Prof. dr. P.H.A. Quax

20 juni 2008


TEKST VAN DE ORATIE
 


Sleutelen aan vaten

Rede uitgesproken door prof. dr. P.H.A. Quax, bij de aanvaarding van het ambt van bijzonder hoogleraar Experimentele Vasculaire Geneeskunde benoemd door de Stichting LIFT-TNO. De bijzondere leersotel is gevestigd bij de afdeling Heelkunde. De benoemingsperiode geldt voor 5 jaar, dus van 1 maart 2007 tot 1 maart 2012.


Meneer de Rector Magnificus,

Zeer gewaardeerde Toehoorders,

In deze rede, waarin ik met veel trots de leerstoel “Experimentele Vasculaire Geneeskunde” mag aanvaarden, is het mij een eer om U enkele van mijn inzichten te presenteren in hoe ik invulling aan deze leerstoel wil geven.

Over bloedvaten valt veel te vertellen. Bij het schrijven van deze rede heb ik er voor gekozen om niet de nieuwste bevindingen uit het onderzoek in mijn groep te belichten. In dat geval zou dit een erg specialistisch verhaal worden. De minder ingevoerden in het publiek zouden al snel afhaken.en pas bij het dankwoord weer aanhaken. En de echte specialisten onder U zouden weinig nieuws horen.

Ik heb er voor gekozen in dit verhaal een bredere visie uit te dragen, zodat U allen na afloop een beter beeld heeft van wat “Experimentele Vasculaire Geneeskunde” te bieden heeft.

“Sleutelen aan vaten” leek mij een aardige titel voor deze oratie. Dat sleutelen kan op op twee manieren gebeuren, beschadigde bloedvaten proberen te repareren om verstoppingen te voorkomen en het stimuleren van de aanmaak van nieuwe vaten om de doorbloeding te herstellen.

De oorspronkelijk simpele kijk op bloedvaten is, dat het buizen zijn waar bloed doorheen stroomt. Maar inmiddels weten we beter. Bloedvaten zijn meer dan buizen waar bloed door stroomt.

Een bloedvat is opgebouwd uit meerdere celtypen. Vanaf de binnenzijde, de lumenzijde, komen we als eerste het endotheel tegen. Dit is de binnenbekleding van de vaatwand en noemen we de intima. Daarna komen de spierlaag tegen, de media genaamd, die is opgebouwd uit gladde spiercellen. En de buitenste laag, de adventitia, bestaat uit bindweefsel en fibroblasten.

Goed functionerende bloedvaten zijn enorm belangrijk. Dit blijkt vooral uit de vele ziekteprocessen die zijn terug te voeren op slecht functionerende of dichtgeslibde vaten. Denk maar aan een hartinfarct. Maar ook de pijn bij het lopen - de etalage benen -  bij diabeten, zijn terug te voeren op een slechte bloedtoevoer naar de benen.

Ervoor zorgen dat de doorbloeding goed optreedt is dus essentieel. En dat kan door te zorgen dat  bloedvaten niet verstopt raken of, bij al verstopte vaten, door de doorbloeding te herstellen. In de cardiologie en vaatchirurgie zijn interventies om de doorbloeding te herstellen algemeen geaccepteerd. Bij de begrippen “dotteren” en “ bypass- operatie” heeft iedereen van de hier aanwezigen wel een duidelijk beeld voor ogen.

In de rest van het verhaal zal ik duidelijk maken dat remodeling van de vaatwand een ongunstig proces kan zijn, zoals bij aderverkalking en restenose, maar ook een gunstig proces kan zijn, zoals bij de aanleg van nieuwe bloedvaten.

Atherosclerose

Bij aderverkalking treedt spontaan een ongunstige remodeling van de vaatwand op. Progressie van aderverkalking, of in de wetenschappelijke benaming atherosclerose, is afhankelijk van een aantal risico factoren. Een hoog cholesterol gehalte in het bloed is de bekendste, maar ook roken, ongezonde voeding en erfelijke factoren spelen een belangrijke rol.

In de ernstige stadia van atherosclerose treedt er een vernauwing of een volledige verstopping van de bloedvaten op. Hierdoor blijft het achterliggende weefsel verstoken van voldoende zuurstof en voedingsstoffen.

Als een atherosclerotische plaque in de vaatwand scheurt en een bloedstolsel ontstaat, waardoor het toch al vernauwde vat plots volledig wordt afgesloten, dan spreekt men van een infarct. Van een hartinfarct bij een verstopte kransslagader, van een herseninfarct bij een verstopping van een van de vaten in het brein.

Atherosclerose wordt vooral toegeschreven aan problemen met de vetstofwisseling  en de verhoogde cholesterol spiegels in het bloed die daar het gevolg van zijn. De afgelopen 20 jaar is hierin, zeker met de introductie van statines als cholesterol verlagers, een enorme vooruitgang geboekt. Het feit dat nu in de top 10 van de meest verkochte medicijnen 3 statines prijken, zegt genoeg over het succes van deze behandeling.

