleem: het ontstaan der soorten is bepaald niet klaar terwijl u wacht…

Voor sommigen van u zullen 45 minuten al een eeuwigheid lijken, dus hoe kunt u zich nu evolutionaire processen voorstellen die honderden miljoenen jaren in beslag hebben genomen? Tijd die nodig is omdat de gemiddelde soort naar menselijke maatstaven in een tergend langzaam tempo evolueert.

Sinds de tijd dat de lijnen van Homo sapiens en Neanderthaler zich splitsten, zo’n 800.000 jaar geleden, bent u, vooral tot opluchting van het vrouwelijk deel van het publiek, verlost geraakt van een substantieel deel van uw lichaamsbeharing. Maar de bij uw voormalige vacht behorende kippenvelreflex is nog steeds operationeel. En ook als het gaat om galblaas, blinde darm, en verstandskiezen, ben ik zelf inmiddels het levende bewijs dat wij deze onderdelen vermoedelijk allemaal kunnen missen, maar het selectieproces duurt nog altijd voort…

Hoe kunt u zich nu in die kleine 80 jaar die u ter beschikking heeft met eigen ogen overtuigen van het feit dat Darwin’s basisprincipes inderdaad méér zijn dan theorie. Dat ze net zo aannemelijk zijn als de bolvormigheid van de aarde?

Dat is nu precies waar microbiologen, en RNA virologen in het bijzonder, u kunnen helpen. U moet namelijk weten: evolutie bestaat, evolutie is fascinerend, wij worden er dagelijks mee geconfronteerd, en kunnen soms het verloop zelfs stap voor stap volgen en verklaren.

De basisprincipes van Darwin gedemonstreerd in real-time, klaar terwijl u wacht.

Virussen zijn parasieten. Ze kunnen zich alleen vermenigvuldigen in de cellen van een levende gastheer. In essentie is een virus een collectie onderling afgestemde moleculen, die elkaar en daarmee uiteindelijk ook zichzelf kunnen kopiëren.

Het belangrijkste molecuul bevat de genetische informatie van het virus. Zo’n virusgenoom kan bestaan uit het bekende DNA of uit het minder bekende, maar chemisch verwante nucleïnezuur RNA. Een virusgenoom bevat de biochemische code voor het maken van virale eiwitmoleculen, de tweede belangrijke component van elk virus.

Darwin zou bijzonder tevreden zijn geweest met de ontdekking dat die code universeel is. Dat één en dezelfde code dus de basis is voor de eiwitmoleculen van bijvoorbeeld bacteriën, schimmels, planten en dieren, en ook voor de virussen die deze uiteenlopende gastheren infecteren.

De genetische code ligt vast in de volgorde van de vier bouwstenen van het DNA, de zogenaamde nucleotiden. Bij de mens wordt deze nucleotidenvolgorde of genoomsequentie vertaald in wel 30.000 eiwitketens, die gezamenlijk de structuur en functie van uw cellen bepalen.

Simplificerend zou men kunnen stellen dat een cellulair DNA genoom de productie van eiwitten aanstuurt om zichzelf daarmee te kunnen huisvesten en kopiëren.

En daar is een interessante parallel te trekken met een virus, dat in essentie hetzelfde doet. De belangrijkste eiwitfuncties die worden gecodeerd in een virusgenoom hebben namelijk ook te maken met het vermenigvuldigen en inpakken van dat genoom.

Het draait in het leven dus vooral om die eiwitten.

Eiwitketens bestaan uit 20 verschillende bouwstenen, de zogenaamde aminozuren. De biochemische eigenschappen van een eiwit worden vooral bepaald door de aminozuurvolgorde en de lengte van de eiwitketen, eigenschappen die beide zijn vastgelegd in de nucleotidenvolgorde van het DNA.

Sinds de opheldering van de complete genoomsequenties van een aantal soorten, waaronder de mens, zijn de basiseigenschappen van al hun eiwitten dus hiervan af te leiden. Het is dé uitdaging van de 21e eeuw geworden om te doorgronden hoe al die eiwitten nu precies met elkaar samenwerken om de structuur, functie, deling en dood van uw cellen te regelen.

De mooiste eigenschap van de genetische code is dat u deze zelf kunt kopiëren en doorgeven aan uw eventuele nageslacht. Zowel kerk als Darwin zijn het er trouwens over eens dat dit absoluut de bedoeling is.

Het doorgeven van genetische informatie zorgt ervoor dat de evolutie niet steeds opnieuw het wiel hoeft uit te vinden. Dat eerder ontwikkelde, bruikbare codes behouden blijven.

Mensenkinderen krijgen een mix van het DNA van hun vader en hun moeder mee. Dit resulteert in nieuwe eiwitcombinaties en een interessante mix van de eigenschappen van beide ouders.

Het is uiteraard belangrijk om bij het kopiëren van genetische codes weinig fouten te maken. Ik kom daar straks nog op terug, maar inbouw van de verkeerde nucleotide, een zogenaamde mutatie, kan leiden tot inbouw van een ander aminozuur in het gecodeerde eiwit. En dus tot een potentieel veranderde of verstoorde eiwitfunctie.

