Immuunmonitoring

Het immuunmonitoringprogramma van de afdeling Immunologie van het LUMC, geleid door Prof. Jacques J.M. van Dongen, bestaat uit translationeel onderzoek gericht op de ontrafeling van cellulaire, functionele en moleculair genetische processen tijdens normale en afwijkende immuuncel-ontwikkeling (differentiatie) en uitrijping (maturatie) en op de ontwikkeling en klinische evaluatie van nieuwe diagnostische strategieën en technieken in de medische immunologie.

Maturatie van hematopoietische cellen tot verschillende soorten immuuncellen is een complex proces. Inzicht in de normale differentiatie- en maturatieprocessen maakt het mogelijk om atypische en afwijkende patronen te herkennen, die mogelijk verband houden met immuunziekten of een andere verstoring van het immuunsysteem. Deze kennis vormt de basis voor de ontwikkeling van nieuwe methoden voor diagnose, classificatie en monitoring bij verschillende ziektebeelden, zoals auto-immuunziekten, onstekingsprocessen, allergieën, immuundeficiënties, en hematologische maligniteiten.

Dit programma ondersteunt in het bijzonder het monitoren van immuuncel-populaties tijdens ziektebeloop en behandeling, zoals bij nieuwe immuuntherapieën met antistoffen, checkpoint remmers en cellulaire therapieën (o.a. bij transplantatie en gentherapie), evenals bij vaccinatie en de behandeling van kanker.

Het onderzoek binnen het immuunmonitoringprogramma draagt bij aan de diagnostische patiëntenzorg en ondersteunt gepersonaliseerde behandelingen, waarin behandelstrategieën worden geoptimaliseerd op basis van de resultaten van immuunmonitoring.


Figuur 1. Samenstelling van het Immuunmonitoring team van Immunologie in het LUMC. Onderzoekers: Jacques J.M. van Dongen, Cristina I. Teodosio, Magda A. Berkowska, Mihaela Zlei, Paula Díez Garcia, en Indu Khatri; PhD studenten: Wouter B.L. van den Bossche, Annieck Diks, Kyra van der Pan, en Anniek de Jager; Analisten: Gita Naber, Alita van der Sluijs, Sandra de Bruin, Sandra Vloemans, Rick Groenland, Bas de Mooij, Fenna de Bie, Inge de Laat, en Sara Kassem; Project support team: Marieke Bitter, Bart Lubbers, en Alyssa van der Meij.


Onderzoekslijn 1: Immuunmonitoring en Medische immunologie
Lead: Mihaela Zlei en Jacques J.M. van Dongen

Om translationele onderzoeksprojecten, diagnostiek en klinische studies te ondersteunen, wordt continue gewerkt aan het ontwikkelen, optimaliseren en standaardiseren van nieuwe immuunmonitoringstechnieken. Door het steeds nauwkeuriger in beeld brengen van het immuunsysteem door middel van deze moleculaire en cellulaire technieken kunnen bijvoorbeeld de status van ziekte en de effecten van een behandeling steeds beter onderzocht worden. Innovatie binnen deze en andere onderzoekslijnen binnen het immuunmonitoringprogramma draagt dus direct bij aan translationeel onderzoek.

Belangrijke toepassingsgebieden zijn onder andere ziektes van het immuunsysteem en immuuntherapieën. Dit betekent dat immuunmonitoring van toepassing is op een groot aantal medische gebieden. Om deze reden wordt binnen deze onderzoekslijn veel samengewerkt met andere afdelingen binnen het LUMC. Daarnaast wordt immuunmonitoring ingezet om bij te dragen aan klinische studies in samenwerking met de farmaceutische industrie.

Om zorg te dragen voor kwalitatief hoogwaardig en reproduceerbaar onderzoek, en om de implementatie van immuunmonitoringstechnieken in laboratoria over de hele wereld te ondersteunen, wordt geïnvesteerd in het standaardiseren van deze technieken in internationaal verband, zoals binnen de onderzoeksconsortia EuroFlow en EuroClonality. Aan deze onderzoeksconsortia wordt continue bijgedragen door het immuunmonitoringteam van het LUMC (www.EuroFlow.org en www.EuroClonality.org). 


