Prof. dr. P.H. Reitsma

31 oktober 2008


TEKST VAN DE ORATIE


Stoller in hart en nieren

Mijnheer de Rector Magnificus, Mijnheer de decaan, Hoogleraren van de Universiteit van Leiden, Hoogleraren van zusteruniversiteiten, geachte aanwezigen,

Graag wil ik u allemaal welkom heten bij deze openbare les. Het is niet de eerste keer dat ik dit doe. Mijn eerste openbare les was in Amsterdam, en de grotendeels ongeschreven mores van de Leidse Universiteit schrijven voor dat ik in Leiden mijn Amsterdamse toga moet blijven gebruiken. Er is echter één uitzondering, en dat is het uitspreken van de oratie. Bij deze gelegenheid leent de orator die op herhaling is zijn toga bij de pedel, en dit verklaart waarom ik niet in een wat kleurijker gewaad voor u sta.

Wat ga ik de komende 45 minuten doen? Wel, ik zie hier in de zaal drie groepen toehoorders. Allereerst zijn daar de leken die geen of weinig kennis hebben van wat ik doe, laat staan van wat ik denk. Voor hen ga ik een en ander vertellen over de bloedstolling, het wetenschapsgebied waar ik verstand van heb. Verder herken ik in het publiek professionele onderzoekers en ook studenten, sommigen actief in mijn eigen vakgebied en anderen in aanpalende vakgebieden. Voor hen ga ik het vakgebied van de bloedstolling verbreden naar de celbiologie, maar ook naar andere wetenschapsgebieden zoals de nefrologie, zeg maar nierziekten, en de cardiologie, hartziekten. Ik zal met pakkende voorbeelden aantonen hoezeer deze vakgebieden kunnen profiteren van de kennis die onderzoekers met verstand van de bloedstolling genereren. Met deze voorbeelden als uitgangspunt zal ik een warm pleidooi houden voor brede multidisciplinaire laboratoria die kunnen helpen om het onderwijs en onderzoek te verbeteren, en daarbij zal ik het Einthoven Laboratorium als lichtend voorbeeld nemen. Tenslotte herken ik bestuurders, de derde groep hier. Hen zal ik ook proberen te winnen voor enkele van mijn denkbeelden.  

Om met het onderwerp van de stolling voor leken te beginnen, door het lichaam van alle aanwezigen hier stroomt vanzelfsprekend bloed, en zoals we allemaal weten bevindt dat bloed zich in de bloedvaten. Wanneer we wat bloed uit een vat in een buisje laten lopen zien we dat het eigenlijk bijzonder is dat het bloed in het lichaam vloeibaar blijft. Het bloed stolt namelijk erg snel als het buiten de veilige omgeving van het bloedvat komt. We ervaren dit verschijnsel vrijwel dagelijks als we ons snijden. Auw, eerst bloeden we, maar al vrij snel stopt het bloeden en vormt zich een stolsel. Hoe komt het nu dat het bloed in het vat vloeibaar blijft, maar daarbuiten stolt? Dat komt door de bloedstolling.  

En hoe werkt de bloedstolling dan wel? Wel, allereerst, de bloedvaatjes in het wondvlak knijpen zich snel samen zodat het bloed moeilijk kan ontsnappen. Dit verklaart het feit dat het vaak even duurt voordat een snijwondje daadwerkelijk gaat bloeden. Dit systeem is zoals we weten niet erg effectief omdat zeker bij een flinke wond het bloed toch vrijelijk gaat vloeien. Bij het tweede onderdeel van de bloedstolling spelen de zogenaamde bloedplaatjes een hoofdrol. Bloedplaatjes worden net zoals de andere bloedcellen in het beenmerg gevormd, en zijn afsnoeringen van cellen die we megakaryocyten noemen, in goed Nederlands cellen met kanjers van kernen. Bloedplaatjes zijn veel kleiner dan bijvoorbeeld de rode bloedcellen, maar we hebben er wel erg veel van. In elke liter bloed zitten een paar honderd miljard bloedplaatjes. Echt veel dus. Wanneer bloedplaatjes in contact komen met het weefsel rondom het bloedvat veranderen ze van vorm en beginnen ze te klonteren, aan elkaar vast te plakken. Daarbij spelen allerlei factoren een rol, maar één hiervan wil ik noemen, en dat is de Von Willebrand factor, een factor die vernoemd is naar Erik von Willebrand. Deze Von Willebrand factor is een soort lijm die de bloedplaatjes aan elkaar plakt.    

Het beginnende bloedpropje met voornamelijk geklonterde bloedplaatjes is niet erg stabiel. Dat ervaart ook iedereen die zich snijdt. Als het bloeden in eerste instantie gestopt is moet je van het wondje afblijven omdat het anders weer begint. Pas in tweede instantie wordt een veel stabieler stolsel gevormd dat bestand is tegen sterkere mechanische krachten. 

De vorming van dit stabiele stolsel is afhankelijk van een netwerk van reacties in het bloed. Het begint allemaal met een factor die we weefselfactor noemen, en in het dagelijks leven op het laboratorium in goed Engels tissue factor. Dit tissue factor is in een actieve vorm vrijwel afwezig in het bloed zelf, maar is volop aanwezig in de weefsels rondom de bloedvaten, vandaar de naam. Het weefsel factor bindt aan een stollingseiwit in het bloed, factor VIIa, en het complex zet een serie van reacties in werking die er voor zorgt dat er fibrine draden gevormd worden, lange draden die gemakkelijk met elkaar verknoopt raken. Daarnaast zorgen de door tissue factor opgestarte reacties ervoor dat de bloedplaatjes nog krachtiger geactiveerd worden en verder samenklonteren. Al met al resulteert dit in een netwerk van fibrinedraadjes met daartussen klontjes plaatjes: het stabiele bloedstolsel. 

Je zou denken dat in een zo ingewikkeld systeem er vast wel eens iets mis gaat. Op het eerste oog lijkt dat niet het geval en komt het stollingssysteem als betrekkelijk robuust over. De kans dat één van de aanwezigen hier tijdens deze les gaat bloeden of een trombose krijgt is vrijwel nihil. We hebben natuurlijk allemaal wel eens van bloederziekte of hemofilie gehoord, maar dat is heel zeldzaam, en als je keurig stil zit in een kerkbankje is dat zelfs niet erg. Dit ondanks het feit dat deze patiënten met bloederziekte een belangrijke factor die bij de stolling betrokken missen in het bloed en onder meer gevaarlijke omstandigheden makkelijk gaan bloeden.  