In uw cellen wordt de DNA vorm van de genetische code in een tussenstap eerst omgezet in dat verwante nucleïnezuur dat RNA heet. De RNA vorm van de code wordt vervolgens vertaald in eiwitten. De meeste virussen hebben echter een genoom dat meteen al uit RNA bestaat. Zij nemen daarmee een unieke positie in de biologie in en er wordt zelfs gespeculeerd dat het leven ooit is begonnen met zichzelf replicerende RNA ketens.

De term RNA virus is dan misschien wel nieuw voor u, u heeft allemaal al honderden infecties met RNA virussen achter de rug. Ook kent u ongetwijfeld de namen van ziekten veroorzaakt door RNA virussen, zoals polio, mazelen, AIDS, SARS, hepatitis A en C, Ebola, talloze verkoudheden en natuurlijk influenza, de enige echte griep.

Genetici en celbiologen lachen nog wel eens om het geringe aantal genen en eiwitten dat virussen ter beschikking hebben, maar vergeten daarbij dat virussen bovendien geraffineerd misbruik maken van de cellulaire infrastructuur.

Wat is er dus ingewikkelder dan de cel? Juist, de geïnfecteerde cel.

De moleculair viroloog ontrafelt virussen op moleculair niveau. Het ingenieuze virusdeeltje buiten de cel, het vaak hyperactieve replicatieproces in de geïnfecteerde gastheer, en de interacties tussen dat kleine aantal virale moleculen en die grote brij aan cellulaire moleculen waarvan het virus ook gebruik kan maken.

Vandaag de dag zijn de genoomsequenties van virus en gastheer het logische startpunt voor al deze studies. Het gelijk van Darwin lacht ons toe bij een tochtje door de genoomdatabase, waar men niet kan ontsnappen aan de verwantschappen tussen genetische codes, de daaruit af te leiden stamboom van het leven, en de conclusie dat nu uiteenlopende levensvormen ooit een gemeenschappelijke voorouder moeten hebben gehad. Dat geldt voor planten en dieren, en het geldt even goed voor virussen.

Toen ik bijna 25 jaar geleden in Utrecht onder leiding van Marian Horzinek en Willy Spaan mijn virologische loopbaan begon was de beschikbaarheid van genetische codes nog zeker niet vanzelfsprekend. De moleculaire virologie stond nog in de kinderschoenen en het ophelderen van virale genoomsequenties was de belangrijkste taak van het merendeel der promovendi en post-docs.

Hierbij werd gebruik gemaakt van zelfgebouwde electroforese-opstellingen en behoorlijk sterk stralende radioactieve preparaten. Deze werden met de mond via een slangetje in een glascapillair opgezogen, dat vervolgens werd leeggeblazen in het daarvoor bestemde startpunt van een lange, dunne acrylamide gel.

Op dit electroforese-systeem werd vervolgens - ondanks de bijzonder primitieve beveiliging - doodleuk een spanning van 2000 a 3000 volt gezet.

U zult begrijpen dat de mannen die ons dit opdroegen onder de huidige ARBO wetgeving al lang achter slot en grendel zouden zijn verdwenen.

Maar gelukkig bleef het aantal bijna-dood ervaringen beperkt en leverde deze aanpak zeker ook resultaat op.

Mits de bovenste bufferbak niet lekte en de gel niet per ongeluk in tweeën scheurde kon de jonge onderzoeker de volgende dag besteden aan het met het oog aflezen en met de hand noteren van enkele honderden nucleotiden van een tot dan toe onbekende virale genoomsequentie. Vervolgens konden deze letters worden ingetypt in een nieuw soort apparaat dat men computer noemde.

In de 3 jaar van mijn promotie-onderzoek wist ik op deze wijze de sequentie van zo’n 14.000 nucleotiden van mijn favoriete virale genoom te bepalen.

In een hoekje van ons laboratorium staat nu een apparaat dat die 14.000 nucleotiden in één enkel nachtje zou kunnen bepalen. Maar carrièretechnisch was het vermoedelijk toch geen optie geweest om 20 jaar te wachten tot de techniek ons had ingehaald.

De inzichten verkregen uit al die versbepaalde virale genoomsequenties veroorzaakten namelijk een revolutie in het vakgebied. De genetische codes voor virale eiwitten werden opgehelderd en ook de genetische verwantschappen tussen virusgroepen werden duidelijk. Maar vooral ontstond het besef dat virussen - net als andere levensvormen - evolueren en onderworpen zijn aan Darwin’s principes van mutatie en selectie.

Virale genoomsequenties werden vervolgens ook razendsnel de basis voor een nieuwe generatie diagnostische technieken. Hiermee kunnen we nu virusinfecties vaststellen en volgen, en speuren naar onbekende virussen met verwante genetische codes.

De impact van virale genoomsequenties op het vakgebied van de virologie was dus enorm. Het laboratorium in Utrecht werkte aan drie groepen, duidelijk verschillende RNA virussen: coronavirussen, torovirussen en arterivirussen. Deze waren onafhankelijk het lab binnengekomen, en er werd geen directe verwantschap tussen deze groepen verondersteld. Op basis van hun genoomsequenties werd echter duidelijk dat zij ooit een gemeenschappelijke voorouder moeten hebben gehad en inmiddels zijn zij verenigd geraakt in de orde der Nidovirussen.