En toch is atherosclerose niet opgelost. We weten inmiddels dat ook ontstekingsprocessen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en de progressie van atherosclerotische plaques. De rol voor de monocyten en macrofagen als ontstekingscellen is duidelijk. Daarnaast zijn er steeds duidelijkere aanwijzingen dat een heel scala van afweercellen betrokken is bij atherosclerotische plaque vorming zoals T-lymphocyten, regulatoire T-cellen, NK cellen, NKT –cellen, als ook dendritische cellen.

Behandeling met statines is er vooral op gericht om verdere progressie van de atherosclerose te voorkomen. Maar de al gevormde atherosclerotische plaques kunnen nog steeds problemen geven door te scheuren. Een van de volgende stappen die nu gezet wordt in het vaatonderzoek, is gericht op het voorkomen van ruptuur van de plaque, en daarmee het acute infarct. Hiertoe zullen we eerst het onderliggende mechanisme van plaque ruptuur en de betrokken factoren beter in kaart moeten brengen. Om vervolgens gerichte nieuwe interventies te ontwerpen en te testen.

In een nieuw onderzoeksprogramma, gefinancieerd door CTMM, gaan we, met een heel consortium van onderzoekers uit academia en industrie, dit bestuderen

Onze bijdrage in dit grote programma is het testen nieuw gevonden factoren in geschikte muismodellen.

U moet zich realiseren dat een muis van nature gezond is en geen atherosclerose en dus ook geen plaque ruptuur vertoont. We zullen gebruik maken van speciale muizen die atherosclerose ontwikkelen. Middels een chirurgische ingreep kunnen we deze muizen zo behandelen dat plaque ruptuur kan optreden. Daardoor wordt het mogelijk om plaque ruptuur verder te onderzoeken.

Nu we de progressie van de plaque groei kunnen remmen middels cholesterol verlaging,  druk doende zijn de cruciale ruptuur van de plaques die tot een infarct leidt aan te pakken , blijft nog een belangrijk punt van aandacht over: regressie van de reeds bestaande plaques bewerkstelligen.  

Kunnen we de binnenkant van onze bloedvaten weer schoon krijgen? Dit is zeker in het atherosclerose onderzoek een van de belangrijkste uitdagingen voor toekomst.

U ziet dus, geachte toehoorders, dat de spontaan optredende ongunstige vasculaire remodeling zoals die bij atherosclerose optreedt, een complex proces is. Omdat hart en vaatziekten, veelal als gevolg van atheroslerose, nog steeds doodsoorzaak nummer 1 zijn in de westerse wereld, is het van groot belang dit proces goed te begrijpen om het te kunnen bestrijden.

Multidisciplinaire aanpak

Uit het voorgaande komt al naar voren dat in het huidige onderzoek de interactie tussen preklinische onderzoekers en clinici essentieel is. Zeker nu steeds meer disciplines een rol spelen in het vasculair onderzoek. Vaatbiologen moeten tegenwoordig niet alleen verstand hebben van bloedvaten, bloed en vaatwand cellen. Maar, zoals duidelijk moge zijn, ook van lipiden-metabolisme, ontstekingsreacties en immuunmodulatie. En recentelijk ook van stamcel biologie en de regulatie van celdifferentiatie, én van de verschillende ziektegebieden waarin de vasculaire geneeskunde betrokken raakt.

Hart en vaatziekten breiden zich uit tot o.a. diabetes en het metabool syndroom, nierziekten en transplantatie problematiek en het gebied van post-interventionele vasculaire remodeling.

Begin 90er jaren werd het belang van translationeel samenwerken van clinici en fundamentele onderzoekers door de Nederlandse Hartstichting ook onderkend. Een nieuw subsidie programma werd ingesteld, het Moleculaire Cardiologie Programma. Het doel van dit programma was om het translationeel onderzoek te stimuleren, met name op het gebied van de moleculaire biologie. Dus om dokters in de kliniek bekend te laten worden met de mogelijkheden in het laboratorium. Een aantal, toen nog jonge, fundamentele onderzoekers werd de unieke mogelijkheid geboden om een onderzoekslijn op te zetten waarin zeer intensief werd samengewerkt tussen de kliniek en het laboratorium. Ook kregen veelbelovende jonge clinici, als onderdeel van hun opleiding tot specialist, een goede training in de fundamentele onderzoeksmethoden, om zo een brug te kunnen slaan tussen de kliniek en het laboratorium.

Ik heb het grote voorrecht gehad te mogen participeren in het Moleculaire Cardiologie Programma onder leiding van Prof van Berkel. Ik heb daarin de basis kunnen leggen voor de uiterst inspirerende maar ook zeer productieve samenwerking met de vaatchirurgen Hajo van Bockel en later ook Jaap Hamming, en de cardioloog Wouter Jukema. Deze laatste lanceerde de gevleugelde term “een geïntegreerde preklinische–klinische translationele aanpak” als omschrijving van de succesformule van de samenwerking. 

