Oratie prof.dr. S.C. Cannegieter

3 november 2017

Modellen van getal en bloed


Rede uitgesproken door prof.dr. S.C. Cannegieter op 3 november 2017 bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar met als leeropdracht Klinische Epidemiologie, in het bijzonder Trombose en Hemostase.

Mijnheer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders, 

Vandaag wil ik het met u hebben over modellen. Sommigen van u zullen bij het woord model meteen denken aan een Märklin treintje, anderen aan een nieuw type auto, en weer anderen aan Hollands’ next topmodel. Mogelijk tot teleurstelling van deze mensen zal ik het in deze openbare les echter hebben over statistische modellen, causale modellen en voorspelmodellen. Aan de hand van de ziekte trombose wil ik deze met u bespreken en u laten zien dat trombose in feite zelf ook een model is voor het begrijpen van ziekte. Gaandeweg krijgt u zo een beeld van mijn leerstoel waarin, met modellen, de wereld van getallen en de wereld van bloed verenigd worden. 

Oorzaken van ziekte 

Allereerst neem ik u graag mee terug in de tijd. Ik ben opgegroeid in een kleine gemeente in het oosten van het land. Mijn vader was daar huisarts, met een praktijk aan huis, dus er was slechts 1 deur die de praktijk scheidde van ons dagelijks leven. Als gezin waren wij dan ook nauw betrokken bij de medische toestand van de patiënten, vooral wanneer mijn vader tijdens de lunch vrolijk een afgevallen teen liet zien of een enorme lintworm die iemand trots had meegebracht. Waar we dit nog wel grappig vonden (tot op zekere hoogte, want er waren vrienden en vriendinnen die niet meer bij ons wilden komen eten), waren er vanzelfsprekend ook de treurige verhalen van patiënten met ongeneeslijke ziekten. Door de kleine gemeente kenden we deze mensen of hun familie vaak persoonlijk en waren we op de hoogte van de impact van hun ziekte op hun leven. Deze ervaringen leidden bij mij tot grote vragen: hoe kan het dat meneer A uit onze straat al een paar hartinfarcten heeft gehad, terwijl zijn buurman nooit bij de dokter komt? Hoe is het mogelijk dat een broer van een leeftijdgenoot zomaar overlijdt aan een hersenbloeding? Of dat een klasgenoot niet meer kan functioneren door ernstige psychische problemen? 

Terugkijkend zijn deze vragen mijn voornaamste overweging geweest om geneeskunde te gaan studeren. Hoewel ik tijdens deze studie het bestuderen van het menselijk lichaam fascinerend vond, was het toch enigszins teleurstellend dat ik wel van alles leerde over ziekte, maar niet waarom een mens op een bepaald moment ziek wordt. Ik begon net een beetje te twijfelen aan mijn studiekeuze, toen ik aan het einde van mijn studie een wetenschapsstage moest doen en ik terecht kwam bij Prof Briët op de hematologie hier in het LUMC. Prof Briet werkte nauw samen met prof Vandenbroucke en toen nog dr Rosendaal van de Klinische Epidemiologie. Ik had al snel door dat er op deze afdeling iets bijzonders aan de hand was. Hier leerde ik dat het mogelijk was om uit getallen kennis te destilleren. Het leek wel tovenarij: omdat bepaalde kennis ontbreekt stel je een vraag, bijvoorbeeld: is lang in een vliegtuig zitten een oorzaak van trombose? Je doet een onderzoek, je verzamelt veel getallen, maakt wat sommetjes, en voilà, je hebt een antwoord op je vraag, er is nieuwe kennis ontstaan. Hoewel epidemiologie een wetenschap is die zich in het algemeen bezighoudt met alle aspecten van ziekte, zoals diagnostiek, behandeling en prognose, lag hier in Leiden de focus op etiologie, op kennis over oorzaken van ziekte. Dit was wat ik had gezocht. Er ging een wereld voor me open, en deze wereld is uiteindelijk de mijne gebleven. 

Wat is eigenlijk een oorzaak? Hier zijn vele filosofische discussies over gevoerd maar het is wellicht het meest praktisch om het te definiëren als een factor zonder welke ziekte niet ontstaat in een individu. Hoe is het mogelijk dat je met een wetenschap als de epidemiologie oorzaken van ziekte kan vaststellen? Is het überhaupt wel mogelijk? Veel wetenschappers zullen zeggen dat het niet kan, dat een uitspraak over oorzaken slechts mogelijk is in een strikt gecontroleerd experiment, waarin je maar 1 factor laat variëren. In de mens, waarin natuurlijk een oneindig aantal variabelen aanwezig is, zou dit dus in principe niet mogelijk zijn. Toch is niet in een laboratorium vastgesteld dat roken een oorzaak is van hart- en vaatziekten, of dat zonlicht een oorzaak is van huidkanker. Dit is vastgesteld met epidemiologisch onderzoek. Epidemiologie is een wetenschap waarbinnen methoden en technieken ontwikkeld zijn die het mogelijk maken om, tot op zekere hoogte, een uitspraak te kunnen doen over oorzaken van ziekte. Het is echter ook moeilijk, juist vanwege de complexiteit van het menselijk lichaam. Recent hebben hooggeleerden Vandenbroucke, Dekkers en le Cessie hier op deze plek uitgebreid over gesproken en ik zal dan ook niet verder ingaan op de haken en ogen van dit type onderzoek. Ik wil echter wel kort benadrukken dat diepgaande methodologische kennis een voorwaarde is om zelf dergelijk onderzoek te kunnen doen, maar ook om dat van anderen te kunnen beoordelen. 