Naast de langzame en ingrijpende evolutie van een groep als de nidovirussen, die we macro-evolutie zouden kunnen noemen, staan RNA virussen vooral bekend om hun micro-evolutie, het in hoog tempo ondergaan van kleinere veranderingen.

Omdat de cel geheel op het kopiëren van DNA genomen is ingericht, moeten RNA virussen zelf het eiwit meebrengen of aanmaken dat hun RNA genoom kopieert. Dit RNA polymerase is daarmee het sleuteleiwit in de virusreplicatie. Het herkent het virale RNA, kopieert de nucleotidenvolgorde en verzekert zo het voortbestaan van de genetische code van het virus.

Zoals al opgemerkt: het is in potentie natuurlijk dodelijk als bij het kopiëren van genetische informatie fouten worden gemaakt. Onze cellen hebben zich hier tegen beveiligd met een reparatiemechanisme dat kopieerfouten opspoort, uit het nieuwgemaakte DNA knipt en herstelt. De polymerases van RNA virussen missen dit soort correctiemechanismen echter. Een RNA virusgenoom verzamelt daardoor in hoog tempo mutaties, die in potentie leiden tot slecht- of niet-functionerende virale eiwitten.

Een doodlopende straat zult u zeggen, maar het nadeel van al die mutaties biedt ook een belangrijk voordeel… Zoals voorspeld door Darwin treedt er namelijk competitie op. Mutanten met nadelige mutaties verdwijnen vanzelf, en de best aangepaste virusgenomen zullen winnen en voortbestaan.

RNA virussen tellen hun kinderen niet na. Door hun kleine genoom, hoge replicatiesnelheid en omvangrijke nageslacht kunnen zij relatief slordig zijn bij het kopiëren van hun genetische informatie.

In feite experimenteert een RNA virus continu en geheel willekeurig met de eigen genetische code. Er wordt een wolk van mutanten geproduceerd, die kunnen bijdragen aan het overleven van de soort. Er ontstaan bijvoorbeeld mutaties die het virus laten ontsnappen aan het immuunsysteem van de gastheer of aan antivirale geneesmiddelen. Of mutanten die zich steeds beter kunnen vermenigvuldigen in een nieuw type gastheer.

Dankzij recombinant DNA technologie kunnen wij tegenwoordig veel RNA virussen lanceren door het virale genoom na te maken en op kunstmatige wijze in een cel te brengen. Er is dan dus geen virusdeeltje meer nodig om een infectie te starten.

Bovendien kunnen wij onderweg de genetische code van het virus veranderen, bijvoorbeeld om zo het effect van mutaties in virale eiwitten te bestuderen en beter te begrijpen welke functie zo’n eiwit heeft. Een belangrijke techniek dus, die in een modern laboratorium zonder risico kan worden toegepast maar toch niet helemaal onomstreden is. Ik kom daar straks nog even op terug.

De ontwikkeling van een dergelijk lanceringssysteem voor nidovirussen, in 1996 hier in Leiden, was een belangrijke doorbraak in mijn eigen onderzoek.

Met dit systeem kan ik u bovendien binnen enkele dagen evolutie à la Darwin demonstreren, en wel door drie verschillende virusgenomen te lanceren.

Het eerste heeft de “gewone” genoomsequentie, dat wat wij het wild-type genoom noemen. Als ik deze RNA code in cellen introduceer begint het virus zich razendsnel te vermenigvuldigen en te verspreiden. Na 2 dagen kan ik in het kweekmedium van deze cellen ongeveer 100 miljoen nieuwe virusdeeltjes per milliliter aantonen.

In de tweede genoomsequentie die we testen breng ik een mutatie aan.

Ik verander de code voor het virale RNA polymerase, u weet nog wel, dat cruciale viruseiwit dat het genoom moet kopiëren. Hierdoor wordt in het polymerase een belangrijk aminozuur vervangen, waardoor het eiwit niet meer werkt.

Als wij dit gemuteerde genoom in cellen brengen kunnen wij wachten tot we een ons wegen, maar er zal niets gebeuren… door het polymerase defect kan het genoom namelijk niet worden gekopieerd.

Dood is dood en blijft dood, daar kan zelfs Darwin niets aan veranderen.

Het interessantste genoom is uiteraard nummer 3. Ook nu brengen we een mutatie in de code aan, maar één die niet het RNA polymerase uitschakelt, maar een eiwit dat essentieel is voor het inpakken van het genoom in nieuwe virusdeeltjes.

Als dit genoom in cellen wordt gebracht zal het polymerase net als altijd aan het kopiëren slaan. Maar er ontstaan geen nieuwe virussen omdat het inpakken van de genoomkopieën door de mutatie onmogelijk is geworden.

Waarom is deze mutant nu zo interessant?

Dat is omdat dit kreupele virus na een kort intermezzo zijn kopieerapparaat geheel zelfstandig weet te herstellen. Hierdoor kan ik na 3 dagen toch ook in het medium van deze cellen grote hoeveelheden nieuwe virusdeeltjes vinden. Als we de genoomsequenties van dit nageslacht bestuderen zullen we zien dat de door ons aangebrachte mutatie is gerepareerd OF dat soms elders in het genoom een tweede mutatie is ontstaan die het negatieve effect van de eerste mutatie opheft.