Figuur 2. Multidimensionale flowcytometrische analyse van het monocyt-dendritische cel compartiment (links) en het bloed B-cel/plasmacel compartiment (rechts).


Onderzoekslijn 2: Monitoren van kanker via weefselmacrofagen
Lead: Cristina Teodosio, Paula Díez, en Jacques J.M. van Dongen
PhD studenten: Wouter B.L. van den Bossche, Kyra van der Pan, Anniek de Jager

Het immuunsysteem bestaat uit veel verschillende soorten immuuncellen met diverse functies. Om deze cellen optimaal van elkaar te kunnen onderscheiden en hun biologische rol te begrijpen, worden methoden ontwikkeld om de differentiatie en maturatie van immuuncellen in zoveel mogelijk detail te kunnen meten. Deze methoden worden vervolgens gebruikt voor het aantonen en monitoren van ziekten.

Binnen het TiMaScan project ligt de focus op het detecteren van monocyten en macrofagen. Macrofagen ruimen overal in het lichaam ziekteverwekkers en beschadigde en dode lichaamscellen op. Door het ontwikkelen van methoden waarmee weefselmacrofagen die kanker-specifieke eiwitfragmenten hebben opgenomen gemeten kunnen worden, proberen we vroegere diagnose en betere monitoring van de behandeling van kanker mogelijk te maken. Dit wordt gedaan met geavanceerde technieken, met name flowcytometrische analyse van circulerende weefselmacrofagen.

Het TiMaScan project wordt gesteund door de Europese Commissie via de ERC Advanced subsidie van Prof. van Dongen (ERC-AdG 695655) genaamd TiMaScan.


Onderzoekslijn 3: Monitoren van de immuunrespons na vaccinatie

Lead: Magda Berkowska, Indu Khatri, en Jacques J.M. van Dongen
PhD student: Annieck Diks

In deze onderzoekslijn wordt immuunmonitoring ingezet om de immuunrespons (inclusief mechanismen van bescherming, en het vormen en uitdoven van het immuungeheugen) na een vaccinatie beter te begrijpen en met deze kennis de effectiviteit van vaccinaties te doorgronden en te verbeteren.

Vaccinatie, oftewel het opwekken van een immuunrespons tegen een ziekteverwekker door het toedienen van de verzwakte of dode ziekteverwekker of van geïsoleerde antigenen, veroorzaakt een reactie in het immuunsysteem. Hierbij zijn veel verschillende celpopulaties betrokken, resulterend in een complexe dynamische immuunrespons. Door de verschillende populaties immuuncellen zo goed mogelijk in beeld te brengen, kunnen we meer leren over de betrokkenheid van deze populaties bij een immuunrespons. Met deze kennis kunnen we de effectiviteit van vaccinaties beter voorspellen en bijdragen aan het ontwikkelen van betere vaccinaties.

Een groot project binnen deze onderzoekslijn is PERISCOPE. Dit project richt zich op vaccinatie tegen Bordetella pertussis (kinkhoest), en heeft tot doel om de ontwikkeling van een effectiever en veiliger vaccin tegen kinkhoest te versnellen door biomarkers van langdurige immuniteit te identificeren. Immuunmonitoringstechnieken worden ontwikkeld en toegepast om de reactie van het afweersysteem op vaccinatie tegen of infectie met Bordetella pertussis in kaart te brengen. Dit betreft onder meer de ontwikkeling van antistofpanels voor flowcytometrie om grote aantallen subpopulaties van o.a. monocyten, T-cellen en B-cellen te identificeren. Hierbij worden antigen-specifieke B-cellen nader bekeken aan de hand van single cell RNA sequencing om selectieprocessen in het antigen-specifieke antistofrepertoire beter te begrijpen.

Het PERISCOPE Consortium wordt gefinancierd door het Europese Innovative Medicines Initiative (IMI) en de Bill & Melinda Gates Foundation.