Wanneer je als epidemioloog etiologisch onderzoek doet, dus wanneer je probeert een uitspraak te doen over het ontstaan van ziekte bij mensen, helpt het om over een behoorlijke mate van kennis over die ziekte te beschikken. Je kan er daarom voor kiezen je te richten op 1 ziekte of op 1 groep van ziekten. Ik heb dat gedaan voor de ziekte trombose, en dat is de reden dat mijn leerstoel getiteld is ‘Klinische Epidemiologie, in het bijzonder Trombose en Hemostase’. Voor de niet medisch geschoolden onder u zal ik dit kort uitleggen: hemostase betekent niets anders dan bloedstolling en trombose betekent bloedstolsel, maar dan niet zoals het lichaam dat bedoeld heeft, namelijk om een bloeding te stelpen, maar een stolsel op een plaats waar het niet hoort, zoals bijvoorbeeld in een slagader van het hart. In dat geval leidt dit stolsel tot het afsluiten van de bloedtoevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar het hart en tot een hartinfarct. Hetzelfde kan ook in de hersenen gebeuren, eigenlijk in elk weefsel of orgaan. Trombose kan ook ontstaan in de aderen van het lichaam maar daar geeft het heel andere verschijnselen, omdat het voornamelijk leidt tot afsluiting van de bloedafvoer en dus tot stuwing van het bloed. Dit wordt veneuze trombose genoemd en ontstaat vaak in de vaten van de benen. Het is een pijnlijke aandoening die vaak leidt tot chronische klachten, maar het gevaar is dat een dergelijk stolsel afbreekt en via de grote lichaamsaderen en het hart de longen in schiet en daar een afsluiting van de bloedtoevoer veroorzaakt. In dat geval kan een patiënt overlijden aan een zogenaamde longembolie, wat gebeurt in ongeveer 5% van alle gevallen. Als ik het verder in deze rede over trombose heb, bedoel ik veneuze trombose, want dat is de ziekte waar ik mij op heb toegelegd. In de jaren dat ik epidemiologisch onderzoek heb gedaan aan deze ziekte heb ik gaandeweg veel kennis kunnen opdoen met betrekking tot de biologie van de bloedstolling en de pathofysiologie van deze ziekte. Dit samengaan van medisch-biologische en methodologische kennis is recent formeel bevestigd door mijn deelaanstelling bij de sectie Trombose en Hemostase van de afdeling Interne Geneeskunde, jarenlang aangevoerd door Pieter Reitsma en sinds kort door Henri Versteeg. Hiermee wordt de al jaren bestaande en zeer vruchtbare samenwerking tussen deze 2 afdelingen voortgezet. 

Waarom willen we oorzaken weten? Uit nieuwsgierigheid, uit wetenschappelijke belangstelling, maar natuurlijk willen we het ook weten omdat we hopen op enig klinisch nut, dat we mensen beter kunnen maken of zorgen dat ze niet ziek worden. Hoewel ik u moet bekennen dat mijn eerste interesse in het optreden van ziekte in de praktijk van mijn vader vooral gestoeld was op nieuwsgierigheid, ben ik me later gaan realiseren dat het toch ook wel fijn is als kennis van oorzaken ook een beetje klinisch nut heeft. Hiervoor is het cruciaal om te weten of iets echt een oorzaak is, want alleen dan kan je er iets aan doen. Je moet het bijvoorbeeld onderscheiden van een bijverschijnsel van een andere oorzaak. Voor sommige dingen is dat makkelijk: hoewel we weten dat mensen met rimpels een grotere kans hebben om te overlijden dan mensen die nog een gladde huid hebben, weten we ook dat het geen zin heeft om botox te gebruiken om zo overlijden te voorkomen. Rimpels hebben is een bijverschijnsel van een hogere leeftijd, dat weer een reflectie is van andere oorzaken van overlijden. Hetzelfde geldt voor het dragen van een aansteker, dat een bijverschijnsel is van roken, dat zelf wel een oorzaak is. Soms is het veel moeilijker. Zo is bijvoorbeeld lang gedacht dat er goed en slecht cholesterol is, waarbij het goede cholesterol, het HDL, zou beschermen tegen hart- en vaatziekte. Na een enorme berg onderzoek lijkt het nu echter zo te zijn dat het HDL alleen een bijverschijnsel is van andere fenomenen en dat het dus geen zin heeft om met medicatie het HDL te verhogen. 