Maar zoals zo vaak, schijn bedriegt. Heel veel van ons krijgen ergens tijdens hun leven te maken met ongewenste bloeding of met trombose, en dan vooral op wat latere leeftijd. Laat ik daar wat meer over vertellen vanuit het oogpunt van trombose: ongewenste stolsels in de bloedbaan. 

Ik maak eerst onderscheid tussen twee categorieën trombose: stolsels in slagaderen aan de ene kant, en stolsels in aderen aan de andere kant. In vakjargon onderscheiden we deze als arteriële, slagaderlijke, en veneuze, aderlijke, trombose. De arteriële trombose kennen we allemaal vooral als het hartinfarct. Daarbij sluit een betrekkelijk klein stolsel, misschien een centimeter groot, een cruciale slagader in het hart af met alle nare gevolgen van dien. Komt dit nu door problemen met het stollingssysteem? Misschien verbazingwekkend, maar nee, dergelijke infarcten lijken niet veroorzaakt te worden door stollingsafwijkingen. Veeleer is het zo dat hartinfarcten veroorzaakt worden door afwijkingen in de vaatwand, vooral als gevolg van wat we populair aderverkalking noemen. Deze afwijkingen in de vaatwand zijn zodanig dat het bloed denkt dat het buiten het bloedvat is terwijl dat niet het geval is. Tja, en dan gaat het stollen. En of het stolling4ssysteem dan een beetje beter of slechter functioneert, dat doet er eigenlijk niet toe. Vanuit het perspectief van een stoller is deze arteriële trombose dan ook minder interessant. 

Radicaal anders is de situatie bij veneuze, aderlijke, trombose, daar raken stollers wel opgewonden van. Zoals al gezegd betreft het hier stolsels in de aders, en dan vooral van het been. Het been wordt dik, warm, rood en pijnlijk bij veneuze trombose. Soms breekt een stuk van het stolsel af en komt in de longen terecht, en in dat geval spreken we van longembolie. Veneuze trombose komt redelijk vaak voor, 1 van elke 1000 Nederlanders krijgt per jaar een veneuze trombose, maar bij het ouder worden neemt deze kans enorm toe naar meer dan 1 van elke 100 ouderen. Voor een deel zijn er oorzaken die met externe omstandigheden te maken hebben. Een belangrijke daarvan is het ondergaan van een operatie, en dat is natuurlijk ook niet zo gek omdat er in dat geval veel weefselbeschadiging is, en er dus contact kan optreden tussen omliggend weefsel en het circulerende bloed. Ja, en dan gaat het stollen.   

Wat ons enthousiasme vooral wekt zijn veneuze tromboses die zomaar lijken te ontstaan. Veneuze tromboses waar geen aanleiding voor lijkt te vinden. Dergelijke idiopatische tromboses maken een belangrijk deel uit van alle trombose gevallen, en in die gevallen lijkt het euvel in het stollingssysteem zelf te zitten.  

Om dat duidelijk te maken moet ik meer vertellen over het stollingssysteem. Tot nu toe heb ik een aantal stollingsbevorderende factoren benoemd die er voor zorgen dat een stolsel gevormd kan worden. Daartoe horen onder andere Von Willebrand factor, tissue factor, factor VIIa, maar ook factor Va, VIIIa, factor IXa, factor Xa, factor XIa, factor XIIa, en trombine. Er zijn er meer, maar dat doet er nu niet toe voor het begrip.  

Maar let op, behalve het stollingsbevorderende systeem, bestaat er ook nog een antistollend systeem in het bloed. De functie daarvan is gemakkelijk voor te stellen. Het zou immers onhandig zijn als we alleen een systeem zouden bezitten dat de stolling aan kan zetten, maar geen systeem dat de uitknop beheert. 

We bezitten dus een stollingsbevorderend en een anti-stollingssysteem, en deze twee systemen zijn op één of andere manier zodanig afgesteld dat ze in evenwicht zijn zoals op dit moment bij een ieder van u. Maar, de stabiliteit van dit evenwicht is niet voor alle mensen gelijk. Dat heeft tot gevolg dat sommigen onder ons maar een klein duwtje nodig hebben om een veneuze trombose te krijgen.  

De vraag is dan waaruit die verschillen tussen individuen precies bestaan. Globaal zijn er twee mogelijkheden: een wat minder goed werkend antistollend systeem of een al te best werkend stollingsbevorderend systeem. En dat is inderdaad precies wat we vinden bij individuen met een verhoogd risico op trombose.  

Laat ik dat in nog wat meer detail bespreken. Net als het stollingsbevorderende systeem, kent het antistollende systeem een flink aantal componenten, en deze kunnen op verschillende niveaus de stolling remmen. Zo is er bijvoorbeeld antitrombine in uw bloed aanwezig. Dit antitrombine kan direct binden aan een aantal van de factoren die de stolling bevorderen, zoals, en de naam zegt het al, aan trombine, maar ook aan factor Xa of factor IXa, en binding leidt tot remming van de stollingsreactie. Daarnaast is er het zogenaamde proteïne C antistollende systeem. Dit systeem werkt wat ingewikkelder dan antitrombine, maar toch ga ik het uitleggen. 

Het proteïne C systeem kent de volgende componenten, let op: proteïne C, proteïne S, trombomoduline, en EPCR – staat voor endotheliale proteïne C receptor, maar deze laatste laat ik voor het moment even buiten beschouwing.  

Dit proteïne C systeem is inactief als er geen stolling is. Maar zo snel als er door het stolsysteem trombine gevormd wordt dan kan het trombine kiezen uit twee reacties. Aan de ene kant kan het fibrinedraden produceren en de stolling bevorderen. Als alternatief kan het binden aan trombomoduline. Dit trombomoduline zit overigens niet in uw bloed, maar is verankerd op het oppervlak van de cellen die de bloedvaten aan de binnenkant bedekken, het endotheel. Het aan het trombomoduline gebonden trombine knipt vervolgens het proteïne C tot geactiveerd proteïne C, APC in het kort. Dit werkzame APC op haar beurt knipt de stollingsbevorderende factoren Va en VIIIa in stukken, waardoor deze factoren inactief worden. Kung-fu, pats, kapot. Op die manier wordt ook de stolling geremd. Deze inactivering verloopt pas heel effectief als er nog een hulpeiwit aanwezig is, het proteïne S.  

Nu weer terug naar idiopatische trombose. Al in de jaren 60 is ontdekt dat mensen die te weinig antitrombine in hun bloed hebben, een verhoogd risico op trombose bezitten. Een twintigtal jaren later werd hetzelfde ontdekt voor proteïne C en proteïne S. Ook voor deze eiwitten geldt, hoe minder ervan in het bloed, hoe hoger het risico op trombose. Johan Cruijff zou zeggen, logisch toch: minder stollingsremming geeft een tromboseneiging.  