Al op 24 september 1704 werd vanaf exact deze plek door Boerhaave een lans gebroken voor een nauwe interactie van fundamenteel en medisch onderzoek. Dit  tijdens zijn oratie ter gelegenheid van zijn benoeming tot hoogleraar in de geneeskunde.

Nu is het translationeel werken onlosmakelijk verbonden met samenwerking tussen preklinische onderzoekers en clinici. Maar 300 jaar geleden was het gebruikelijk dat interdisciplinair werken werd ingevuld door de betrokken hoogleraar meerdere leerstoelen te laten bekleden: Boerhaave bekleedde uiteindelijk vijf verschillende leerstoelen, inclusief een leerstoel in de Chemie en de Botanie. Hij was in die hoedanigheid een van de grondleggers van de Hortus Botanicus in Leiden.

Ook Hieronymus Gaubius , ofwel Jeroen Gaub, de persoon naar wie het TNO laboratorium waaraan ik verbonden ben, is vernoemd, was een voorbeeld van een multidisciplinair werkende arts, chirurg en onderzoeker. Gaubius, een leerling van Boerhaave, was zich sterk bewust van de voordelen van een aanpak waarin fundamenteel onderzoek gecombineerd werd met klinisch onderzoek. Hij was een van de eerste onderzoekers, die de kwantitatieve chemische analyse in het medisch-wetenschappelijk onderzoek introduceerde. Hij werd in 1734 benoemd tot hoogleraar geneeskunde en chemie. Dit vanuit de gedachte dat door chemisch onderzoek van lichaamsvloeistoffen als speeksel, lymfe, bloed, urine, een beter beeld zou kunnen worden gevormd van het lichaam en de onderliggende ziekten en de status van de patiënt, biomarker-onderzoek avant la lettre dus. Maar de wel grootste verdienste van deze zeer begaafde onderzoeker is het feit dat Gaubius een uiterst bekwaam arts was en, wat velen niet weten,  in die hoedanigheid de huidige oranje-dynastie voor uitsterven heeft gered. Dit werd door van Ditzhuyzen een tijdje geleden in een artikel beschreven.

Indertijd was Gaubius lijfarts van Willemijn, de echtgenote van Willem V. Sinds de dood van zijn vader Willem IV, was Willem V de énige mannelijke Oranje. Een mannelijke nazaat was dus van groot belang voor het voortbestaan van de dynastie. Willemijns eerste bevalling verliep zo dramatisch, dat zij zonder Gaubius aanpak zou zijn overleden. In de nacht van 21 op 22 maart 1769, krijgt de prinses weeën. Maar de baring verloopt onheilspellend moeizaam, het hoofd van het kind zit vast. Gaubius ziet dat een kunstverlossing nodig is, anders sterven moeder en kind. Hij besluit de Amsterdamse vroedmeester Titsingh erbij te halen. Deze beschikt over een unieke verlostang en het zgn. geheim van Van Roonhuysen. Dit verloskundig monopolie is door Titsingh gekocht, beschermde kennis dus, net als de hedendaagse patenten.  Onder leiding van Gaubius brengt de vroedmeester de geboorte tot stand. Tot groot verdriet is het kind, een jongetje, overleden. Maar zonder deze ingreep zou de kraamvrouw zijn gestorven. En zou ze niet op 24 augustus 1772 een gezonde zoon, de zo vurig gewenste erfprins en latere koning Willem I, op de wereld hebben kunnen zetten. We kunnen Gaubius dan ook beschouwen als de redder van de Oranje-dynastie. Vroedmeester Titsingh was ook bij deze geboorte aanwezig: Gaubius wenste sinds de eerste ongelukkige kraam geen enkel risico te nemen: hij erkende het specialisme van Titsingh en kende zijn eigen beperking.

Een uitermate belangrijke eigenschap in een multidisciplinaire aanpak.

Cardioloog

Weer terug naar de interventie cardioloog. Als een patiënt met pijn op de borst bij de cardioloog komt, dan is vaak één van de kransslagaders vernauwd of verstopt. Een manier om deze vernauwing op te heffen is met een ballon-katheter het dichtgeslibde bloedvat weer te openen. Deze methode van behandeling kennen we allemaal als ‘dotteren”en vindt zijn oorsprong in de jaren 60. De officiële benaming is percutane  transluminale angioplastie (PTA). Inmiddels is de ballon-angioplastie één van de meest gebruikte procedures bij occluderend vaatlijden, verstopte bloedvaten dus.

Restenose

Deze ballon angioplastie is een interessante behandeling waar ik iets meer over wil vertellen om een van de ontwikkelingen in de experimentele vasculaire geneeskunde toe te lichten.

Het laat mooi zien hoe een oplossing van een initieel probleem, aanleiding geeft tot een hele reeks van vervolgonderzoeken naar het tegengaan van complicaties van de behandeling: wat bedoel ik hiermee te zeggen:

De resultaten van de behandeling  waren fantastisch en de bloedcirculatie werd hersteld. Zoals gezegd een briljante ingeving die de basis vormt van de hedendaagse interventie cardiologie. Echter, met deze dotter-behandeling werd een nieuw probleem geïntroduceerd. De vaatwand vertoonde in de meeste gevallen na verloop van tijd een verdikking, een proces dat we restenose noemen.