Wanneer er in een onderzoek een associatie wordt gevonden tussen een mogelijke oorzaak en het optreden van ziekte is het dus van groot belang dat alternatieve verklaringen voor een verband worden uitgesloten. Zoals ik al eerder zei is dit met epidemiologische methoden en technieken tot op zekere hoogte mogelijk en zo kom ik op het eerste type modellen dat ik in deze rede met u wil bespreken, namelijk de statistische modellen. 

Statistische modellen 

Ik vertelde u net dat mijn eerste echte kennismaking met dit soort modellen zich afspeelde tijdens mijn wetenschapsstage, waar mijn promotieonderzoek op aansloot, en dat dat een soort openbaring was. Het onderwerp van mijn promotieonderzoek was het vaststellen van de optimale intensiteit van antistollingsbehandeling. Heel in het kort verzamelde ik een database met 1600 patiënten, met meer dan 50 antistollingsmetingen per patiënt, dus ruim 80000 metingen in totaal. U kunt zich voorstellen dat een lichte wanhoop zich van mij meester maakte bij het idee dat ik hieruit iets moest afleiden. Maar tot mijn opluchting bleek het mogelijk te zijn deze berg van data te reduceren tot 1 getal, dat HET antwoord was op de vraag1. Dit kon dankzij een vernuftig model, door Frits Rosendaal ontwikkeld en beschreven in een van zijn meest geciteerde artikelen. Dit getal was de optimale intensiteit van antistolling2

Zo maakte ik kennis met de ongekende mogelijkheden van statistische modellen. Met dergelijke modellen, die in feite niets anders zijn dan ingewikkelde wiskundige formules, is het mogelijk om een berg van getallen te transformeren tot informatie, tot nieuwe kennis. Ze maken het mogelijk om een relatie tussen factoren vast te stellen en soms zelfs om een uitspraak te kunnen doen over de aard van de relatie. Dit is een vak apart en ik ben dan ook erg gelukkig met de nauwe samenwerking tussen de afdelingen Klinische Epidemiologie en Medische Statistiek, in het bijzonder met Saskia le Cessie. 

Een ander voorbeeld van een slim model, door haar bedacht, heeft ertoe geleid dat we hebben ontdekt dat mannen een hoger risico op trombose hebben dan vrouwen. Dit lijkt niet moeilijk te onderzoeken maar dat is het toch, omdat vrouwen over het algemeen tijdens hun vruchtbare leven vaak ofwel zwanger zijn, ofwel de pil gebruiken, allebei oorzaken van trombose. Hierdoor krijgen vrouwen dus vaker trombose en lijkt het net alsof hun risico gelijk is aan dat van mannen. Met het model konden we echter de effecten van zwangerschap en de pil als het ware loskoppelen van vrouw zijn. Hieruit volgde de, geheel nieuwe, kennis dat het risico bij mannen twee maal hoger is dan bij vrouwen3

De sterke verbindingen tussen de afdelingen Klinische Epidemiologie, Trombose en Hemostase en Medische Statistiek zijn de basis geweest van de ontdekking van een groot aantal oorzaken van trombose in de afgelopen 20 jaar. Ik geloof dat de lijst bestaat uit wel meer dan 60 oorzaken. Dit zou op zich tot grote tevredenheid moeten stemmen, vooral voor iemand als ik, die wil weten hoe het komt dat mensen ziek worden, maar eigenlijk heeft het ons niet meteen heel veel verder geholpen. Dit komt omdat het, ondanks deze lijst, nog steeds niet echt duidelijk wordt hoe ziekte, hier dus trombose, ontstaat. Deze lijst roept nl 2 vragen op: 

Als eerste valt op dat deze oorzaken zo divers zijn: er staan dingen op zoals ingrepen, - operaties zijn een belangrijke oorzaak van trombose-, er staan ziektes op, zoals kanker of nierziekte, hormonale factoren, zoals de anticonceptiepil en zwangerschap, maar er staat dus ook het mannelijk geslacht op, of mutaties in een gen van een stollingseiwit, waarvan factor V Leiden een beroemd voorbeeld is. Hierbij doet de vraag zich voor of deze oorzaken vergelijkbaar zijn en even zwaar ‘tellen’: is een mutatie in een gen misschien meer een echte oorzaak dan zoiets vaags als ‘man zijn’? 

Het tweede dat moeilijk te begrijpen is als we de lijst met oorzaken bekijken, is dat de aanwezigheid van zo’n oorzaak uiteindelijk maar zelden tot ziekte leidt. Grote operaties, zoals bijvoorbeeld heupvervanging, leiden maar bij een paar procent van alle geopereerde patiënten tot trombose. Ditzelfde geldt eigenlijk voor alle oorzaken op de lijst. De vraag is hier dus: waarom krijgt steeds slechts een klein deel trombose, en de rest niet?4 

Causale modellen 

Om over deze 2 vragen na te denken helpt het wederom om modellen te gebruiken, in dit geval geen statistische modellen, maar causale modellen. Veel grote denkers hebben hier over gedacht en gepubliceerd, dus er kan veel over gezegd worden, maar vandaag wil ik het met u hebben over 2 modellen, 2 manieren om over oorzaken van ziekte na te denken, namelijk het ketenmodel en het taartmodel. Zij helpen ons met de beantwoording van de 2 vragen die ik net stelde. 

