LUMC-onderzoekers sequencen donkere gebieden van muizen-DNA die relevant zijn voor menselijke gezondheid en ziekte

4 augustus 2021• NIEUWSBERICHT

Met behulp van geavanceerde sequencing-technologieën van het Leiden Genome Technology Center (LGTC) ontcijferen onderzoekers moeilijke gebieden van het muizengenoom en krijgen ze nieuwe inzichten in de oorzaak van de ziekte facioscapulohumerale spierdystrofie 1 (FSHD1).

Het menselijk genoom bevat "donkere" gebieden - stukken DNA-sequentie die moeilijk te sequencen zijn met standaardtechnologieën. Deze blinde vlekken in het genoom verhinderen onderzoekers mutaties en epigenetische handtekeningen (chemische veranderingen in het DNA die genen aan- en uitschakelen) te identificeren die relevant kunnen zijn voor de menselijke gezondheid en ziekte.

Met behulp van recent ontwikkelde sequencingtechnologieën, waaronder het PacBio Sequel II-platform van het LGTC, hebben onderzoekers van de afdeling Humane Genetica van het LUMC deze uitdagende regio's gesequenced, wat heeft geleid tot nieuwe biologische inzichten in de oorzaak van de ziekte facioscapulohumerale spierdystrofie 1 (FSHD1). Hun bevindingen zijn gepubliceerd in Nature Genetics

Inzicht in DUX4 activering

Een medisch relevante donkere regio is de DUX4-locus bij de mens. Bij patiënten met FSHD1 leiden specifieke genetische mutaties tot willekeurige activering van DUX4. Reactivatie van DUX4 in volwassen skeletspieren veroorzaakt een kettingreactie van spierverstorende gebeurtenissen, die uiteindelijk leiden tot verzwakking en afbraak van spierweefsel en geprogrammeerde celdood. Om de genetische gebeurtenissen die DUX4-activering veroorzaken te begrijpen, is een nauwkeurige DNA-referentiesequentie van dit deel van het genoom vereist.

Geavanceerde technologie bij LGTC

Door gebruik te maken van de in het LGTC beschikbare PacBio-technologie voor de sequentiebepaling van het muizenequivalent van de DUX4-locus, ontdekten LUMC-onderzoekers Roberta Menafra, Susan Kloet en Silvère van der Maarel 350 kilobasen DNA die momenteel ontbreken in het referentiegenoom van de muis. Gewapend met deze nieuwe referentiesequentie waren medewerkers van de Universiteit van Utah in staat om de epigenetische signatuur van de Dux-locus nauwkeurig te karakteriseren voor en na expressie van het Dux-gen. Zij stelden ook vast dat de activering van Dux afhankelijk was van de werking van p53 - een tumoronderdrukker. 

Belangrijke inzichten in FSHD

Deze belangrijke inzichten werden gebruikt voor vervolgstudies in cellen van FSHD1-patiënten. De auteurs toonden aan dat p53 ook vereist was voor menselijke DUX4-activatie.  Bovendien trad p53-afhankelijke DUX4-activering alleen op in cellijnen van FSHD-patiënten en niet in de cellijnen die gebruikt werden voor controle. Deze bevindingen openen de deur voor toekomstige inspanningen om de omstandigheden te identificeren die leiden tot p53-activatie bij patiënten met FSHD. Ook kan verder onderzoek vaststellen of  effectieve interventies, zoals bepaalde medicijnen tegen kanker, bruikbaar zijn om DUX4-activatie en het ontstaan en ontwikkeling van FSHD bij mensen te verminderen.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.