Restenose is het gevolg van een bovenmatige deling van de gladspiercellen in de media van de vaatwand, gevolgd door een migratie van deze cellen van de media naar de intima. Hierdoor vernauwt het  lumen van het bloedvat. Dit kan bij een groot aantal patiënten weer leiden tot een afsluiting van het behandelde bloedvat.

We hebben ons gestort op een aantal nieuwe therapeutische mogelijkheden om de celdeling en de migratie van gladde spiercellen te remmen.

En met enige trots kan ik U  melden dat het door ons bedachte concept van het fusie eiwit ATF.BPTI, een van de meest efficiënte behandelingen is die ik ooit gezien heb. Deze remmer van protease activiteit is ontworpen om de celmigratie efficiënt te remmen en wordt via gentherapie in vivo tot expressie gebracht. Het effect op restenose hebben we met eigen onderzoek in jonge gezonde proefdieren of op gezonde gekweekte menselijke bloedvaten kunnen aantonen. En een tijd lang heeft het er naar uitgezien dat dit gepatenteerde concept, samen met het biotech bedrijf Crucell, naar een commercieel product getild ging worden.

In een atherosclerotisch vat verloopt het restenose proces toch net weer anders doordat daar veel meer ontstekingscellen, monocyten en macrofagen, voorkomen, waardoor er andere remmers noodzakelijk zijn.

Om dit te onderzoeken kregen we te maken met een ander probleem: een muis is geen mens, en wat veel vervelender is, een muis krijgt, zoals eerder al gezegd, van nature geen atherosclerose . En dat is nu juist de belangrijkste boosdoener bij hart en vaatziekten. Daarom hebben we gebruik gemaakt van een transgene muis, de ApoE*3Leiden muis, een muis die sterk op de mens lijkt, qua atherosclerose en cholesterol spiegels dan wel te verstaan.

Met ApoE*3Leiden muizen hebben we in de projecten van Nuno Pires en Daniël Eefting kunnen aantonen dat remming van de ontstekingsreacties in de vaatwand een sterk remmend effect op de restenose heeft.

Een enorme verbetering bij de PTA  behandeling is de introductie van het gebruik van de stent in 1994. Door zo’n klein metalen veertje te plaatsen in het vat, bleef het behandelde vat goed open, was het idee. Toentertijd kreeg ik van collega’s de eerste vragen over wat ik nu ging doen qua onderzoek, nu het restenose probleem was opgelost.

Echter met het gebruik van de stents werd ook een nieuw probleem in de vasculaire geneeskunde geïntroduceerd : in-stent restenose. Hoewel het vat in eerste instantie goed open blijft, reageren de gladde spierencellen ook op het stent-materiaal en treedt er littekenweefselgroei op binnen de stent. De oplossing,  die hiervoor aan het begin van deze eeuw werd gevonden, was zeer ingenieus: aan de stents werden stoffen gekoppeld die de celdeling remmen, stoffen die bekend zijn in de anti-kanker therapieën: taxol en rapamyicne.

De Drug-Eluting-Stent was geboren en is daarna zeer voortvarend op de markt gebracht door verschillende bedrijven.

Maar ook bij deze revolutionair snel doorgevoerde nieuwe therapie zitten adders onder het gras. De oorspronkelijk zeer gunstige resultaten worden momenteel overschaduwd door problemen op de langere termijn. Na een aantal jaren worden in de stents alsnog stolsels gevormd die tot een acute afsluiting van het vat leiden.

Illustratief is in dit opzicht het feit dat een overzichtsverhaal dat we geschreven hebben over mogelijke problemen met Drug Eluting Stents is terecht gekomen in de top 10 van de meest gedownloade artikelen van het Int Journal of Cardiology  over de periode 2005-2006.

Met collega Jukema en onze gezamenlijke AIO Nuno Pires is gekeken, hoe bepaalde genetische factoren die in een grote patiënten populatie (de GENDER-studie) correleren met een vergroot risico op restenose na een “Dotter”-operatie, ook oorzakelijk betrokken zijn bij de inductie van restenose. Een mooi en illustratief voorbeeld is het onderzoek naar TNFα. Uit de GENDER populatie studie kwam naar voren dat een mutatie in het gen voor TNFα vaak geassocieerd werd met een vergroot risico op restenose. In de muizenstudies kon worden aangetoond dat juist TNFα een van de sterkst reagerende factoren is na het plaatsen van een “cuff” om de femoralis arterie. En in muizen die geen TNFα hebben, treedt een sterke remming op van de restenose. Een logische stap om tot een therapeutische strategie te komen, is dus het gebruik van remmers van TNFα na een vasculaire interventie. Een van de mogelijke stoffen waarmee dit bereikt kan worden is Thalidomide, beter bekend als het middel Softenon, dat begin jaren zestig tot zoveel misvormde baby’s heeft geleid. Lokale toediening van deze TNFα remmer leidde tot een stevige reductie van de vaatwandverdikking en dus de restenose.