Deze terugmutaties of compenserende mutaties zijn willekeurige fouten van het virale polymerase, die daarna wegens hun bruikbaarheid zijn uitgeselecteerd.

“Survival of the fittest” dus, klaar terwijl u wacht.

Een voorgekookt laboratoriumresultaat, zult u nu misschien zeggen, maar in de dagelijkse praktijk gelden echt dezelfde principes.

Neemt u bijvoorbeeld eens de spraakmakende dierlijke RNA virussen die naar de mens overspringen. Dit soort zoönotische infecties zijn de simpelste verklaring voor de start van de H-I-V epidemie, de dagelijkse praktijk voor influenza virus, en ook de basis voor virusinfecties met gevreesde namen als Ebola en Marburg.

Wie emigreert moet inburgeren, u hoort dat de laatste tijd vast wel vaker.

De beste inburgeringen zijn natuurlijk gebaseerd op permanente aanpassingen die men ook doorgeeft aan het nageslacht. Mutaties in de genetische code dus.

Een overspringend RNA virus moet leren allerlei onderdelen van de nieuwe gastheercel efficiënt te gebruiken, onderdelen die er net een beetje anders uitzien dan in de oorspronkelijke gastheer. Om dat samenspel opnieuw te optimaliseren moet het virus de eigen eiwitten gaan aanpassen. Inburgeren is maatwerk, maar de hoge mutatiefrequentie van het virus verhoogt de kans op toevallig succes aanmerkelijk. Het verhaal van het SARS-coronavirus is hiervan een prachtig voorbeeld.

De buitenkant van het coronavirusdeeltje is bezet met eiwit-uitsteeksels die we in goed Nederlands “spikes” noemen. Deze spikes kunnen binden aan een eiwitmolecuul op het celoppervlak, een zogenaamde receptor voor het virus. Binding leidt uiteindelijk tot opname van het virusdeeltje in de cel en daarmee tot de start van de infectie. U moet het zien als een sleutel die in een slot wordt gestoken: hoe beter deze past, des te gemakkelijker zal het virus kunnen binnenkomen.

Het SARS virus lijkt uit vleermuizen en via een tussenstap in de civetkat bij de mens te zijn beland. In deze nieuwe gastheren leerde het virus om een eiwit genaamd ACE-2 als receptor te gebruiken. Een klein aantal mutaties in het spike eiwit resulteerde uiteindelijk in een virus dat zich ook efficiënt van mens tot mens kon verspreiden, en daarmee tot de SARS uitbraak van 2003. In eiwitstructuurstudies is inmiddels tot op nanometerschaal gereconstrueerd hoe het SARS virus zijn sleutel bijvijlde om beter in het nieuwe slot te passen. En hoe deze aanpassingen samenvielen met het ontstaan van de epidemie in zuidoost Azië.

Toevallige door het virale RNA polymerase gemaakte fouten leidden dus tot willekeurige mutaties in het genoom en daardoor tot aminozuurvervangingen het Spike eiwit. De meest bruikbare fouten vervolgens werden uitgeselecteerd, opnieuw geheel volgens de basisprincipes van Darwin.

Mede dankzij voorafgaand genetisch onderzoek aan andere coronavirussen kon het SARS virus razendsnel worden geïdentificeerd als een nieuw coronavirus.

Toch waren slechts antieke methodes als adembescherming en quarantaine beschikbaar om het virus te bestrijden. Dat dit uiteindelijk ook voldoende bleek was vooral te danken aan de relatief lage besmettelijkheid van het SARS virus.

Een omvangrijke speurtocht naar andere nieuwe coronavirussen volgde. Er werden er nog twee bij de mens gevonden, meerdere bij vogels, één zelfs in een walvis, en al meer dan 10 in verschillende vleermuissoorten. Dit onderstreept nogmaals dat wij van de meeste virusfamilies pas het topje van de ijsberg in beeld hebben.

De vraag of SARS terug zal komen is moeilijk te beantwoorden, hoewel de directe voorouder van het humane SARS virus vermoedelijk nog steeds in vleermuizen in omloop is.

In de vorm van het humane coronavirus OC43 was er trouwens al een eerder voorbeeld bekend van succesvolle coronavirus-uitwisseling tussen mens en dier.

Van dit menselijk verkoudheidsvirus circuleren namelijk nauw verwante varianten in koeien.

Het moge daarmee duidelijk zijn dat een nieuwe overdracht van een dierlijk coronavirus op de mens zeker niet onrealistisch is. Dit vraagt niet meer of minder dan de juiste mutaties op het juiste moment, of - vanuit de mens bekeken - de verkeerde mutaties op het verkeerde moment.

Zou u nog per trekschuit naar een oratie willen reizen? Of uw felicitatie per duif willen versturen? Of misschien vooraf uw hoofdpijn nog even laten verhelpen door de barbier een aderlatinkje te laten uitvoeren? Vermoedelijk niet…

U zou wel gek zijn niet de meest geavanceerde techniek te gebruiken.

