Prof.dr. M.H. Vermeer

31 mei 2013

Klinische dermatologie

Van beschrijving, naar begrip en behandeling


Rede uitgesproken door Prof.dr. M.H. Vermeer op 31 mei 2013 bij de aanvaarding van het ambt als hoogleraar bij de faculteit Geneeskunde met als leeropdracht Klinische Dermatologie.


Meneer de Rector Magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

Introductie

Direct na uw geboorte, heeft u een zacht roze huid, eerst nog wat rimpelig misschien, maar dat trekt snel bij. Nog in de luiers krijgt een groot deel van u luiereczeem of een constitutioneel eczeem, met jeuk, huilen en radeloze ouders tot gevolg. Aan het strand verbetert dat weliswaar, maar in de zon ontstaat ook de eerste DNA-schade van uw huidcellen. En kijk, mede door de zon verschijnen er vanaf de leeftijd van 18 maanden ook uw eerste moedervlekken. Nadat op de kinderleeftijd, de waterwratjes en de gewone wratten zijn gekomen, en ook weer zijn gegaan, komt u al snel in de puberteit. U wordt zich meer bewust van uw uiterlijk, en jawel, bij het staren in de spiegel ziet u de eerste teken van acne, op het minst gelegen moment in uw leven, het meest prominent in beeld.

Op latere leeftijd krijgt u allemaal te maken met rimpels en krijgt 1 op de 5 van u een kanker van de huid. Uw haren nemen af in aantal, wat overblijft is grijs en zit op ongewenste plaatsen zoals uw oren. Uw huid toont steeds meer lichte en donkere vlekken, wratachtige aangroeisels en ruwe eeltige plekjes. Deze normale veroudering van de huid kunt u, ongetwijfeld tot uw ongenoegen, bij uzelf observeren. Daarnaast maakt u bovendien, op basis van genetische aanleg, omgevingsfactoren en toeval ook nog kans op één of meer van de 3000 ons bekende huidziekten, die verschillen in ernst, verschijningsvorm, ontstaansmechanisme en behandeling.

Dit nu, is het speelveld van de klinische dermatologie en ik kijk er naar uit om mij hier de komende jaren mee bezig te houden!

Vanaf 1700 is het de gewoonte dat de nieuw benoemde Leidse hoogleraren vanaf deze kansel in het Groot Auditorium een rede houden aan een gehoor zittend op harde houten bankjes. In mijn oratie zal ik de historische ontwikkeling van de klinische dermatologie presenteren en enkele bijdragen van de Leidse afdeling dermatologie aan u voorstellen. Een terugkerend thema in deze oratie is dat zorgvuldige diagnostiek essentieel is voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek. Op zijn beurt is dit onderzoek onmisbaar om inzicht te krijgen in het ontstaan van ziekten en het vinden van nieuwe mogelijkheden voor behandeling.

Diagnostiek huidziekten

Maar wat houdt de klinische dermatologie nu eigenlijk in? Aan de hand van enkele voorbeelden wil ik dit laten zien.

Eerste voorbeeld. Rode, schilferende huidafwijkingen komen voor bij psoriasis, eczeem, en een schimmelinfectie van de huid, maar kunnen ook passen bij een mycosis fungoides (een cutaan T-cel lymfoom, daar kom ik later nog op terug). Zijn deze afwijkingen alleen aan de oorschelpen, de neus en de handen aanwezig, dan is dit mogelijk een acrokeratosis van Bazex, een aandoening die geassocieerd is met een kanker van de bovenste luchtwegen. Zijn de plekken meer geïnfiltreerd en gaan deze met verlittekening gepaard, dan is een huidlokalisatie van een lupus erythematodes een goede mogelijkheid. Kortom, de beschrijving “rood-schilferende huidafwijkingen” alleen zegt niet veel. Op basis van de morfologie van de huidafwijkingen moet de dermatoloog beslissen of deze (onder andere) kunnen passen bij een ontsteking, een infectie, of een vorm van kanker in de huid, dan wel een signaalsymptoom zijn van een interne maligniteit of autoimmuunziekte.

Tweede voorbeeld. Een klein papeltje in het gelaat kan berusten op een trichilemmoom, dit is een onschuldige ophoping van cellen uitgaande van de haarwortelschede, en behoeft geen verdere behandeling. Heeft iemand echter 10-tallen trichilemmomen in zijn gelaat dan moet nog eens goed naar de patiënt worden gekeken. Heeft deze een dikke tong en een groot hoofd, dan moet gedacht worden aan het syndroom van Cowden, een erfelijke aandoening geassocieerd met het voorkomen van kanker van de dikke darm.

Laatste voorbeeld. Een recent ontstane donkere verkleuring in een al langer aanwezige moedervlek kan geheel onschuldig zijn. Dit kan echter ook duiden op ontaarding van deze moedervlek tot een melanoom.