Dit is een mooi voorbeeld van hoe een translationele aanpak, in dit geval startend bij een patiëntenstudie, in combinatie met een preklinische studie in proefdieren, kan leiden tot een onderzoek met interessante resultaten. De resultaten werden in een hoogaangeschreven tijdschrift gepubliceerd en werden ook nog eens in een patent aanvraag verwerkt door de sponsor van de studie bij TNO, waarmee dit onderzoek dus ook commercieel aantrekkelijk is.

Dat dit geen toevalstreffer is, blijkt uit het feit dat we nu op basis van een vergelijkbare strategie, - namelijk via polymorfisme analyse in patiëntenpopulaties gekoppeld aan studies in een muis model, - een nieuwe factor op het spoor zijn gekomen die betrokken is bij epigenetische regulatie van gen expressie, een onderwerp dat in een groeiende belangstelling staat. Dit is wederom een mooi voorbeeld van samenwerking tussen verschillende groepen. In dit geval participeren leden van de groepen van Peter van den Elsen, Wouter Jukema en de mijne.

Bypass

Een ander voorbeeld van een ongunstig vasculair remodeling proces, geïnduceerd door een interventie in de vaatwand, is de bypass operatie.

Het aanleggen van een bypass is een algemeen bekende methode om de verstoorde bloedcirculatie te herstellen. Deze ingreep werd voor het eerst uitgevoerd in het begin van de vorige eeuw op oorlogsslachtoffers met grote vasculaire trauma’s aan hun ledematen. Coronaire Bypasses zijn voor het eerst beschreven in 1968, toen chirurgische ingrepen aan het hart mogelijk werden.

Hoewel de technieken de afgelopen 40 jaar enorm verbeterd zijn, bestaan er nog steeds problemen met dichtslibbende bypasses. Deze zijn toe te schrijven aan vaatwand remodeling, vergelijkbaar met het restenose probleem. Afhankelijk van de plaats van de bypass is na 10 jaar zo’n 60% van de bypasses opnieuw ge-occludeerd.

Re-occlusie is dus ook een probleem bij bypass chirurgie, en is daarom door ons verder onderzocht op nieuwe therapeutische mogelijkheden gebruikmakend van een fantastisch mooi muis model voor bypass chirurgie. Jan Willem Lardenoije heeft, tijdens zijn onderzoeksperiode als AGIKO in het lab, een model opgezet waarbij een stukje holle ader van ongeveer twee mm in een halsslagader van een muis werd teruggeplaatst. Een techniek die door Margreet de Vries verder geoptimaliseerd is.

Met behulp van dit model heeft Abbey Schepers kunnen aantonen dat het op verschillende manieren  remmen van ontstekingsreactie een zeer krachtige therapie is om bypass remodeling en versnelde atherosclerose te voorkomen.

Momenteel wordt onderzoek gedaan door Jacco Karper naar de rol van de verschillende componenten van het immuunsysteem bij de bypass remodeling. Het gaat daarbij om zowel het verworven als het aangeboren immuunsysteem, zoals de Toll-like receptoren. Jacco voert dit onderzoek uit als AIO  in het kader van een programma gesponsord door TI Pharma.

De informatie over mechanismen die ten grondslag liggen aan bypass remodeling, is van groot belang voor bijvoorbeeld het voorkómen van het occluderen van andere vaatsegmenten die snel verstopt raken, zoals dialyse shunts bij nierpatiënten. Dit is dan ook een van de richtingen die we met ons onderzoek samen met de afdeling Nierziekten onder leiding van Prof Rabelink verder willen exploreren.

TNO

De missie van TNO is om wetenschappelijke kennis toepasbaar te maken om het innovatief vermogen van het bedrijfsleven en de overheid te versterken. In die hoedanigheid probeert TNO al jaren een brug te slaan tussen academia en het bedrijfsleven. Als TNO-er heb ik regelmatig discussies met onderzoekers van farmaceutische en biotechnologie bedrijven over toepassingsgericht onderzoek en de commerciële exploitatie van onderzoeksresultaten. In deze discussies is het bijzonder prettig zowel de gedachtewereld van de clinici als van de onderzoekers in de bedrijven te kunnen begrijpen. Voor TNO is er dan ook een mooie rol weggelegd in de recentelijk geïntroduceerde nieuwe vorm van onderzoeksfinanciering, de grote publiek private samenwerkingsconsortia. Daarin treedt het Ministerie van Economische Zaken op als grote sponsor van programma’s en voeren universitaire onderzoekers en onderzoekers uit het bedrijfsleven een gezamenlijk onderzoeksprogramma uit, met als doel de innovatie binnen de biotech en farma industrie in Nederland te stimuleren.