Ketenmodel 

Als eerste kan men oorzaken van ziekte bekijken als een soort causale keten, waarbij we van grootschalige naar kleinschalige oorzaken gaan. Dit model helpt om de eerste vraag te beantwoorden, namelijk waarom er zulke uiteenlopende factoren op de lijst staan, en of de ene oorzaak meer een ‘echte’ oorzaak is dan de andere. Het makkelijkst is het om dit te doen aan de hand van een voorbeeld: stel, we willen weten of overgewicht een oorzaak is van trombose. We doen een onderzoek en ja, het blijkt dat het risico op trombose 3 keer hoger is bij mensen met overgewicht dan bij mensen met een normaal gewicht. Is overgewicht nu een oorzaak van trombose? Een socioloog zal misschien zeggen: nee, dat is het kapitalisme, dat heeft geleid tot een consumptiemaatschappij, met teveel macht van voedingsfabrikanten en zo tot een verkeerd dieet bij een groot deel van de bevolking. Een celbioloog zal misschien zeggen: nee, dat is opslag van vet in en rond de levercellen, wat leidt tot een chronisch ontstekingsproces dat weer interfereert met de synthese van de stollingseiwitten waardoor de balans tussen pro- en antistollende eiwitten verstoord is geraakt5. Wie heeft er nu gelijk? Misschien hebben ze alle drie gelijk, en kijken de socioloog, de epidemioloog en de bioloog naar dezelfde oorzaak, maar op een ander niveau. We zouden er als een causale keten naar kunnen kijken en van groot-naar kleinschalige onderdelen van de keten kunnen gaan. In dit geval zou het er zo uit zien: kapitalisme – consumptiemaatschappij- voedingsindustrie – overgewicht – vet in lever –ontstekingsproces - gestoorde synthese van eiwitten – balans in bloedstolling verstoord – wat uiteindelijk leidt tot trombose. Eigenlijk is deze keten gewoon 1 oorzaak en het hangt maar net van de belangstelling van de wetenschapper af waar hij of zij er in deze keten naar kijkt. Het leuke hiervan is dat onderzoekers ook eens een stapje de ene of de andere kant op kunnen doen om hun bevindingen verder uit te pluizen. Bij de vaststelling dat obesitas het risico op trombose verhoogt is het aan te raden om met celbiologen te gaan praten over het effect van vet in de levercel. Of om te onderzoeken of het verhogen van belasting op frisdranken invloed heeft op het vóórkomen van trombose. Dit heen en weer schuiven binnen een causale keten zou je ook translationeel onderzoek kunnen noemen. Dit is dan wat breder dan wat hier meestal mee bedoeld wordt, namelijk van bench to bedside onderzoek. Dat is dat iets wat eerst in het lab gevonden wordt, in tweede instantie ‘vertaald’ wordt naar de kliniek. Het translationele onderzoek in bredere zin dat ik net beschreef, dus van populatie naar lab, komt veel voor in het onderzoek naar trombose, omdat er veel causale ketens zijn die naar de ziekte leiden. Als we in epidemiologisch onderzoek bijvoorbeeld vinden dat de anticonceptiepil het risico op trombose verhoogt, dan gaan we in het lab kijken hoe dat komt, om de stukjes tussen gebruik van de pil en het optreden van trombose in te kunnen vullen. Hetzelfde geldt bijvoorbeeld voor verhoogde schildklierfunctie, voor kanker of voor kijkoperaties van de knie. 

Ik geef u nog een ander voorbeeld van de causale keten en daarmee kom ik terug op de ontdekking die ik net beschreef, namelijk dat man-zijn de kans op trombose verhoogt. We hebben geen idee wat hier het mechanisme is. Onze kennis van de causale keten tussen man-zijn en trombose ontbreekt geheel. Het zou kunnen dat het komt door verschillende dagelijkse bezigheden waarbij mannen misschien meer zittend werk doen dan vrouwen. Lengte zou ook een oorzaak kunnen zijn: omdat mannen langer zijn ontstaat meer stilstand van het bloed in de benen, wat wellicht eerder tot stolselvorming leidt. Weer een heel andere verklaring zou kunnen zijn dat vrouwen juist beschermd worden tegen trombose door hormonale factoren. U ziet, ik heb bij deze vraag ondersteuning nodig van deskundigen op het gebied van arbeidssituaties, van radiologen en van hormoondeskundigen. Alleen door intensieve samenwerking tussen verschillende disciplines is het mogelijk om tot een complete keten voor een oorzaak te komen en alleen zo kunnen we het ontstaan van ziekte beter begrijpen. We hopen daarbij dat, als we het beter begrijpen, we het ook beter kunnen voorkomen of behandelen, wat in theorie mogelijk is als we kunnen interveniëren op een oorzakelijke factor. En als we weten hoe de causale keten precies in elkaar zit, kunnen we ervoor kiezen om dit te doen op een makkelijk onderdeel. In het voorbeeld over overgewicht is een interventie op de consumptiemaatschappij of op de voedingsindustrie niet zo makkelijk, evenmin als een advies om af te vallen, maar het geven van een medicijn dat ergens specifiek aangrijp in deze keten, biedt wellicht meer mogelijkheden. 