De volgende vraag is dan uiteraard waarom sommigen van ons minder dan normale hoeveelheden van deze stollingsremmers bezitten? Het antwoord op die vraag is in de loop van de jaren 80 en 90 gegeven.  

In de late jaren 80 zijn namelijk de genen in ons erfelijke materiaal die coderen voor de stollingsfactoren, waaronder die voor antitrombine, proteïne C en proteïne S, vrijwel allemaal geïdentificeerd. Dit maakte het mogelijk om te onderzoeken of individuen met lage bloedspiegels voor deze factoren misschien afwijkingen in deze genen bezitten. Het antwoord was wederom Cruijffiaans: die logische afwijkingen waren er inderdaad. Het bleek dat patiënten met trombose regelmatig één defect antitrombine, proteïne C of proteïne S gen bezitten. Nu heeft elk van ons twee genen, één van vader en één van moeder, die coderen voor de antistollende eiwitten, en met één defect gen zijn de bloedspiegels ongeveer 50 % van normaal, en dat gaat klaarblijkelijk met een verhoogd, en dan moet u denken aan 10-20 keer verhoogd, risico op trombose gepaard. Heel soms worden er ook kinderen geboren die twee defecte genen bezitten, homozygotie noemen we dat. Dit volledig ontbreken van de uitknop is vrijwel niet met het leven verenigbaar en direct na de geboorte dodelijk.  

Een belangrijk kenmerk van de mutaties, de afwijkingen, die in de antistollingsgenen van patiënten met hoog risico voor trombose te vinden zijn is dat ze verschillen van patiënt naar patiënt, tenminste als de patiënten niet direct familie van elkaar zijn. Dat is op zichzelf niet zo verwonderlijk. Er zijn immers heel veel manieren om een gen te verprutsen, en als mutaties onafhankelijk van elkaar kunnen ontstaan, dan zal elk individu, of beter elke familie, zijn private mutatie bezitten. Zo zijn er in Nederland veel patiënten en hun families gekarakteriseerd met bij elkaar honderden mutaties in de proteïne C, S, en antitrombine genen.  

Komt dat nu heel vaak voor, die gebreken in de genen die coderen voor de anti-stolling? Het antwoord op die vraag is nee, het is betrekkelijk zeldzaam, misschien 1 op de 500 tot 1000 Nederlanders heeft een afwijking. Een belangrijke reden hiervoor is dat homozygote kinderen, dat zijn die met twee gendefecten, niet levensvatbaar zijn. Dat verlaagt de frequentie van de genafwijkingen in de bevolking. Dat wat genetisch erg nadelig is, blijft ook zeldzaam.  

Laat ik het voorafgaande samenvatten: Mutaties in de genen die coderen voor antistollende eiwitten verhogen het risico op trombose 10-20 keer, ze komen betrekkelijk weinig voor, en er bestaan heel veel verschillende mutaties. 

Het stollingsevenwicht kan uiteraard ook uit balans gebracht worden door een overmaat aan stollingsbevorderende factoren. Dat dit het geval is weten we eigenlijk al lang zonder het ons heel goed te realiseren. In 1969 is door Jick namelijk beschreven dat de bloedgroep, u weet wel van A en O en B, in belangrijke mate het risico op trombose bepaald. Ook later onderzoek heeft nogmaals aangetoond dat A, B of AB individuen een risico op trombose bezitten dat 2 maal verhoogd is ten opzichte van O individuen. Ter verklaring werd aangevoerd dat al in 1964 door Preston en Barr gevonden was dat de factor VIII spiegels wat hoger zijn in bloedgroep A, B of AB individuen, maar het mechanisme achter de relatie tussen bloedgroep en trombose bleef lang onbegrepen totdat duidelijk werd dat de spiegel van Von Willebrand factor, de lijm der bloedplaatjes, direct afhangt van de bloedgroep. Mensen met bloedgroep A, B, of AB hebben meer Von Willebrand factor in hun bloed dan mensen met bloedgroep O.  

Hoe zit dat nu? Wel, Von Willebrand factor is niet alleen een lijmstof voor bloedplaatjes, het is ook het dragereiwit voor stollingsfactor VIII, de factor die bij veel hemofilie patienten ontbreekt. Dus bloedgroep A, B of AB betekent meer Von Willebrand factor, dat betekent meer factor VIII, dat betekent meer stollingsbevordering, en dat betekent tenslotte een verhoogd risico op trombose.  

Overigens is er zo’n veertig jaar later toch nog veel onbekend over de relatie tussen bloedgroep en Von Willebrand factor en factor VIII. Jeroen Eikenboom van de afdeling Hemostase en Trombose is één van de belangrijkste experts op dit gebied en een deel van zijn onderzoek richt zich op het verder ontrafelen van deze relatie.  

Een heel ander mechanisme speelt een rol bij een afwijking in het stollingsbevorderende systeem die nu bekend staat als factor V Leiden. Het factor V Leiden verhaal begint niet in Leiden maar in Malmo, Zweden, waar Björn Dahlback een familie identificeerde met een gekke stollingsafwijking in het bloed. Hij gebruikte een stollingstest waarin het effect van het antistollingseiwit APC, geactiveerd proteïne C, op de bloedstolling makkelijk gemeten kan worden. Het bleek dat in de familie het APC niet goed leek te werken: het bloed leek resistent tegen APC, een fenomeen dat bekend werd als APC resistentie. 

In ongeveer de zelfde periode was er in Leiden onder leiding van Jan Vandenbroucke, Ernest Briet en Frits Rosendaal een groot onderzoek naar de oorzaken van veneuze trombose gestart dat de naam LETS droeg, waarbij LETS staat voor Leiden Thrombophilia Study. Het ontwerp van de studie was verbluffend in eenvoud: er werd bloed verzameld van zowel een groep patienten met veneuze trombose als van een even grote groep controles. In deze patienten en controles werd de bloedtest van Björn Dahlback uitgevoerd en daaruit bleek dat veel van de patienten met trombose bloed hadden dat resistent is tegen APC. APC resistentie bleek een risicofactor voor trombose, en het risico bleek 5-7 keer verhoogd, minder dan bij de stollingsremmers, maar meer dan bij de bloedgroep.  

Blijkbaar was Bjorn Dahlback een trombose risicofactor op het spoor gekomen die met de effecten van proteïne C samenhing, maar waarvan de precieze oorzaak geheel onduidelijk was. Dit leidde tot een internationale zoektocht, in wedstrijdverband, naar de oorzaak, met als winnaar Leiden. Daar werd ontdekt dat het fenomeen dat Dahlback beschreven had te wijten was aan een afwijking in stollingsfactor V. Zoals ik eerder vertelde zijn factor VIIIa en factor Va de targets van APC, en in het factor V bleek een mutatie te bestaan die het voor APC veel moeilijker maakte het te knippen en aldus af te breken. Verdediging tegen enzymatische Kung-fu dus. En deze mutatie kreeg de mooie naam factor V Leiden. 