Het is mij dan ook een groot genoegen om in een serie van deze programma’s met een experimentele vasculair geneeskundige insteek te kunnen participeren. Het Dutch Program on Tissue Engineering, het Toll-like Receptor programma van Top Institute Pharma, het eerder genoemde CTMM programma over plaque ruptuur en het onlangs door mij gecoördineerde programma gericht op neovascularisatie in het kader van het BioMedical Materials programma. Ik mag daarbij de samenwerking tussen clinici en fundamentele onderzoekers uit de universitaire wereld alsmede het bedrijfsleven van nabij meemaken.

Arteriogenese

Een voorbeeld van een gunstig vasculair remodeling proces is de aanleg van nieuwe bloedvaten, angiogenese of artiogenese.

Het concept van collaterale circulatie, dat is de aanleg van natuurlijke bypasses, is een fenomeen dat al meerdere eeuwen bekend is. Al in 1669 werd door Richard Lower beschreven dat in het hart allerlei extra bloedvaten lagen, zogenaamde collateraal anastomoses, zonder dat de functie van deze vaten echt begrepen werd. In de 18e eeuw kon de functie van deze collaterale vaten worden aangetoond door de beroemde chirurg en fysioloog James Hunt, in een wel zeer schitterend experiment. Zoals een ieder weet wordt het gewei van een hert elk jaar vervangen en groeit een nieuw gewei aan. Dit gaat met een snelheid van zo’n 1 cm per dag. Bovendien is een aangroeiend gewei bijzonder goed doorbloed. In het experiment dat Hunt uitvoerde maakte hij gebruik van een hert dat net een nieuw gewei aan het aanleggen was: hij verstoorde de bloedstroom door de halsslagader aan één kant door het vat met een ligatuur dicht te knopen. Hij constateerde vervolgens dat het gewei, aan de kant waar de halsslagader was afgebonden, koud aanvoelde. Tot zijn verbazing constateerde hij een paar dagen later dat dit gewei weer even warm aanvoelde als de tegenhanger en dat ook deze geweihelft weer in grootte toenam. Nader onderzoek naar de bloedvaten toonde aan dat kleinere slagaders in de hals regio groter waren geworden en de bloedtoevoer naar het gewei via een alternatieve route hersteld was, waardoor de groei van het gewei kon doorgaan.

In 1965 werd door Fulton voor het eerst waargenomen, dat in het menselijke hart een toename van collaterale vaten kon worden gezien bij patiënten met een langzaam verlopende atherosclerose. Toch was het al snel duidelijk dat deze natuurlijke bypasses onvoldoende waren om de problemen van een slechte zuurstof voorziening van het hart, ingeval van een infarct, volledig op te heffen. Het idee werd geboren om bij patiënten met verstopte bloedvaten de aanleg van collaterale bloedvaten te stimuleren om de doorbloeding te herstellen. In eerste instantie ging de aandacht uit naar patiënten met perifeer vaatlijden, claudicatio intermittens, beter bekend als etalage benen.

Halverwege de jaren 90 van de vorige eeuw werd door Jeffrey Isner aangetoond, dat het mogelijk is om nieuwe vaatgroei te stimuleren met behulp van gentherapie: het inbrengen van stukjes DNA die coderen voor een groeifactor voor endotheelcellen, VEGF, leek voldoende, om bij patiënten met een verstoorde doorbloeding in het been, deze doorbloeding te herstellen. Deze eerste bevindingen hebben een ware hype ontketend op het gebied van de vasculaire gentherapie. Er werd naarstig gezocht naar nieuwe vectoren voor gen transfer, naar betere groeifactoren of combinaties van groeifactoren, de methode van toediening en, zeer interessant , het juiste target. VEGF is een groeifactor die met name de aanleg van haarvaatjes, capillairen, stimuleert, terwijl voor het herstel van de doorbloeding juist grotere vaten, collateralen, nodig zijn. Immers volgens de wet van Hagen-Poiseuille neemt de flow door een buis met de diameter tot de macht 4  toe. Ter illustratie, als U een gieter zo snel mogelijk wilt leeggieten, dan gaat dit vele malen sneller als U de sproeikop verwijdert en de grote opening gebruikt.

Inflammatoire of ontstekingscellen kunnen de aanleg van collateralen sterk versnellen. Dit werd eind jaren 90 al door Schaper en de zijnen aangetoond.

Vincent van Weel en Leonard Seghers in mijn groep hebben onlangs als eerste aangetoond dat naast de CD4+ T lymphocyten ook NK cellen een stimulerende werking hebben op collateraal vorming, een bevinding die momenteel in nauwe samenwerking met Rene Toes, Jeroen van Bergen en Dave Roelen van de afdelingen Reumatologie en IHB van het LUMC verder wordt onderzocht.

Eerder genoemde Dr Isner was de eerste die suggereerde dat circulerende progenitor cellen voor endotheel cellen een bijdrage konden leveren aan de vorming van nieuwe bloedvaten. De zoektocht naar deze stamcellen voor endotheel is een moeilijke gebleken: de cellen zijn er wel, maar komen in zulke geringe aantallen voor dat ze nauwelijks echt kunnen bijdragen aan neovascularisatie. Toch blijkt  het inspuiten van autoloog beenmerg een potente manier te zijn om neovascularisatie te stimuleren, hetgeen ook binnen de afdeling vaatchirurgie door Jan Lindeman en Bob van Tongeren, in samenwerking met Prof Fibbe, kon worden aangetoond. De resultaten waren echter wisselend, en door Alwine Hellingman wordt nu gekeken waar deze verschillen in respons vandaan komen en hoe hieruit tot een verbeterde therapie kan worden gekomen.