Taartmodel 

Een tweede model dat helpt om na te denken over het ontstaan van ziekte, maar dan in het individu, is het multicausale model, oftewel het taartmodel6. Dit betreft de tweede vraag die ik net stelde over de lange lijst met oorzaken, namelijk waarom van alle mensen die een of andere oorzaak van trombose hebben, slechts een paar procent trombose krijgt. Voor degenen onder u die behoefte hebben aan visuele ondersteuning is het misschien aan te raden om aan een taart te denken. Het gaat erom u een cirkel voor te stellen die opgevuld moet worden door verschillende stukjes, verschillende punten in een taart. In dit model is elk stukje een oorzaak van een ziekte bij een individu en als de cirkel vol is wordt die persoon ziek, waarbij het aantal stukjes kan variëren. Het model is op elke ziekte toe te passen. Voor iemand met een hartinfarct zou dat bijvoorbeeld zijn dat die persoon een bepaalde genetische aanleg heeft, plus overgewicht en een hoog cholesterol, en dat hij een tiental jaren heeft gerookt. De taart bestaat dan uit een 4-tal stukken. 

Dit model verklaart waarom van alle mensen die bijvoorbeeld een heupvervanging ondergaan, slechts een klein deel daadwerkelijk trombose krijgt. Heupvervanging is een sterke oorzaak, dus dit vult de taart al voor een groot deel op, laten we zeggen voor een kwart. Als een persoon dan ook al wat ouder is, te zwaar is, een lichte nierfunctiestoornis heeft én een te hoog niveau van zijn stollingsfactor VIII in zijn bloed, kan de heupvervanging ervoor zorgen dat zijn taart vol raakt en hij ziek wordt. De meeste mensen zullen echter niet al zoveel andere oorzaken van trombose hebben en bij hen zal deze operatie de taart dus niet vol maken. Bij de meeste mensen ontstaat dus geen trombose. 

Dit model heeft nog een andere fijne eigenschap: het laat zien dat ziekte op veel verschillende manieren kan ontstaan. Twee mensen kunnen allebei trombose krijgen maar bij de een kan het gaan om een jonge vrouw die de pil gebruikt, factor V Leiden heeft, haar been breekt op vakantie in Amerika en die lang naar huis moet vliegen, met haar been in het gips. De andere persoon kan een wat oudere man zijn, met darmkanker die tijdelijk chemotherapie krijgt en zich daar zo beroerd van voelt dat hij lang bedlegerig is. Beide personen krijgen dezelfde ziekte door factoren die op het lijstje staan van oorzaken van trombose. Maar van de tientallen oorzaken van het lijstje heeft elk individu er slechts een beperkt aantal, en in een bepaalde combinatie, die sterk kan verschillen. Voor elk individu geldt wel dat alle taartpunten, alle oorzaken even zwaar wegen, want volgens de definitie van oorzaak die ik eerder noemde zouden deze 2 mensen niet ziek zijn geworden bij het ontbreken van slechts 1 oorzaak, en dan doet er niet toe welke. Als de eerste mevrouw haar been niet had gebroken, had ze geen trombose gekregen, maar ook niet als ze wel haar been had gebroken, maar de pil niet had geslikt. 

Dit model kan ons ook helpen om na te denken over een efficiënte manier om ziekte te voorkomen of te behandelen. We weten nu dat een individu ziek wordt wanneer alle taartpunten gevuld zijn, dus zou het in principe voldoende moeten zijn om 1 oorzaak, 1 taartpunt te verwijderen, of om te zorgen dat de cirkel, de taart, niet gevuld wordt. Hiervoor is kennis nodig van de oorzaken die aanwezig zijn in een individu. Als we in het voorbeeld van de jonge vrouw hadden geweten dat ze ook de pil gebruikte, én factor V Leiden had, hadden de artsen haar een vliegreis af kunnen raden. Ze had dan geen volle taart gehad, en dus geen trombose gekregen. 

Verschuiving in het onderzoek 

Er heeft de afgelopen jaren een opmerkelijke verschuiving in het epidemiologisch onderzoek naar trombose plaatsgevonden. Het paradoxale van de epidemiologie is dat, om uiteindelijk iets te kunnen zeggen over individuen, het nodig is om eerst grote groepen te vergelijken. De gemiddelde verschillen die dan geobserveerd worden, kunnen worden geduid als oorzaken, onder bepaalde voorwaarden. Pas als er op deze manier, op groepsniveau, een grote hoeveelheid kennis verzameld is, (die lange lijst waar ik het over had), is het mogelijk om op individueel niveau een uitspraak te kunnen doen over kans op ziekte. Langzamerhand zien we dat deze situatie zich voordoet en dat hierdoor ook het soort onderzoek verschuift. Vroeger gingen we uit van de ziekte en verzamelden we 1000-en trombose patiënten en keken dan terug naar mogelijke oorzaken. Tegenwoordig gaan we steeds meer uit van mensen die nog ziek moeten worden en verzamelen we nu 1000-en nog niet zieke personen. In hen proberen we individuele risicoprofielen vast te stellen en zo ieders kans op ziekte te berekenen. We gaan dus steeds minder denken in termen als ‘wat is de oorzaak van ziekte’ maar meer ‘wat zijn voor deze patiënt de oorzaken van zijn ziekte op dit moment in de tijd’. Dit vaststellen van individuele risicoprofielen heet ook wel ‘personalised medicine’. Daarnaast verschuift hierdoor de focus van het ziekenhuis naar daarbuiten, naar wat er voorafgaat aan ziek worden. 

