Don’t Worry, Bèta Happy: nieuwe strategieën voor mogelijke genezing van type 1-diabetes

Type 1-diabetes is een auto-immuunziekte waarbij het afweersysteem de insulineproducerende bètacellen in de alvleesklier vernietigt. Op dit moment bestaat er geen geneesmiddel tegen T1D. Dat betekent dat patiënten hun leven lang insuline moeten toedienen. Ondanks de behandeling met insuline lopen T1D-patiënten een verhoogd risico op oogproblemen, beschadigde nieren en hart- en vaatziekten.

Volgens Roep is het mogelijk niet het immuunsysteem dat de fout in gaat, maar geven de bèta-cellen zelf onbedoeld een alarmsignaal af. “Ons immuunsysteem richt zich gewoonlijk niet op gezond weefsel. Maar bij T1D staan de bètacellen onder hoge stress en maken ze, naast insuline, ook een foutief eiwit aan: DRiP. Het immuunsysteem beschouwt DRiP als een bedreiging en doet precies wat het hoort te doen: het ruimt het op.” Alleen worden daarbij ook de bètacellen zelf vernietigd, omdat zij verantwoordelijk zijn voor de productie van DRiP. Het onderzoek zoekt naar mogelijkheden om ’stealth’ bètacellen te maken bij T1D-patienten, bètacellen die onzichtbaar zijn voor het immuunsysteem. Hiervoor worden meerdere strategieën getoetst die zeer precies gericht zijn op de bètacellen en afgestemd op de patiënt.

Don’t worry, bèta happy

Uit recent onderzoek van de groep van Roep blijkt dat er een mildere vorm van T1D bestaat, die verband houdt met een kleine natuurlijke variatie in het insulinegen. Deze genetische variant geeft bètacellen als het ware een intern ‘stoomventiel’, waardoor ze stress vermijden en dus geen fout eiwit (DRiP) aanmaken. Daardoor blijven ze niet alleen fitter en functioneren ze beter, maar blijven ze ook buiten het vizier van het immuunsysteem.

“Wij willen de insulinegenvariant, erfelijke aanleg voor T1D en de rol van DRiP beter doorgronden,” zegt Roep. “Waarom ontstaat het, heeft het een functie, wat zijn de gevolgen, en vooral: kunnen we dit proces beïnvloeden?” Zijn team onderzoekt dit in het lab met bètacellen die zijn gekweekt uit pluripotente stamcellen (hiPSC). “In deze stamcellen kunnen we onder andere de genetische variant inbouwen die verantwoordelijk is voor het 'stoomventiel'. Het LUMC beschikt over GMP-faciliteiten waarin we deze hiPSC-bètacellen onder strikt gecontroleerde omstandigheden kunnen laten uitgroeien tot bètacellen. Zo ontstaat de mogelijkheid om in de toekomst transplantaties uit te voeren waarbij mensen met T1D bètacellen ontvangen mét ventiel — cellen die beter bestand zijn tegen stress én minder snel door het immuunsysteem worden opgemerkt.”

Rugzakje

Een andere pijler in het onderzoek van Roep richt zich op het gericht afleveren van medicatie bij gestreste bètacellen met behulp van zogeheten bionics. Die zijn te vergelijken met een rugzakje waarin een medicijn zit verpakt. Het bijzondere is: dat rugzakje gaat alleen open bij gestreste bètacellen. Gestreste bètacellen activeren namelijk een type immuuncel die in grote hoeveelheden een enzym aanmaakt dat het rugzakje openknipt. Dit maakt het mogelijk om doelgericht stress bij bètacellen te verminderen, hun functie te herstellen, of zelfs celgroei te stimuleren—zonder het hele immuunsysteem plat te leggen én alleen op de plek waar het nodig is.

Wie kunnen we hoe behandelen en wanneer?

Het onderzoek van Roep richt zich dus op uiterst precieze zorg, in het bijzonder op de gestreste bètacel. De opgedane inzichten bieden ook perspectief voor gepersonaliseerde behandelingen.

“De genetische variant die verantwoordelijk is voor het ‘stoomventiel’ kunnen we gebruiken om therapieën beter af te stemmen op het individu. Patiënten met dit ventiel ontwikkelen een mildere vorm van type 1-diabetes en hebben vaak nog bètacellen. Bij hen kun je bijvoorbeeld denken aan omgekeerde vaccinatie: een aanpak waarbij we het immuunsysteem herprogrammeren zodat het de bestaande bètacellen met rust laat.”

“Voor patiënten met weinig of slecht functionerende bètacellen kan een andere route geschikter zijn, zoals transplantatie van bètacellen die in het lab zijn gekweekt uit stamcellen. In die cellen kunnen we het ventiel inbouwen, zodat ze beter bestand zijn tegen stress én minder snel door het immuunsysteem worden aangevallen.”

European Research Council

Alles komt samen in een ambitieus maar helder doel: een duurzame oplossing voor type 1-diabetes die zowel de oorzaak als het gevolg van de ziekte aanpakt. Van de fundamentele ontdekking van DRiP als alarmsignaal, tot het bouwen van stressbestendige en onzichtbare bètacellen, en het nauwkeurig afleveren van therapieën met bionics: het onderzoek van Roep combineert vernieuwend inzicht met technologisch vernuft. Dankzij de ERC-beurs krijgt dit baanbrekende werk de ruimte om wetenschap te vertalen naar zorg op maat, met uiteindelijk één missie: het leven van mensen met type 1-diabetes fundamenteel veranderen.