Dat heeft Leiden geen windeieren gelegd. Allereerst is de publicatie in Nature waarin een en ander beschreven is één van de meest geciteerde artikelen van de Universiteit van Leiden. Daarnaast heeft het internationale patent dat verleend is honderdduizenden euro’s opgeleverd, iets waarvan de afdeling tot de dag van vandaag profiteert.   

Dat was natuurlijk heel knap van die Leienaars, en ik ben er trots op deel van dat team te zijn geweest. Aan de andere kant moet je een dergelijk succes ook weten te relativeren. Zo is het meer geluk dan wijsheid geweest dat we in de LETS studie ook DNA verzameld hadden, en zonder DNA geen mutatie onderzoek. De in die tijd vigerende gedachte was dat al dat DNA onderzoek wel geen grote vlucht zou gaan nemen en dat het opslaan van DNA nodeloos kostbaar was. Zonde van het geld al dat DNA gedoe. Daarnaast bleek dat Leiden dan wel de eerste was die de mutatie ontdekte, maar zeker niet de enige. Zo was daar een team in Amsterdam dat onafhankelijk hetzelfde vond, maar ja, wel later. Hetzelfde was het geval in Californië. Dat leert je dan het niet de vraag is of iets ontdekt wordt, maar wanneer. And the winner takes all.  

Goed, ik heb nu twee manieren beschreven waarop variaties in stollingsbevorderende factoren het risico op trombose kunnen verhogen. Nadere beschouwing leert dat er kenmerkende verschillen zijn met de mutaties in natuurlijke stollingsremmers. Allereerst is er erg weinig variatie in de genetische achtergrond. Factor V Leiden is een enkele mutatie, en ook de bloedgroepen bestaan uit een zeer beperkt aantal genetische variaties. De frequentie waarmee de variaties in de bevolking aanwezig zijn is echter hoog. Zo kent de Nederlandse bevolking maar liefst 60 procent dragers van bloedgroep non-O die het risico op trombose 2 keer verhoogd. Factor V Leiden komt ook frequent voor in autochtone Nederlanders, ongeveer 3%, en het risico is 7 keer.  

Er is in Leiden in het zelfde jaar als de factor V Leiden nog een andere risicofactor voor veneuze trombose ontdekt, de protrombine G20210A. We waren klaarblijkelijk inmiddels zo geïntimideerd door negatieve reacties op de naamgeving factor V Leiden, dat de meer voor de hand liggende naam protrombinemie Leiden niet gekozen is zodat we nu onze tong moeten breken over G20210A. Weer betrof het een enkele mutatie in een gen voor een stollingsbevorderende factor die dit keer de spiegel van protrombine verhoogd, en wel met met zo’n 15 procent. De frequentie in de autochtone bevolking is ook weer vrij hoog, 1 procent, 2 dragers in deze zaal, en het risico op trombose is matig verhoogd, ongeveer 3 keer, hoger dan bloedgroep, maar lager dan factor V Leiden.

Alles wat ik tot nu toe vertelde is oude koek, en de G20210A variatie werd al in 1996 beschreven. Is er daarna niets vermeldenswaards meer gepubliceerd? Het antwoord op die vraag is ja en nee tegelijk. In de afgelopen 12 jaar is de structuur van het menselijke genoom tot in detail uitgeplozen en zijn de onderzoeksmogelijkheden met sprongen toegenomen. Verder zijn in het menselijke DNA de veelvoorkomende variaties grotendeels geïdentificeerd. Uit dat onderzoek bleek dat er miljoenen van die variaties bestaan. Een aantal van deze variaties zitten in de genen die coderen voor stollingsfactoren, en er is ijverig gekeken welke daarvan met trombose samenhingen. Dat leverde een golf aan positieve resultaten.  

Het patroon in deze resultaten is steeds hetzelfde en ziet er als volgt uit: de variaties komen heel veel voor, tot soms 50% of meer dragers in de bevolking, ze verhogen de spiegel in het bloed van stollingsbevorderende factoren, of ze verlagen de spiegel in het bloed van antistollende factoren, maar steeds met een klein beetje, en ze verhogen het risico op trombose ook een heel klein beetje, zeg een factor 1.2, dat wil zeggen een verhoging met 20 procent wat natuurlijk vrij karig afsteekt bij de 700 procent van factor V Leiden of 2000 procent voor antitrombine deficiëntie.  

Zelf wordt ik niet heel erg enthousiast over deze resultaten, maar collega onderzoekers denken daar soms heel anders over. Deze collega’s zijn er vast van overtuigd dat deze veelvoorkomende variaties die slechts een gering effect op het ziekterisico geven - maar wel vaak voorkomen - de sleutel bevatten tot een zinvolle risicoprofilering voor veel voorkomende ziekten. Om meerdere redenen gaat dit niet op voor veneuze trombose.    

Anders geformuleerd: we hebben 6 sterke risicofactoren, en u kent ze nu: proteïne C, proteïne S, antitrombine, bloedgroep, factor V Leiden en G20210A, en grofweg twintig zwakke factoren. Je bent dan geneigd te denken dat al de genetische risicofactoren bij elkaar opgeteld toch wel nuttig gemaakt kunnen worden bij de preventie van veneuze trombose. Waarom bepalen we deze eigenschappen niet systematisch bij iedereen, bijvoorbeeld al bij de geboorte, en behandelen we de risicogroep niet met anti-stollingsmiddelen? De reden dat we dat niet doen is dat het middel erger is dan de kwaal.  

Om dat te verduidelijken is het misschien goed allereerst de kwaal verder te duiden. Sommigen onder u luisteren wellicht voor het eerst naar een les over de bloedstolling en denken: nooit van gehoord, die veneuze trombose, dus erg belangrijk kan dat toch niet zijn. Er zijn veel ergere dingen zoals borstkanker of AIDS. Welnu, laat ik u uit de droom helpen. Enkele weken geleden heeft de Amerikaanse Surgeon General, de hoogste gezondheidszorgautoriteit in de Verenigde Staten een oproep doen uitgaan om veneuze trombose te bestrijden omdat het hier gaat om een ziekte die een ernstige bedreiging vormt voor de volksgezondheid. De getallen in de oproep zijn veelzeggend. Meer dan 600.000 Amerikanen krijgen jaarlijks veneuze trombose, en 100.000 overlijden jaarlijks aan de gevolgen. Dat is meer dan het aantal doden door borstkanker, AIDS en verkeersongelukken bij elkaar opgeteld. Dezelfde getallen gelden in Europa, met daar ook jaarlijks tussen een half en een heel miljoen gevallen van veneuze trombose en ook ruim 100.000 doden. De kwaal is dus erg, en met een remedie is een kolossale gezondheidswinst te behalen. Voor een belangrijk deel kan dit gebeuren door patienten beter te antistollen tijdens risicosituaties zoals bij ziekenhuisopname en bij operaties en we weten dat dit werkt  Echter buiten dergelijke situaties is het nog niet nuttig om een risicoprofiel op te stellen. 