Mogelijk wordt deze verbetering gevonden in het gebruik of de inductie van specifieke microRNAs, (miRNAs), waardoor endotheelceldifferentiatie kan worden gestimuleerd, iets dat we nu onderzoeken in samenwerking met de groep van AntonJan van Zonneveld en Ton Rabelink van de afdeling Nierziekten van het LUMC.

Maar mogelijk zit de oplossing in de interactie tussen de verschillende circulerende celtypen, waarvoor we recentelijk aanwijzingen hebben gekregen uit experimenten met JaapJan Zwaginga en Rachel Beem. Hierin werd aangetoond dat monocyten, wanneer gekweekt in de aanwezigheid van CD4+ T-cel geconditioneerd medium, de karakteristieken van endotheel progenitor cellen krijgen en collateraal vorming kunnen stimuleren.

Uit dit laatste blijkt eens te meer dat experimentele vasculaire geneeskunde een zeer boeiend veld is waarin veel disciplines bij elkaar komen en nog vele vragen onbeantwoord zijn, kortom waarin nog veel onderzocht dient te worden.

Ik verheug me erop om deze uitdaging aan te gaan en samen met de onderzoekers binnen het Einthoven laboratorium voor Experimentele Vasculaire Geneeskunde in het LUMC een hoop nieuwe boeiende projecten te gaan uitvoeren.

Myoglobine

Vorig jaar kreeg ik van mijn medewerkers bij TNO een dik citatenboek cadeau, ter voorbereiding op deze rede. Daarin viel mijn oog op een uitspraak die mij heel erg is bijgebleven:

“Niets is zo moeilijk als zichzelf niet te bedriegen “, van de filosoof Ludwig Wittgenstein.

Dit zie ik als een devies aan alle jonge , maar ook oudere, onderzoekers (leeftijdsdiscriminatie is hierbij niet op zijn plaats): Blijf uiterst kritisch kijken naar de resultaten van je experimenten, zeker als er niet direct uitkomt wat je verwacht. Bedenk daarbij dat de mooiste uitvindingen veelal bij toeval gedaan zijn. Een mooi voorbeeld hiervoor is de bevinding van een van mijn medewerkers, Vincent van Weel, toen hij een experiment met een groeifactor voor vaatwandcellen, VEGF, uitvoerde in muizen met een verstoorde doorbloeding in de achterpoot spieren.

Het viel hem op dat de spiertjes in de behandelde groep veel roder waren dan de spiertjes in de onbehandelde groep. Mij als rood-groen kleurenblinde viel dat verschil niet op. Maar deze waarneming heeft tot gevolg gehad dat we met dit onderzoek in de richting van spierfuncties zijn gegaan en uiteindelijk hebben aangetoond dat VEGF aanleiding geeft tot een toename van myoglobine, verantwoordelijk voor de rode kleur, maar ook voor het binden van zuurstof in de spieren. Waarom was dit nu zo interessant? Veel van de klinische trials met VEGF, eiwit of gen therapie, lieten resultaten zien die niet helemaal begrepen werden. Hoewel VEGF een groeifactor voor endotheel cellen is, werden er niet meer grote bloedvaten gevonden. Toch konden patiënten een duidelijke vooruitgang in spierfunctie melden. Patiënten konden verder lopen zonder pijn te krijgen in hun kuiten. Een verklaring hiervoor kan dus zijn dat deze spieren meer zuurstof kunnen binden door een verbeterde zuurstofbindende capaciteit via myoglobine toename, i.p.v. de verwachte toename van de bloedvaten en de doorbloeding van de spieren.

Een scherp waarnemingsvermogen en het openstaan voor onverwachte, en op dat moment vaak niet te verklaren, onderzoeksresultaten is dus van groot belang.

Dankwoord

Zeer gewaardeerde Toehoorders,

Ik ben aan het slot gekomen van mijn rede en wil deze oratie afsluiten met een woord van dank. Het is mij een hele grote eer U hier vanaf het hoogste podium te mogen toespreken, zeker nu ik weet dat dit voorrecht alleen voor hoogleraren geldt: President Karzai van Afghanistan, die hier vorige week sprak, moest een trapje lager staan.

Geachte toehoorders, als eerste wil ik allen bedanken die hebben bijgedragen aan het tot stand komen van mijn benoeming, het bestuur van het Lorentz – van Iterson Fonds TNO (LIFT) voor het instellen van deze bijzondere leerstoel,

de Leden van de Raad van Bestuur van TNO, Directie van het kerngebied Kwaliteit van Leven en het MT van de businessunit BioSciences voor alle medewerking en het mogelijk maken dat ik invulling kan geven aan deze leerstoel,

Leden van het College van Bestuur van de Universiteit Leiden, en de Raad van Bestuur van het LUMC, ik dank U voor het vertrouwen dat U schenkt en voor uw bijdrage in de totstandkoming van mijn benoeming.