Dit geldt ook bij modern moleculair biologisch onderzoek. Onze kennis van de genetica groeit door en onze mogelijkheden om aan genetische codes te sleutelen worden nog steeds geavanceerder. Positief-gestemde geesten noemen dit “biotechnologie” of “genetic engineering”, maar vaak valt ons de term “genetische manipulatie” ten deel, die al heel wat minder positief klinkt.

Indien u Rooms-Katholiek ben opgevoed kent u vast de zeven klassieke hoofdzonden wel. IJdelheid, hebzucht, lust, jaloezie, gulzigheid, woede en traagheid. We komen ze ook in het wetenschappelijk bedrijf regelmatig tegen. Ik ben niet-katholiek, maar ik vond dat ik toch nog wel redelijk om deze valkuilen was heen gelopen. Maar vorig jaar vond het Vaticaan het nodig om ook nog eens met zeven moderne hoofdzonden te komen. En jawel - samen met onder meer milieuvervuiling en het gebruik van verdovende middelen - viel genetische manipulatie in de prijzen.

Daar sta je dan als moleculair bioloog. Hebben je ouders nog zo hun best gedaan je op het rechte pad te houden, belandt zoonlief toch nog in de goot...

Los van de discussie rond het gedachtegoed van Darwin, met zulke plaatsvervangers op aarde maak je als God onder biologen natuurlijk moeilijk vrienden.

Genetische manipulatie is echter al zo oud als de spreekwoordelijke weg naar - jawel - Rome. Het was nota bene een monnik, Gregor Johann Mendel, die de basis legde voor de moderne genetica, door in de tuin van zijn klooster te Brno uitgebreid de genetische eigenschappen van erwtenplanten te manipuleren.

De planten die u eet, de dieren die u laat melken of die u gezelschap houden, de bloemen die u op tafel zet, de wijn die u drinkt: allemaal het product van een langdurig proces van genetische manipulatie, door mensenhanden en mensenhersenen. Trouwens, in hoeveel culturen hebben ouders - en geestelijken niet te vergeten - niet nog steeds een doorslaggevende stem in de partnerkeuze van hun kinderen? De keuze dus die bepaalt met welke DNA moleculen de eigen genen in een nieuwe generatie zullen worden gemengd.

Deze vormen van genetische manipulatie zijn echter tijdrovend en de uitkomst – kijkt u maar om u heen – kan toch altijd weer een verrassing zijn.

Dankzij recombinant DNA technologie kan een onderzoeker veel doelgerichter werken. De angst dat louche virologen via deze technieken ineens virusvarianten zullen maken die veel gevaarlijker zijn dan het origineel lijkt vooralsnog ongegrond.

Wij zijn namelijk gemiddeld veel minder ver en misschien ook wel minder slim dan u denkt. Een virus is een uitgebalanceerd biochemisch systeem, het product van vele duizenden jaren evolutie. In die periode zijn, zoals ik al uitlegde, alle mogelijke mutaties in de genetische code al vele malen gemaakt en gewogen, als in een proces van “intelligent self-design”.

Beter kunnen we ze dus niet maken, niet voor niets een gevleugelde uitdrukking in ons laboratorium. En dit blijkt ook in de dagelijkse praktijk: we zijn over het algemeen al heel tevreden als een virus van ons gesleutel in plaats van beter niet al teveel slechter wordt.

Toch is het begrijpelijk dat genetisch veranderde virussen als een biologisch risico worden gezien. Het is dan ook belangrijk met kennis van zaken naar virale systemen en daarvan afgeleide vectoren te kijken. Met name als nieuwe genen in een virus worden ingebouwd of het recombinant virus bestemd is om de goed beheersbare laboratoriumomgeving te verlaten. Ook hier ligt een schone taak voor de moleculair viroloog.

De Nationale Risicobeoordeling 2008 van het Ministerie van Binnenlandse Zaken zet een wereldwijde virusuitbraak, vermoedelijk van het influenza virus, op de eerste plaats. Net als het SARS virus in 2003, zal dit virus onder meer per vliegtuig reizen.

De voorspellingen voor Nederland: 5 miljoen zieken, circa 100.000 doden, en een ontwrichting van onze samenleving die zijn weerga niet kent. Geen openbaar vervoer, lege schappen in de winkels, overvolle maar onderbezette ziekenhuizen…

Tijd en productiecapaciteit om een vaccin te maken zullen ontbreken, en de kans is aanzienlijk dat het influenza virus in kwestie snel resistent zal worden voor de weinige virusremmers die voor handen zijn. Kortom, adembescherming en quarantaine zouden ook hier wel eens uw enige redmiddel kunnen zijn en u zou voorbereid moeten zijn op het eigenhandig verplegen van uw gezinsleden en buren.

Dus, heeft U al een noodpakket in huis?