Dat laatste heeft te maken met het beschikbare middel tegen de kwaal. Vrijwel iedereen hier heeft wel eens gehoord van bloedverdunners, geneesmiddelen die het bloed in meer of mindere mate onstolbaar maken. Deze middelen zijn zeer effectief in de preventie van veneuze trombose, en de laatste 25 jaar is hierin veel vooruitgang geboekt. Wat let ons dan om iedereen die ook maar een beetje verhoogd risico op trombose heeft langdurig te gaan antistollen? Dat is omdat de antistollingsmiddelen als belangrijkste bijwerking ernstige bloedingen veroorzaken. Als je patiënten een jaar lang effectief onstolt zal vrijwel zeker 1 op de 100 van hen een ernstige bloeding krijgen, en misschien nog wel veel meer. Massale antistolling leidt dus tot massaal veel bloedingen. Zoals u vaak in de krant kunt lezen komen veel mensen in het ziekenhuis terecht door bijwerkingen van geneesmiddelen, en antistollingsmiddelen staan wat dat betreft al vele jaren in de top drie. Echte toppers, maar toppers die je liever niet wilt hebben.

Wat is hier aan te doen? Daarvoor heb ik een 5 puntenplan.

Allereerst moet er veel verwacht worden van nieuwe antistollingsmiddelen. De huidige middelen voor langdurige antistollingsbehandeling bezitten een slecht farmacologisch profiel en middelen met een beter profiel worden binnenkort op de markt verwacht. Hoe deze middelen gaan presteren weten we op dit moment niet, maar de seinen staan op groen.  

De nieuwe middelen grijpen vrijwel allemaal aan op het niveau van factor Xa en trombine, voor de kenners onder u, dat is erg laag in het stollingssysteem. Uit het onderzoek naar risicofactoren voor veneuze trombose blijkt echter dat ook remming van factor IXa, XIa, of XIIa effectief zou kunnen zijn in de preventie van veneuze trombose terwijl het bloedingsrisico dan wellicht maar weinig toeneemt. Zulke middelen zijn, naar mijn weten, echter niet in een vergevorderd stadium van ontwikkeling. Daar ligt nog een mooi onderzoeksterrein braak. 

Ten tweede kunnen we proberen beter te voorspellen wie het hoogste risico op bloeden heeft. Gek genoeg is daar in het nabije verleden niet heel veel aandacht aan besteed. Wel is uitgebreid gekeken naar de dosering van de anti-stolling en dit gebeurt in Nederland uiterst professioneel en tegen een laag tarief in de Trombosediensten. Andere persoonlijke factoren, zoals leeftijd, genetische of verworven afwijkingen in het stollingssysteem, en aderverkalking, spelen nauwelijks een rol. Wel is er kort geleden een aantal genetische kenmerken geïdentificeerd die de reactie van de patiënt op antistollingsbehandeling voorspellen, en op dit moment wordt onderzocht of deze genetische bepalingen helpen bij de preventie van bloedingen. Farmacogenetica noemen we dat met een mooi woord. Graag zou ik zelf deelnemen aan een zoektocht naar nieuwe persoonlijke kenmerken die bloedingen voorspellen, en samen met Felix van der Meer, en Frits Rosendaal uit Leiden en Hugo ten Cate in Maastricht zijn we op zoek naar bredere steun voor dergelijk onderzoek.  

Ten derde, ondanks mijn relativerende opmerkingen over het huidige belang van genetische risicofactoren is het belangrijk de zoektocht naar nieuwe risicofactoren onverminderd voort te zetten. Zeker als er veiliger antistollingsmiddelen op de markt komen wordt het belangrijk het risico op trombose goed te kunnen wegen tegen het risico op bloedingen. Daarom kan de zoektocht niet wachten. Belangrijk is wel om dit verstandig te doen en te leren uit het verleden en vooral te proberen de top 6 verder uit te breiden en minder aandacht te besteden aan de onderkant van de risicofactormarkt. Veel van de onderzoeksstrategieën van de genetici bedienen alleen de onderkant van de markt. Ik wil terug naar de strategie die ik al 15 jaren geleden gekozen heb voor het identificeren van de protrombine mutatie: kies een stollingsfactorgen en bepaal de DNA volgorde in patienten met trombose en vergelijk de resultaten met wat je vindt in individuen zonder trombose. Tegenwoordig noemen we dat deep resequencing of medical resequencing. Een dergelijk project zijn wij kort geleden gestart onder de bescheiden naam Colossus. Het project omvat het sequencen van ongeveer 100 genen bij 10.000 individuen. Een enorm project waarvan de resultaten nog wel even op zich zullen laten wachten.  

Deze Colossus studie is niet de enige loot aan de stam. In Leiden werkt Marieke de Visser aan haar GIFT studie, en zij is ook betrokken bij de GENES studie die oorspronkelijk door Saskia Middeldorp in Amsterdam gestart is. Dat zijn mooie studies die vanuit het perspectief van families met trombose proberen nieuwe risicofactoren te ontdekken. Of deze studies direct veel nieuwe risicofactoren op zullen leveren is onzeker. Wel zullen ze kunnen helpen bij het ontdekken van genetische factoren die de spiegels van stollingsfactoren beïnvloeden, precies zoals een bloedgroep dat doet.  

Ten vierde, het is belangrijk goed te documenteren waarom bepaalde factoren het risico op trombose verhogen. Waarom zien we een sterk leeftijdseffect, waarom verhoogt overgewicht het risico op trombose? Deze en andere vragen roepen om een antwoord, en het dierexperimentele en DNA onderzoek van Bart van Vlijmen en Hans Vos zoekt naar dit antwoord.  