Wat we dus eigenlijk willen weten is welke oorzaken al aanwezig zijn in een persoon die nog niet ziek is, maar die wel in een situatie gaat komen waarvan we weten dat die een groot risico met zich mee zal brengen. Zoals ik al zei krijgt van alle mensen die een heupvervanging ondergaan slechts een klein deel trombose, namelijk degenen bij wie al een aantal oorzaken aanwezig zijn. Als we dus deze personen zouden kunnen vinden, die al een hoog risico hebben, kunnen we heel gericht preventie toepassen. Trombose voorkomen gaat namelijk heel goed met behulp van antistollingsmedicijnen, ook wel bloedverdunners genoemd. Het grote probleem hiervan is echter dat dit ook gepaard gaat met een vrij hoog bloedingsrisico en daarom willen we niet iedereen hiermee behandelen. Door nu individuele risicoprofielen te maken kunnen we vaststellen wie we wel en wie we niet hoeven te behandelen als mensen in een hoog-risico situatie terecht komen. Dit kan dus een heupvervanging zijn, maar ook bij mensen met kanker, mensen die lang opgenomen moeten worden, met een onderbeenfractuur, tijdens of na de zwangerschap, en ga zo maar door. 

Voorspelmodellen 

Het vaststellen van wie we wel en wie we niet hoeven te behandelen is tegenwoordig mogelijk met weer een derde vorm van modellen. Dit noemen we voorspelmodellen. Eigenlijk zijn deze modellen niet echt anders dan de statistische modellen die ik eerder beschreef, maar ze hebben een ander doel: ze geven een algoritme op grond waarvan het mogelijk is een kans op ziekte te berekenen gegeven een groot aantal kenmerken van de patiënt. U moet zich voorstellen dat een dokter een app krijgt, op zijn of haar telefoon of PC. In deze app verschijnen een paar vragen over de patiënt. Als de dokter die heeft beantwoord rolt er een kans op ziekte uit. In het geval van trombose zou dan besloten kunnen worden, afhankelijk van de grootte van de kans en de voorkeur van de patiënt, al dan niet antistollingsbehandeling te geven in een hoog-risico situatie. Het mooie van dit soort voorspelmodellen is dat er niet per se alleen maar echte oorzaken ingevoerd hoeven te worden. Ik zei u eerder dat rimpels geen oorzaak zijn van overlijden, evenmin als het dragen van een aansteker een oorzaak is van longkanker. Toch kunnen deze variabelen zeer goed gebruikt worden in een voorspelmodel omdat we namelijk niet op deze factoren gaan interveniëren. De interventie is de antistollingsbehandeling. 

Situaties waarin het risico op trombose verhoogd is en waarvan ik net een aantal noemde, zoals operaties, langdurige ziekenhuisopname, of onderbeenfracturen komen zeer veel voor, alles bij elkaar bij meer dan enkele 100.000-en personen per jaar. Dit betekent dat in absolute zin een groot aantal mensen trombose krijgt in deze situaties, wat een ernstige aandoening is en waar 1 op de 20 personen aan overlijdt. Op dit moment is het in veel van deze situaties niet duidelijk of het zinvol is om al deze mensen in alle gevallen preventief met antistollingsmedicatie te behandelen, met name gezien het bloedingsrisico, dat dan op grote schaal verhoogd wordt. Als we echter, zoals net beschreven, precies weten wie een hoog risico loopt, hoeven we alleen maar deze personen te behandelen. Op onze afdeling wordt hier hard aan gewerkt door Banne Nemeth, Luuk Scheres en Carolina Touw, onder begeleiding van Willem Lijfering. Idealiter zullen we met dit onderzoek trombose maximaal kunnen voorkomen met zo weinig mogelijk bloedingscomplicaties, wat zal leiden tot aanzienlijke gezondheidswinst in een groot aantal mensen. 

Voorspelmodellen zijn de toekomst, en worden op grote schaal ontwikkeld. Op congressen worden nieuwe modellen aan de lopende band gepresenteerd. Helaas zijn de meeste modellen nog vrij grof en hierdoor nog niet goed bruikbaar in de praktijk. Ter verfijning en daardoor leidend tot een betere werking van deze modellen, verwacht ik ook hier veel van samenwerking met andere disciplines. Wanneer we bijvoorbeeld beter snappen wat er gebeurt in de causale keten tussen een onderbeenfractuur en het optreden van trombose zouden we markers van die processen kunnen meten in het bloed, en toe kunnen voegen aan deze modellen. Hetzelfde geldt voor wat er gebeurt tussen een kijkoperatie van de knie en trombose. Aan deze twee vraagstellingen wordt nu gewerkt door Carolina Touw en Banne Nemeth, in samenwerking met de afdeling orthopedie van het LUMC en het Groene Hart Ziekenhuis. Samenwerking om modellen te verbeteren is ook nodig met andere instituten die vergelijkbaar onderzoek doen en over vergelijkbare data beschikken, zodat het model daar getest kan worden. Dit vergroot de validiteit en de toepasbaarheid van een model. 