U heeft natuurlijk allemaal de basishulpmiddelen verzameld, die onlangs uitgebreid door hetzelfde Ministerie van Binnenlandse Zaken werd aanbevolen. Want ook in Nederland kan er iets gebeuren…

Maar vreemd genoeg ontbreken thermometer, wegwerphandschoenen, en mondkapjes... Sterker nog, sommige onderdelen van het nu aanbevolen noodpakket zouden wel eens contraproductief kunnen blijken. Zoals het waarschuwingsfluitje. Ideaal om na een half uur weer even de aandacht te trekken, maar ondeskundig gebruik zal ongetwijfeld leiden tot aerosolen, verneveling dus van virusbevattende vochtdruppeltjes die de epidemie uiteraard alleen maar zullen kunnen bevorderen.

Maar alle gekheid op een stokje…

De harde werkelijkheid is dus dat de voorspelde pandemie voor de mens een sterk Darwiniaans evenement zal worden. Uw genen zullen natuurlijk geselecteerd worden op hun vermogen besmetting te ontlopen of de infectie te ondergaan en te overleven. We zijn dus nog niet zoveel beter af dan tijdens de beruchte Spaanse griep uitbraak van 90 jaar geleden. We begrijpen dankzij fundamenteel onderzoek wel veel beter waar we tegen vechten, maar de replicatiesnelheid en evolutie van RNA virussen laat de moleculair viroloog nauwelijks tijd om die kennis in een oplossing om te zetten.

Voor de gerichte ontwikkeling van zowel een vaccin als een antiviraal geneesmiddel moeten we de moleculaire details van het te bestrijden virus kennen. Details die dus onbekend zijn tot het virus in kwestie uitbreekt en ook tijdens een epidemie nog verder kunnen evolueren. De succesvolle inzet van antivirale middelen wordt bovendien belemmerd door het acute verloop en de snelle overdracht van de meeste RNA virusinfecties. Er is simpelweg te weinig tijd om in te grijpen. Alleen als ziekteverschijnselen of virusverspreiding door virusremmers nog significant beïnvloed kunnen worden is een dergelijke aanpak dus zinvol, en rendabel. Dit is bijvoorbeeld het geval bij infecties met HIV en hepatitis C virus en een aantal DNA virussen. Of bij het profylactisch gebruik van antivirale middelen zoals de bekende remmers van het influenza virus neuraminidase.

De winst van 50 jaar moleculaire virologie zit tot nu toe dus vooral in ons vermogen nieuwe virussen snel in kaart te brengen. En ook in de snelle ontwikkeling van diagnostische technieken om een nieuw virus aan te tonen, te volgen en wellicht op deze wijze de verspreiding te beperken.

Ook de “menselijke factor” moet overigens niet onderschat worden want infectieziektenbestrijding vraagt rigoreuze discipline. Het valt niet mee om de quarantaine van een ziek of wellicht zelfs stervend familielid te handhaven.

En ook als het gaat om dieren zijn er veel emotionele en economische verleidingen: In 2001 kende Nederland een vervoersverbod vanwege de mond- en klauwzeer uitbraak. Toch werden dieren in de kofferbak van personenautos gesmokkeld UIT gebieden waar het virus heerste. En ook menig hobbykip kon bij vogelgriepuitbraken met menselijke assistentie onderduiken om aan de grootschalige ruimingen te ontkomen.

Ook het HIV veld illustreert het belang van persoonlijke discipline. Die is nodig om verspreiding van het virus te voorkomen en om via consciëntieus gebruik van antivirale middelen het ontstaan van resistente virusvarianten zoveel mogelijk te beperken. Virussen profiteren dus ook op een heel ander niveau van de zwakheden van hun gastheer. Het zal u inmiddels wel duidelijk zijn geworden dat wij het in mijn ogen niet 1-2-3 gaan winnen van RNA virussen. Dat wij er het beste van moeten zien te maken door alert te zijn en in detail te begrijpen waar we tegen vechten.

U hoeft deze zaal overigens niet per se in depressieve toestand te verlaten. Ten eerste is precies 4 uur geleden de lente begonnen, maar ook de snelheid van technische ontwikkelingen zou u hoop kunnen geven. We weten tenslotte pas 125 jaar dat virussen bestaan en zagen ze pas voor het eerst na de ontwikkeling van elektronenmicroscopen in de jaren ’30. En de eerste complete virale genoomsequentie dateert pas van 1976. Onze sinds die tijd explosief gegroeide detailkennis van virusstructuur, virusreplicatie, en virus-gastheer interacties zullen zeker nieuwe kansen bieden, ondersteund door de opkomst van onderzoeksrobots, bio-chips en nanobiologie.

Het onderzoek naar antivirale geneesmiddelen illustreert al heel treffend hoe de klassieke methode van het random testen van grote aantallen chemische verbindingen overgaat in de gerichte ontwikkeling van virusremmers.

Hierbij dienen steeds vaker kristalstructuren van virale eiwitten als uitgangspunt voor het ontwerpen of verfijnen van moleculen die de functie van zo’n eiwit  kunnen blokkeren. Met steun van onze detailkennis van de moleculaire biologie van virusreplicatie kan de ontwikkeling van virusremmers op deze manier toch aanzienlijk versneld worden.