Ten vijfde is er behoefte aan nieuwe stollingstesten die beter het risico op bloeding of trombose meten. Zo wordt op de trombosedienst een test gebruikt, de zogenaamde protrombinetijd, waarvan het principe al in 1935 door Quick ontwikkeld is. Het principe van deze test is in de loop van meer dan 70 jaar niet of nauwelijks aangepast. Dit terwijl er in de tussenliggende jaren talloze nieuwe stollingsfactoren ontdekt zijn, het antistollingssysteem op het toneel verschenen is, al de stollingsfactorgenen in kaart gebracht zijn, en er een schat aan biochemische gegevens beschikbaar is gekomen die elk van de reacties uit het stollingssysteem nauwkeurig beschrijven. Vanuit Maastricht zijn er verwoede pogingen gaande een alternatieve stollingstest in de vorm van de trombine-generatie klaar te stomen als alternatief. Het is nog te vroeg om te voorspellen of deze trombine-generatie test in aanleg de moeder aller nieuwe testen wordt. Daarom is het zaak ook naar alternatieven onderzoek te blijven doen, ook vanuit het Leidse perspectief.  

Al met al zullen deze vijf onderzoekslijnen: nieuwe medicijnen, nieuwe risicoprofilering vanuit het oogpunt van bloeden, meer inzicht in de mechanismen die tot trombose leiden, meer genetische en andere risicofactoren voor trombose en één of meerdere nieuwe stollingstesten een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de preventie en behandeling van veneuze trombose. Het is aan al mijn stollende collega’s in Nederland en aan mijzelf de komende jaren te strijden voor het geld en de aandacht die de onderzoekslijnen kunnen voeden.  

Zo, dat was deel 1 van mijn oratie en u weet nu wat ons te doen staat. Ik zie u nu al zenuwachtig gaan verzitten in uw krappe bankjes, deel 1 pas? Ja, echt, dit was deel 1 pas, maar wees gerust, in de volgende delen zal ik aanmerkelijk korter van stof zijn.  

Tot nu toe heb ik een beeld geschetst waarin het enige doel van de bloedstolling is om stolsels te vormen. Een groter misverstand kan er nauwelijks bestaan. De bloedstolling heeft namelijk daarnaast een belangrijke rol bij het gezond houden van onze bloedvaten en van de omringende weefsels.  

Als eerste wil ik dat duidelijk maken aan de hand van weefselfactor of tissue factor, een factor die ik eerder een paar maal noemde. Dit is de factor die de stolling initieert wanneer bloed buiten de bloedbaan treedt en het doet dit door factor VIIa te binden en X te activeren.  

Nu is het aardige dat tissue factor-VIIa ook heel iets anders kan doen. Op het oppervlak van cellen kunnen eiwitten aanwezig zijn die we PARs noemen waarbij PAR staat voor protease activated receptor. Er zijn er vier, genummerd PAR 1 tot 4. PAR-2 kan worden geactiveerd door tissue factor in combinatie met factor VIIa, terwijl het intermediaire product TF-VIIa-Xa, PAR-1 zal activeren. Welke van deze activeringen de voorkeur heeft hangt af van de staat waarin het tissue factor verkeert, namelijk of het geoxideerd is of gereduceerd.  

Wat belangrijk is, is dat het activeren van PARs allerlei reacties in de cel veroorzaakt. Afhankelijk van het type cel waarop het gebeurt kan het leiden tot bloedvatvorming, tot ontstekingsreacties, tot primaire tumorgroei, of tot celmigratie. Verder spelen deze effecten van tissue factor een rol bij de uitzaaiing van kankercellen. Kortom, te veel om op te noemen. Wij vinden deze kant van de bloedstolling erg belangrijk en ik ben blij dat in ons laboratorium Henri Versteeg de leiding over deze onderzoekslijn op zich genomen heeft. We kunnen hier nog veel van verwachten. 

Niet alleen tissue factor, factor VIIa, factor Xa en trombine zijn belangrijke spelers in de celbiologie, ook geactiveerd proteïne C of APC speelt hierin een belangrijke rol, en deze rol wil ik wat verder uitdiepen. 

U hebt tijdens deze les APC leren kennen als onderdeel van een antistollend systeem waarvan ook proteïne S en trombomoduline deel uit maken. Dat is echter een onvolledig beeld. APC kan ook binden aan een ander eiwit op het oppervlak van het endotheel, u weet nog wel de cellaag die de vaatwand bekleedt, en dit eiwit heet EPCR, wat staat voor endotheliale proteïne C receptor. Wanneer het APC aan deze receptor gebonden is zal het niet factor Va en factor VIIIa inactiveren, dat wil zeggen zijn antistollende functie uitoefenen, maar een PAR activeren. In dit geval is dat PAR-1, en deze activering heeft een beschermende werking op het endotheel. De naam suggereert dat EPCR alleen op endotheel te vinden is, maar dat blijkt in de praktijk niet zo te zijn. Ook andere cellen kunnen EPCR op hun oppervlak hebben, en wanneer dergelijke cellen ook PAR 1 bezitten zijn zij in staat te profiteren van de beschermende werking van APC.  

Kort geleden is de beschermende werking van APC nog eens fraai aangetoond in een diermodel. De proef, die in Amerika uitgevoerd werd, verliep als volgt. Wanneer je muizen bloot stelt aan streptozotocine gaan alle beta cellen in de pancreas, dat zijn de cellen die insuline maken, ten gronde en wordt de muis diep diabetisch. Deze diabetes heeft tot gevolg dat de glucose spiegel in het bloed van de muis sterk stijgt. Wanneer je de muizen onbehandeld laat zullen zij al snel ernstige orgaanafwijkingen ontwikkelen die veroorzaakt worden door de hoge glucose spiegels. Zo gaan in de nieren de glomeruli, dat zijn de kleine structuren die het bloed filteren, kapot. Wanneer je dit proces van het ontstaan van nierschade onder de microscoop bestudeert kun je zien dat op het endotheel van de glomerulus het trombomoduline verdwijnt. Het gevolg hiervan is dat er lokaal geen APC meer gevormd kan worden.  

De rol van trombomoduline en APC bij nierschade wordt nog duidelijker wanneer je de proef herhaalt met muizen waarin het trombomoduline zodanig gemuteerd is dat het niet meer goed werkt. Dan zie je dat de nierschade nog veel sneller optreedt, wat aantoont dat trombomoduline en APC direct bij het proces betrokken zijn. De proef kan ook herhaald worden in een muis die genetisch zodanig gemanipuleerd is dat deze zonder tussenkomst van trombomoduline wel veel AP C kan vormen. Het gevolg daarvan laat zich uit het voorgaande voorspellen: er treedt in het geheel geen schade op in de nier, dit ondanks het feit dat de glucose spiegels onveranderd extreem hoog zijn.  