Dames en heren, ik heb u verteld over mijn nieuwsgierigheid naar oorzaken van ziekte en dat ik gelukkig al vroeg in aanraking ben gekomen met de mogelijkheden die de klinische epidemiologie hiertoe biedt. Door het gebruik van slimme methoden en technieken op het gebied van onderzoeksopzet en statische modellen is er in het verleden een lange reeks oorzaken van trombose vastgesteld, in nauwe samenwerking met de meer basale wetenschappers op dit gebied. Deze lijst met oorzaken leidt op zichzelf echter niet zozeer tot klinische bruikbaarheid, maar met behulp van causale modellen wordt inzichtelijk hoe ziekte in een bepaald persoon op een bepaald moment ontstaat. Deze kennis leidt op twee manieren tot klinisch nut: allereerst kunnen we ziekte voorkomen door een oorzaak weg te halen. Ten tweede is het mogelijk om voorspelmodellen te maken en met een redelijke zekerheid de kans op ziekte te voorspellen, zodat gericht preventie met antistollings-medicatie kan worden toegepast. Op deze manier is veel gezondheidswinst te behalen. 

Onderwijs 

Ik heb in deze rede al eerder genoemd dat dit soort onderzoek slechts mogelijk is onder twee voorwaarden: methodologische kennis om de juiste studies op te zetten en de juiste modellen te maken en samenwerking met andere vakgebieden. 

Aan beide voorwaarden kunnen we alleen maar voldoen met behulp van goed onderwijs. Het opbouwen van methodologische kennis gebeurt in ons epidemiologieonderwijs aan studenten, waarvoor wij actief zijn in alle opleidingen van deze faculteit. Epidemiologie is een lastig vak, en enige basiskennis hiervan, al beperkt deze zich maar tot dit inzicht, is dan ook essentieel. Ons onderwijs op dit gebied beperkt zich gelukkig niet tot studenten. We bieden een geaccrediteerde opleiding Epidemiologie B, voor promovendi. Daarnaast zijn er veel dokters die op een of ander moment in hun loopbaan klinisch onderzoek willen gaan doen. We zien hen vaak bij de diverse cursussen die we met onze afdeling geven, zowel binnen het LUMC als nationaal, in samenwerking met beroepsverenigingen, maar ook internationaal, vooral in landen waar minder faciliteiten voor onderwijs aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld in Brazilië. 

Samenwerking tussen disciplines, de tweede voorwaarde, kunnen we ook bereiken in ons onderwijs. Het heeft weinig zin als iedereen zijn eigen kleine stukje kennis toewerpt aan studenten, maar het is belangrijk om te laten zien waar dat kleine stukje staat in het grotere geheel, hoe het past in een keten van factoren. Laat studenten nadenken over hoe we de ontbrekende kennis in een keten kunnen aanvullen, met wie ze samen zouden moeten werken om deze vragen te beantwoorden. De integratie van verschillende disciplines in blokken is hiervoor een belangrijke basis, mits de inhoud goed wordt afgestemd. Wanneer de studenten zelf onderzoeker zijn geworden zal dit toekomstige samenwerkingen ook weer ten goede komen. 

Trombose als model 

Ik wil eindigen met een laatste woord over modellen. Ik heb gesproken over trombose maar eigenlijk ging het daar niet echt over. Trombose is namelijk zelf ook een model. Het vinden van oorzaken en het nadenken over hoe een combinatie van oorzaken tot ziekte kan leiden, zoals ik voor trombose heb beschreven, kan op elke ziekte worden toegepast, ook op de ziektes waar ik vroeger in de praktijk van mijn vader al vragen bij stelde, zoals hartinfarct, hersenbloeding, en depressie. Vervolgens kan men met deze kennis de vraag beantwoorden: waarom wordt deze patiënt op een bepaald moment ziek en op basis daarvan zijn er mogelijkheden om gericht, individuele maatregelen te nemen ten aanzien van het voorkómen of het behandelen van ziekte. Wanneer we op deze manier ziekte benaderen, zowel als onderzoeker als docent, zullen we trombose én andere ziektes steeds beter begrijpen en uiteindelijk het optreden ervan kunnen terugbrengen tot een minimum. 

Dankwoord 

Mijnheer de rector, zeer gewaardeerde toehoorders. Graag sluit ik mijn rede af met een dankwoord. 

Het College van bestuur van de Universiteit Leiden en de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum ben ik dankbaar voor het in mij gestelde vertrouwen. 