Onze slagvaardigheid zou bovendien verder toenemen als we nadrukkelijk rekening houden met de natuurlijke diversiteit onder RNA virussen, zoals bijvoorbeeld nagestreefd in het Europese VIZIER project waarin onze afdeling participeert. Per slot van rekening is het niet te voorspellen tot welke groep het volgende RNA virus behoort dat de aanval inzet. Door een brede inventarisatie van de RNA virus wereld zouden we vooraf helder kunnen hebben welke virale functies zich het best lenen als doelwit voor antivirale therapie. Er zou dan ook gewerkt kunnen worden aan het op voorraad hebben van verbindingen die een basis kunnen zijn voor de versnelde ontwikkeling van een geneesmiddel.

Ondanks deze inspanningen zal het fenomeen RNA virus evolutie, en het daaruit voortkomende probleem van resistentie-ontwikkeling bij antivirale therapie, onoplosbaar blijken. Het is daarom zeker ook de moeite waard antivirale therapie te bekijken vanuit het perspectief van de gastheercel, die genetisch veel stabieler is.

Zou het dus mogelijk zijn bepaalde functies van de gastheercel tijdelijk dusdanig te beïnvloeden dat de virusreplicatie geblokkeerd of significant geremd kan worden? Uiteraard zonder dat het middel daarbij erger blijkt dan de kwaal.

Het antwoord zou ja moeten zijn, want in essentie wordt deze aanpak succesvol toegepast bij de behandeling van allerlei niet-infectieziekten zoals kanker.

Het in kaart brengen van het complexe samenspel tussen virale en cellulaire eiwitten zal in de toekomst hopelijk bijdragen aan het verder uitwerken van deze strategie.

Ik heb u een toekomst geschetst die eruit ziet als een guerillaoorlog.

Kleine successen afgewisseld met substantiële nederlagen. U vindt mij nu misschien wel een zwartkijker, maar van ongefundeerd optimisme heeft u volgens mij de afgelopen maanden al genoeg voorbeelden gezien en gehoord. Bovendien, ook kleine successen zijn de moeite waard en bewijzen nut en noodzaak van het begrijpen van RNA virusreplicatie en -evolutie.

Wie nog worstelt met de basisprincipes van Darwin doet er goed aan de film Men in Black nog eens te bekijken. Ondanks de suggestieve titel brengt die overigens niet de historie van de Leidse Academie in beeld.

U kunt in deze film vele voorbeelden van intelligent design zien, die tevens een fraaie bloemlezing vormen van richtingen die de aardse evolutie merkwaardig genoeg nog niet heeft uitgeprobeerd.

In de slotscene zoomt de camera uit en wordt duidelijk dat ons heelal slechts één knikkertje is in een met vele heelallen gevulde knikkerzak, die ook nog eens rust in de viervingerige tentakels van een niet nader getoond opperwezen.

Waarmee maar weer eens wordt onderstreept dat op het gebied van intelligent design alles mogelijk is wanneer science fiction wordt.

Ik heb er voor gekozen u vanmiddag niet te vermoeien met de details van ons lopende en toekomstige onderzoek.

Ten eerste is dit niet het juiste moment van de week om met u te spreken over de rol van transcriptie-regulerende sequenties tijdens de discontinue min streng synthese van nidovirussen. Of de drie-dimensionale reconstructie van het door SARS-coronavirus geïnduceerde netwerk van gemodificeerd endoplasmatisch reticulum.

Ten tweede ontbreken mij hier de audiovisuele middelen om deze stokpaardjes ook maar enigszins begrijpelijk van stal te halen.

Toch zijn mijn huidige en toekomstige onderzoeksthema’s in het afgelopen half uur voorbij gekomen: RNA virus replicatie en evolutie, structuur-functie onderzoek aan virale genomen en eiwitten, virus-gastheer interacties en antiviraal onderzoek.

Ik waardeer de aangename en productieve samenwerkingen die ik de afgelopen 20 jaar heb kunnen opbouwen en onderhouden rond deze thema’s. Deze hebben aanzienlijk bijgedragen aan de speciale positie waarin ik mij vandaag bevind.

Zonder iemand tekort te willen doen wil ik enkele van mijn sponsors graag met name bedanken.

Ik dank het College van Bestuur van de Universiteit Leiden en de Raad van Bestuur van het LUMC voor het in mij gestelde vertrouwen. Ik geef toe dat ik ook na 19 jaar nog maar een halve Leijenaar ben en mij nog regelmatig verbaas over het Leidse zelfbeeld. De Leidse filosofie is samen te vatten als “wij zijn de beste, en als iemand tot een andere conclusie komt is er op de verkeerde manier gerekend of gemeten”.

Deze opvatting is helaas - vooral buiten Leiden - niet onomstreden en zou zelfs tot ongefundeerd optimisme kunnen leiden, dat alleen maar bestreden kan worden door te zorgen dat Leiden inderdaad toonaangevend is en blijft…

Ik hoop daaraan mijn steentje te kunnen bijdragen, een ambitie die mede vorm moet krijgen binnen het LUMC Centrum voor Infectieziekten. Ik kijk uit naar de voortgezette samenwerking met de collega’s van de afdelingen die dat centrum vormen.

Naast samenwerking, is complementariteit een rode draad geweest in de afgelopen 25 jaar. Dit begon al tijdens mij promotieonderzoek onder begeleiding van twee sterk complementaire virologen, Marian Horzinek en Willy Spaan, die ik wil danken voor de wijze lessen in viro-logie en viro-politiek.