Dergelijke dierproeven onderstrepen nogmaals dat de bloedstolling niet alleen betrokken is bij de vorming van stolsels bestaande uit fibrine en bloedplaatjes, maar een centrale rol vervuld in de bescherming van het lichaam tegen allerlei vormen van stress. Zo weet ik dat er gepubliceerde en ongepubliceerde data zijn die aantonen dat APC een vergelijkbare beschermende functie heeft na een hart- of herseninfarct. Daarnaast wordt APC wel gebruikt bij de behandeling van patienten met sepsis, bloedvergiftiging. Ook hier lijkt de beschermende werking die APC heeft op het endotheel belangrijker dan zijn anti-stollende werking. 

Een derde voorbeeld dat het belang van de bloedstolling illustreert komt uit het werk van Hetty de Boer, Jaap-Jan Zwaginga en Anton-Jan van Zonneveld van de afdelingen Nierziekten en IHB. Deze onderzoekers zijn geïnteresseerd in het endotheel, de cellaag die de vaatwand bekleed. Zoals ook al duidelijk geworden is uit het voorbeeld van de diabetische muizen wordt de integriteit van het endotheel gemakkelijk aangetast door bijvoorbeeld hoge bloedsuikerspiegels. Welnu, schade aan het endotheel kan gerepareerd worden door aangetast endotheel te vervangen. Bij deze vervanging spelen endotheliale stamcellen een cruciale rol. Endotheliale stamcellen zijn cellen die gevormd worden in het beenmerg en van daaruit in de bloedbaan terecht komen. Hoe weten deze stamcellen nu waar het endotheel beschadigd is en waar ze hun helende werk moeten doen? Dat weten ze omdat op de plaats van de beschadiging aggregaten van bloedplaatjes en fibrine draden gevormd worden. Het onderzoek toont aan dat deze factoren een microklimaat scheppen waarin endotheliale regeneratie kan gedijen. 

Nog een keer al het voorafgaande samenvattend, het afgelopen half uur heb ik u op een vogelvlucht meegenomen langs allereerst het stollingssyteem. U heeft geleerd over het evenwicht tussen stollingsbevorderende en stollingsremmende factoren in het bloed, u heeft geleerd dat deze factoren uit evenwicht kunnen zijn, en dat dit kan leiden tot veneuze trombose. Daarbij spelen genetische variaties een belangrijke rol.  

Omdat veneuze trombose zo’n groot gezondheidsprobleem is moet het zoeken naar nieuwe sterke risicofactoren met behulp van deep resequencing en van familiestudies niet versagen. Dit zal in de toekomst risicoprofilering en primaire preventie verbeteren. Deze verbeterde preventie kan alleen plaatsvinden als er veiliger antistollingsmedicijnen komen en het bloedingsrisico beter voorspeld kan worden. Bij dat laatste zal een verbeterde stollingstest of combinatie van stollingstesten een belangrijke rol kunnen vervullen.  

Daarmee schets ik een toekomst waarin een als maar groeiende groep patienten langer behandeld wordt met als enige zorg ongewenste bloedingen. Mijn schets van de celbiologische effecten van de stolling wijst er echter op dat we veel meer op onze hoede moeten zijn. Bloedplaatjes zijn belangrijk bij endotheliale regeneratie. Aspirine, waar ik verder niet over gesproken heb, is een krachtige remmer van de functie van bloedplaatjes en wordt massaal geslikt ter preventie van een hartinfarct. Blijft dit zonder gevolg voor het endotheel van ouderen?  

Antistollingsbehandeling heeft effecten op het gedrag van primaire tumoren en op uitzaaiingen, maar het hoe of wat is grotendeels onbekend. Beschermt de behandeling, of wordt het erger.

Orgaanschade in het kader van diabetes kan in verband gebracht worden met APC. Welke effecten antistollingsbehandeling hier heeft is totaal onbekend. Vergeet niet dat APC geproduceerd wordt door een actief stollingssysteem en dat stollingsremming altijd zal leiden tot minder APC.  

Al deze vragen moeten de komende jaren ook beantwoord worden.  Dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan. Aan welke onmogelijke eisen wat betreft kennis en kunde moet een onderzoeksgroep op het gebied van de bloedstolling wel niet voldoen om de vragen te beantwoorden?  

Laten we voor het beantwoorden van die vraag proberen te leren van het verleden. Belangrijke ontdekkingen van de afdeling Trombose en Hemostase zijn in het verleden gedaan binnen een kleine groep laboratoriumonderzoekers. Zo hadden we voor het vinden van factor V Leiden of G20210A geen groot laboratorium nodig of een hele reeks samenwerkingsverbanden. Zulke ontdekkingen gaan heel goed in ‘splendid isolation’ met een handjevol deskundige onderzoekers. Hetzelfde geldt voor belangrijke bijdragen op het gebied van bloederziekte of de ziekte van Von Willebrand.  

Wat dezelfde kleine onderzoeksgroep in het lab echter niet zou hebben gekund is het nauwkeurig meten van het belang van factor V Leiden of G20210A. Daar heb je epidemiologen en hun strikt volgens de regels van de kunst samengestelde studies voor nodig. Zoals ik al eerder vertelde was in Leiden door Ernest Briët van de afdeling Hemostase en Trombose en Jan Vandenbroucke van de Klinische Epidemiologie de LETS, Leiden Thrombophilia Studie, opgestart, en de dagelijkse leiding was in handen gegeven van Frits Rosendaal. En deze samenwerking was innig vormgegeven want tot de dag van vandaag heeft Rosendaal een halve aanstelling bij elk van de twee afdelingen. Een personele unie dus! 

Het gevolg hiervan was dat de risicoschattingen uit de LETS studie integraal onderdeel konden uitmaken van de publicaties over de ontdekking van de twee mutaties. Die interdisciplinaire integratie is wat de publicaties zo goed maakte en dat vormt de belangrijkste verklaring voor hun grote impact.   

De conclusie moet dan ook zijn dat zonder samenwerking er heel veel mogelijk is, maar dat de echte wereldtop pas binnen bereik komt bij innige interdisciplinaire samenwerking.

Ik maak deze schets nu vanuit het perspectief van de stoller, maar ik had dit net zo goed kunnen doen vanuit het perspectief van de nefroloog, van de cardioloog, van de vaatchirurg, of van de oncoloog. Ook in al die specialismen geldt dat steeds meer interdisciplinaire kennis maar ook kunde vereist is om echt goed onderzoek te kunnen doen en de top te halen. Zoveel kennis en kunde kan een enkele onderzoeksgroep niet gemakkelijk inbrengen.