Zoals ik al zei heeft mijn promotieonderzoek bij Prof Briet een bepalende invloed op mijn loopbaan gehad. De intensieve samenwerking met de Klinische Epidemiologie, vertegenwoordigd door hooggeleerden Vandenbroucke en Rosendaal, bracht voor mij het beste uit twee werelden samen. Dat jullie alle drie mijn co- dan wel promotor waren, was een groot voorrecht. Jullie waren toen en zijn nog steeds een voorbeeld, ook modellen eigenlijk, in weer een andere zin van het woord. Ernest, vanwege je scherpzinnigheid, Jan, vanwege je grote enthousiasme voor elk epidemiologisch vraagstuk dat je combineert met een diep inzicht, en Frits, vanwege je sterke doelgerichtheid die je combineert met een enorme originaliteit. 

Na mijn promotie heb ik een vrij lange periode in het buitenland doorgebracht zonder veel wetenschappelijke productie. Ik heb altijd aangenomen dat dit gat in mijn universitaire loopbaan onoverbrugbaar zou zijn, gezien de hoge eisen die aan een dergelijke carrière gesteld worden. Dat ik hier nu sta is dan ook helemaal niet vanzelfsprekend. Ik ben hooggeleerden Vandenbroucke en Rosendaal en alle anderen die aan de totstandkoming van mijn benoeming hebben bijgedragen dan ook zeer dankbaar dat zij dit mogelijk hebben gemaakt voor iemand zoals ik, die niet het geijkte pad heeft gevolgd. 

Sinds mijn terugkeer uit het buitenland werk ik met groot plezier op de afdeling Klinische Epidemiologie. Hier heb ik mijn methodologische kennis opgedaan, de eerste voorwaarde van goed onderzoek, en door jullie leer ik elke dag nog bij. Hoewel we ons allemaal bezighouden met zeer uiteenlopende onderwerpen vormen we toch een geheel omdat ons grote plezier in de epidemiologie ons bindt. Ik ga geen namen noemen want dat worden er teveel, iedereen draagt bij aan een warme, inspirerende en leerzame werkomgeving. Daarom wil ik iedereen die daar werkzaam is of is geweest, enorm bedanken voor de afgelopen mooie jaren, waarvan er hopelijk nog vele voor ons liggen. 

Hetzelfde geldt voor de afdeling Trombose en Hemostase, hoewel ik daar pas veel korter rondloop. Van de meer fundamenteel gerichten onder jullie leer ik een liefde voor het ambacht van de wetenschap, een pure fascinatie voor hoe het nu precies zit, tot en met de kleinste niveaus in de causale keten. Van de meer klinisch ingestelden onder jullie leer ik om nimmer het belang van de patiënt uit het oog te verliezen, waar onze activiteiten vanzelfsprekend uiteindelijk om draaien. Ook andere afdelingen in het LUMC, met name de orthopedie, wil ik bedanken voor de boeiende projecten die we samen doen. 

Stollers van Nederland: internationaal staat het stollingsonderzoek uit Nederland zeer hoog aangeschreven. Ik denk dat dat voor een groot deel komt omdat we voldoen aan de tweede voorwaarde voor goed onderzoek: we hebben fantastische samenwerkingen die zeker ook te danken zijn aan de meer dan gezellige bijeenkomsten, nationaal en internationaal, waar we elkaar steeds weer vinden. 

Studenten en promovendi die ik heb mogen begeleiden in de afgelopen jaren. Als mensen mij vragen waarom ik dit werk doe antwoord ik altijd dat dat is vanwege jullie. En dat is omdat jullie elke dag iets verrassends zeggen, waardoor ik ofwel nieuwe kennis opdoe, een geheel nieuw inzicht krijg, of gewoon ontzettend moet lachen. 

Lieve niet-collega’s, familie en vrienden: ik vind het geweldig dat jullie hier allemaal zijn en ik realiseer me dat dat niet vanzelfsprekend is. Lieve ouders en schoonouders: zonder jullie liefdevolle ondersteuning in ons drukke gezin hadden Tjerk en ik nooit met zoveel plezier ons werk kunnen doen. 

Lieve Martha Anna Tessa en Tjerk. Jullie zijn altijd het allerbelangrijkste. Zonder jullie onvoorwaardelijke liefde en steun had niets van het zojuist gezegde, gezegd kunnen worden. 

Ik heb gezegd. 

Referenties 

  1. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1993;69:236-9. 
  2. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, van der Meer FJ, Vandenbroucke JP, Briët E. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333:11-7. 
  3. Roach RE, Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC, le Cessie S. Sex difference in risk of second but not of first venous thrombosis: paradox explained. Circulation. 2014;129:51-6. 
  4. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010;149:824-33. 
  5. Morelli VM, de Mutsert R, de Roos A, Lamb HJ, van Hylckama Vlieg A, Bos MHA, Rosendaal FR, Lijfering WM, Cannegieter SC. Association between hepatic triglyceride content and coagulation factor levels: The Netherlands Epidemiology of Obesity Study. Submitted for publication 
  6. Rothman KJ. Epidemiology: an introduction. New York: Oxford University Press; 2002. Chapter 2, What is causation?; p.8-24