Tussen 1990 en 2007 volgde een bijzondere en rimpelloze samenwerking met mijn hoofdsponsor hier in Leiden, Willy Spaan. Willy, de sectie Moleculaire Virologie, deze leerstoel, maar ook een lange lijst publicaties, proefschriften en onderzoekssubsidies van NWO en Europese Commissie getuigen van de opkomst en bloei van de moleculaire virologie in het LUMC en van het succes van onze samenwerking in het nidovirusonderzoek. Ik ben er trots op dat ik nu mag proberen deze fakkel brandend te houden.

Ik voel mij in die ambitie ook in het bijzonder gesteund door ons huidige afdelingshoofd Louis Kroes, met wie eveneens sprake is van nuttige en inspirerende complementariteit. Louis, wij ervaren gezamenlijk hoe het dagelijks besturen van een afdeling de wetenschapper kan weghouden van wat hij eigenlijk veel liever zou willen doen. Gedeelde smart is echter halve smart, een troostvolle gedachte.

Ook de samenwerkingen met mijn collega’s Peter Bredenbeek en Alexander Gorbalenya dateren nog uit de vorige eeuw. Ik heb kunnen leren en profiteren van hun kritische blik op wetenschap en onderwijs, mens en maatschappij, en hoop en reken op een productief vervolg.

De bloeiende samenwerking met de sectie Elektronenmicroscopie van de afdeling Moleculaire Celbiologie is fascinerend. Ik dank Henk Koerten, Mieke Mommaas, Bram Koster en hun medewerkers voor hun bereidheid onze virussen en infectieprocessen zichtbaar te maken en te zorgen dat wij hierdoor wellicht iets minder in het duister tasten.

Dames en heren Studenten, een maand geleden, aan het slot van onze jaarlijkse Master cursus Moleculaire Virologie, werd mij door jullie een sigaar overhandigd.

Ik heb deze nog niet ontstoken, maar neem aan dat hij niet uit de feestwinkel blijkt te komen. Het feit dat jullie de hele cursusleiding van kado’s voorzagen, een mooie trend, suggereert dat onderwijs en vakgebied ook dit jaar in de smaak vielen.

Wij streven naar degelijk onderwijs, met intensief contact, waarbij studenten worden uitgedaagd hun kwaliteiten te tonen en daadwerkelijk iets te presteren.

Ik hoop dat wij op deze kennelijk aansprekende weg door kunnen gaan, mede dankzij de inspanningen van onderwijscoordinator Peter Bredenbeek en de vele anderen die het onderwijs mede ondersteunen en mogelijk maken.

Ik zou met name de praktische component in ons onderwijs willen verdedigen, ondanks het kostbare en arbeidsintensieve karakter. De combinatie van theoretische, praktische en psychologische vaardigheden die nodig zijn voor experimenteel biomedisch onderzoek kan men namelijk niet uit een boek of computersimulatie verwerven, maar alleen door een directe kennismaking met de ups en downs van het lab en het daarbij ontwikkelen van een gezonde dosis relativerende zelfspot.

Ik heb in de afgelopen 19 jaar mogen samenwerken met een boeiende, multiculturele en bijzonder aangename groep analisten, promovendi, post-docs en studenten. Bij elkaar zeker 60 personen, en het doet mij veel plezier dat een flink deel van hen vandaag hier aanwezig wil zijn.

Ik had hier niet gestaan zonder jullie bijdrage. Mijn oorspronkelijke rol van “meewerkend voorman” is helaas door omstandigheden nagenoeg onmogelijk geworden. Maar jullie inzet, sociale betrokkenheid, en - niet te vergeten - gevoel voor humor blijven belangrijke drijfveren om te willen doorgaan in het academisch bedrijf.

Mijn ouders en schoonouders dank ik voor hun steun door de jaren heen en uiteraard voor het beschikbaar stellen van hun DNA, dat -gemanipuleerd of niet- in ieder geval van uitstekende kwaliteit blijkt te zijn.

Het was in mijn ogen dan ook één van onze beter geslaagde experimenten, om deze codes door te geven aan een volgende generatie.

Leonie, het is boeiend om te zien hoe jij je weg zoekt en vindt.

Ondanks dat we je al op 6-jarige leeftijd op een Spaans nidovirus-congres lieten debuteren, ben je best nog goed terecht gekomen. Je bent belangrijker dan je denkt, en misschien ook wel dan je soms hebt gemerkt.

Yvonne, het is tegenwoordig redelijk bijzonder om binnen één jaar te kiezen voor een vakgebied en een partner, en bijna 25 jaar later nog steeds bij beide keuzes te zijn gebleven. Het kostte geen moeite en ik ben dankbaar dat je me hebt willen delen met al die virussen.

We zijn in vele opzichten een team, en ik bewonder je doorzettingsvermogen, creativiteit, en aandacht voor detail.

Je bent ook bescheiden en ik mocht daarom hier vooral niet teveel over je zeggen. Je weet dat ik altijd direct gevolg geef aan je verzoeken en daarom, geachte toehoorders, is het nu tijd om u te danken voor uw aandacht en elders verder te praten.

Ik heb gezegd.