In het LUMC is dit probleem onderkend door een groep hoogleraren die actief zijn op het brede gebied van de vasculaire geneeskunde, te weten prof Rabelink van de afdeling Nierziekten, professor Jukema van de afdeling Cardiologie, prof Romijn van de afdelingen Endocrinologie en Algemene Inwendige Geneeskunde en professor Rosendaal van de afdelingen Hemostase en Trombose en Klinische Epidemiologie. Niet alleen signaleerden zij het probleem, zij stelden ook een oplossing voor. Allereerst vormden zij een samenwerkingsverband in de vorm van de Themagroep Vasculaire Geneeskunde en formuleerden voor deze themagroep een aantal uitgangspunten en ook doelstellingen met betrekking tot patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs. Gezien de tijd voert het te ver om alle onderdelen van het plan hier uit de doeken te doen, maar één van de wensen die geformuleerd werd betrof de oprichting van een laboratorium, of beter nog een open werkplaats, waarin onderzoekers afkomstig uit verschillende afdelingen en disciplines samen met studenten onderdak kunnen vinden. Dit vanuit de filosofie dat samenwerking het beste gedijt als het ook fysiek bijeengebracht is. Mij is gevraagd de leiding van een dergelijk laboratorium op me te nemen met een aanstelling bij zowel de afdeling Nierziekten als de afdeling Trombose en Hemostase. Dit laboratorium is op 12 januari 2007 opgericht door de Themagroep en heeft de mooie naam Einthoven Laboratorium voor Experimentele Vasculaire Geneeskunde gekregen. Willem Einthoven, bij velen van u waarschijnlijk geheel ten onrechte onbekend, heeft als enige Leidse hoogleraar een Nobelprijs voor Geneeskunde ontvangen, voor het uitvinden van het elektrocardiogram Het werd tijd dat een laboratorium naar deze grote vernoemd werd en wat ligt er meer voor de hand dan een Laboratorium voor Vasculaire Geneeskunde. 

De afgelopen anderhalf jaar hebben we de eerste stap gezet richting een volwaardig Einthoven Laboratorium. Binnen het areaal van de afdeling Trombose en Hemostase hebben wij de deuren opengezet en verlenen wij gastvrijheid aan onderzoekers van de afdelingen Nierziekten, en IHB. Heel graag willen wij dit ‘open-deur-beleid’ verder voortzetten in de richting van bijvoorbeeld de onderzoeksactiviteiten van professor Paul Quax van de afdeling Vasculaire Chirurgie. Praktische zaken vormen soms een belangrijk obstakel bij het vervullen van deze wensen. Zo vallen de deelnemende afdelingen onder verschillende divisiebesturen, en zo is de verdeling en invulling van laboratoriumruimte een onderwerp dat in het LUMC snel tot verhitte discussies leidt. Toch ben ik ervan overtuigd dat we deze problemen achter ons zullen laten, zeker gezien het feit dat het LUMC bestuur deze ontwikkelingen steunt. We gaan een mooie toekomst tegemoet.  

Nu ik aan het eind van mijn les gekomen ben wil ik ook enkele woorden van dank uitspreken.  

Het College van Bestuur van de Universiteit van Leiden en de Raad van Bestuur van het LUMC dank ik voor het in mij gestelde vertrouwen. hooggeleerde Breedveld, beste Ferry, hooggeleerde Klasen, beste Eduard, ik heb lang geaarzeld of het wel verstandig zou zijn om naar mijn Alma Mater terug te keren. In eerste instantie antwoordde ik nee op die vraag. Maar ja, stollers kunnen het bloed laten kruipen waar het niet gaan kan en ik ben op die beslissing teruggekomen. Dat jullie beiden dit gedrag geaccepteerd hebben is ongewoon, en ik zal mijn uiterste doen om jullie niet verder teleur te stellen.

Hooggeleerde Rabelink, beste Ton, hooggeleerde Rosendaal, beste Frits. In jullie beiden zie ik mijn wegbereiders voor de terugkeer naar Leiden. Tussen mijn tweede blijk van belangstelling om toch weer naar Leiden te gaan – dat was tijdens een lange vliegreis tussen Europa en Amerika – en mijn daadwerkelijk komst zat maar weinig tijd. Het is mij een eer met zulke voortreffelijke wetenschappers te mogen samenwerken.

Binnen het Einthoven laboratorium moeten het allemaal gaan gebeuren. Allereerst wil ik de grondleggers van dit laboratorium bedanken voor hun vertrouwen. Zonder de hooggeleerden Wouter Jukema, Hans Romijn, Frits Rosendaal, en Ton Rabelink was het lab er niet geweest. Hooggeleerde Van Zonneveld, beste Anton-Jan, het lab was ook niet tot stand gekomen zonder jouw enorme energie en overtuigingskracht.

Hooggeleerde Wim Fibbe, hooggeleerde Klaus Rabe. Met jullie bestuurlijke steun heeft het laboratorium zich kunnen vestigen. Jullie beiden, daarin gesteund door de divisiedirecteuren Guillaine de Blécourt en Esther Reinhard hebben dit allemaal mogelijk gemaakt.

De afdeling Trombose en Hemostase is onderdeel van de afdeling Hematologie. Hooggeleerde Willemze, beste Roel, ik ben je dankbaar voor de ruimte die je geboden hebt aan de Trombose en Hemostase om als condensatiepunt van het Einthoven Laboratorium te fungeren.

Alle onderzoekers, analisten, studenten, en secretariële medewerkers van ons laboratorium. Jullie doen het allemaal maar. Ik vind het een voorrecht met en voor jullie te mogen werken. Het is nog even wennen aan elkaar, en alle begin is moeilijk, maar over een jaar of wat weten we niet meer beter.
De afdeling Trombose en Hemostase heeft een aantal markante hoogleraren gekend zoals Loeliger, Veldkamp, Briët en Bertina. Totaal verschillende persoonlijkheden. Ik voel mij misschien zo goed in dat rijtje thuis omdat je niemand hoeft te imiteren.

Bijna aan het slot wil ik ook mijn promotor, de hooggeleerde Olav Bijvoet danken. Jij hebt veel invloed gehad op mij als jonge onderzoeker en jij hebt mij al vroeg geleerd dat het binnen een Academisch Ziekenhuis mogelijk is biologische kennis te vertalen naar een medische toepassing, in ons geval in de vorm van een nieuw geneesmiddel. Daar leerde ik het belang van interdisciplinair werken in de praktijk, zeker als we aan één tafel zaten met onderzoekers uit de wasmiddelenindustrie.

Tot slot het persoonlijke in mijn dankwoord. Ik zie Else en Renée zich nu academisch ontwikkelen. Dat geeft een fijn vaderlijk gevoel. Jullie zijn weg, maar toch nog heel dichtbij, zowel letterlijk als figuurlijk. Tja, en wat ik zonder Cora zou moeten, ik zou het niet weten.

Ik heb gezegd.