Een bijzonder woord van dank wil ik richten aan de Nederlandse Hartstichting. De steun die ik via het Moleculaire Cardiologie Programma heb mogen ontvangen is enorm belangrijk geweest voor mijn onderzoekscarrière en heeft mede mogelijk gemaakt dat ik hier nu sta.

Hooggeleerde van Bockel, beste Hajo, we werken nu al heel wat jaren samen en brengen op bijzonder inspirerende en vruchtbare manier de interactie tussen kliniek en laboratorium in de praktijk. Je interesse, je pragmatisme en je realiteitszin waardeer ik enorm. De rust die je uitstraalt in de voortgangsbesprekingen, heeft menige promovendus in de eindstress doen beseffen dat het wel goed komt. Ik hoop nog vele jaren met je te mogen samenwerken.

Hooggeleerde Hamming, beste Jaap, jij bent enkele jaren geleden betrokken geraakt bij het vaatchirurgisch onderzoek aan het LUMC, en de goed lopende samenwerking met TNO. Onze plannen zijn mooi en we gaan er een succes van maken.

Hooggeleerde  Jukema, beste Wouter, een geïntegreerde preklinische klinische translationele aanpak, dat is zoals ik onze samenwerking wil omschrijven. Je enthousiasme is altijd aanstekelijk en het is iedere keer weer mooi te zien hoe er nieuwe plannen geboren worden uit onze discussies.

Collega’s op het LUMC en binnen het Einthoven lab, Jan, Anton-Jan, Ton, Pieter, JaapJan, Clemens, René, Jeroen, Dave en Peter, en de vele anderen. Jullie wil ik bedanken voor de bijzonder prettige manier waarop we samenwerken en de inspirerende en open manier waarop de discussies over de onderzoeksresultaten en plannen steeds weer verlopen.

Hooggeleerde Brakman, jou wil ik bedanken voor je steun afgelopen jaren en je advies vooral de wetenschap niet te verwaarlozen. Zoals je ziet probeer ik dat advies te blijven opvolgen. Bijzonder waardeer ik je duwtjes in de rug op de essentiële momenten in mijn carrière.

Hooggeleerde van Hinsbergh, beste Victor, je hebt mij ingewijd in de vaatbiologie. Je gedrevenheid en brede kennis als onderzoeker heb ik altijd als zeer inspirerende ervaren. Je bent voor mij steeds een mentor geweest waar ik met mijn vragen terecht kan, qua onderzoek en andere zaken. Dat waardeer ik enorm.

Zeergeleerde Verheijen, beste Jan, in 1986 ben ik op de dag dat je oudste zoon geboren werd bij jou als promovendus begonnen en ik heb sindsdien van jou misschien wel meer geleerd dan wij ons beiden realiseren, jou pragmatisme en nuchtere en relativerende kijk op vele zaken heeft mij vaak geholpen bij het maken van keuzes. 

Analisten in mijn groep, Ronald, Kees en Simone, maar vooral Jos en Margreet. Zonder jullie tomeloze inzet en de bereidheid om altijd dat stapje extra te willen doen waren we nooit gekomen waar we nu staan. Jos, we zijn samen in 1994 de weg van het moleculaire vaatonderzoek opgegaan en hebben veel geleerd over gentherapie en adenovirussen, zonder jou was dat niet mogelijk geweest. Dat geldt ook voor jou Margreet, in operaties op muizen ben je een kei, en zonder jouw gouden vingers waren een hoop ingrepen in de muizenvaten onmogelijk gebleven.

In het bijzonder wil ik bedanken de AIOs en AGIKO’s waarmee ik mocht werken, nu en in het verleden.  Het opleiden van deze  jonge onderzoekers, doorgaans zeer slimme en goed gemotiveerde mensen, die gedreven zijn om onderzoek te doen en de geheimen van de natuur te ontrafelen, dat is nog steeds het mooiste om te doen, Martine, JanWillem, Nuno, Vincent, Abbey, Daniel, Leonard, Alwine, Jacco, bedankt!

En dan het thuisfront, mijn vader en moeder kunnen dit helaas niet meer meemaken, twee zonen in Toga, maar als ik mijn schoonouders hier vooraan trots zie stralen, dan zegt dat genoeg.

Victor, Christianne en Marcel, jullie hebben nu gehoord waar ik op mijn werk mee bezig ben, of jullie het begrepen hebben weet ik niet , maar ik weet wel dat jullie voor mij het belangrijkste zijn, en de zaterdagen langs het sportveld koester ik enorm.

En dan last but not least, Rafaëlle, wat kan ik zeggen,  woorden schieten te kort voor alle steun en begrip die ik door de jaren heen heb mogen ontvangen. Jouw luisterende oor was en is immens belangrijk voor mij en is een geweldige zekerheid in mijn leven. 

Ik heb gezegd