Deze voorbeelden laten zien dat goed kunnen beschrijven en interpreteren van huidafwijkingen, gecombineerd met kennis van de histologische veranderingen, essentieel zijn in de diagnostiek van huidaandoeningen. Hoe deze diagnostiek zich de afgelopen jaren heeft ontwikkeld zal ik nu schetsen.

Historische ontwikkeling

De dermatologie is een jong specialisme. Pas in de 18e eeuw worden de eerste pogingen ondernomen om een systematische indeling van huidziekten te maken en begint de moderne klinische dermatologie. Twee ontwikkelingen maken dit mogelijk. In de eerste plaats publiceert Carl Linnaeus (1707-1778), in 1735 zijn Systema Naturae bij de Leidse uitgever Dirk Haak (= Theodorus Haak).1 Hierin worden planten ingedeeld op basis van kenmerken van de stampers en meeldraden, en deze classificatie fungeert als voorbeeld hoe biologische variatie kan worden geordend op basis van strikte beschrijvende criteria.

De tweede ontwikkeling is de publicatie van de Doctrina de morbis cutaneis door Joseph Plenck (1735-1807) in 1776 waarin hij laat zien dat het beschrijven van het soort huidafwijkingen bijvoorbeeld een macula (vlek), een pustel, of een blaar, het mogelijk maakt om huidziekten te herkennen.2 Nu worden de verschillende soorten huidafwijkingen ook efflorescenties genoemd en deze publicatie wordt wel gezien als het begin van de efflorescentieleer. Twee Engelse artsen Robert Willan (1757-1812) en Thomas Bateman (1778-1821) , verbeteren dit beschrijvende systeem door de efflorescenties scherper te definiëren en het belang van de oorspronkelijke afwijking (oftewel primaire efflorescentie), te onderkennen.3 Zij proberen hiermee de chaos in beschrijvingen te bestrijden en zeggen daarover in 1813:

Even the more scientific enquirers, whose knowledge of diseases was not always equal to their learning, have not only differed on the acceptance of general terms such as the word pustule but the particular appelations lichen, psora, herpes, impetigo and many others have been arbitrarily appropriated to many genera of diseases.”

Een zwakte van deze eerste classificaties blijft dat elke huidziekte als individuele entiteit wordt beschreven, en er geen plaats is ingeruimd voor het onderliggende ziekteproces. Dit heeft juist de grote belangstelling binnen de Franse dermatologie en met name in het Hôpital Saint-Louis (toen bekend als het Hospice du Nord), in Parijs. Hier worden patiënten vaak langdurig opgenomen om het ontstaan en het beloop van huidziekten te volgen. Op basis van de inzichten die hierbij worden opgedaan en voortbouwend op de efflorescentieleer zoals door Joseph Plenck voorgesteld, maakt de Franse dermatoloog Jean-Louis Alibert (1768 – 1837) in 1829 een classificatiesysteem waarbij huidziekten in 12 families, worden onderverdeeld, waaronder bijvoorbeeld de eczemateuze dermatosen, de cancereuze dermatosen, et cetera.4 Hij illustreert dit classificatie systeem met een boom van dermatosen.

Inzicht in het onderliggende ziekteproces blijft echter minimaal. Een zeldzaam hoogtepunt is het ontdekken van een Scabiës larve bij een patiënt met schurft door Giovan Cosimo Bonomo (1663 –1696) in 1687.5 De beschrijving hiervan wil ik u niet onthouden:

"Ik vond snel een jeukende persoon, en vroeg hem waar hij de meest verschrikkelijke jeuk voelde, en hij wees naar een groot aantal kleine blaasjes waarop nog geen korst aanwezig was, waarvan ik er een aanprikte met een zeer dunne naald, er wat  vocht uitkneep, en een heel klein, wit, en nauwelijks waarneembaar, bolletje uitnam: bij het observeren hiervan met een microscoop, ontdekte ik dat het een zeer klein levend wezen was, die in vorm lijkt op een schildpad met een wittige kleur, een beetje donker op de rug, met enkele dunne en lange haren, behendig bewegend met zes poten, en een scherpe kop, met twee kleine hoorntjes aan het einde van de snuit."

Op basis van deze observatie stelt Bonomo dat schurft veroorzaakt wordt door een infestatie van de huid met Scabiës mijten. Dit betekent een hele vooruitgang ten opzichte van het dan heersende geloof dat deze ziekte berust op een disbalans in lichaamsvloeistoffen. 

Dit vormt meteen een mooie introductie voor het microscopisch onderzoek. Vanaf begin 19e eeuw komt het microscopisch onderzoek van de huid op gang en in 1848 schrijft de Berlijnse arts Carl Gustav Simon (1810-1857) het eerste leerboek dermatopathologie waarbij hij in de inleiding hiervan stelt dat weliswaar veel is bereikt met zorgvuldige beschrijvingen van huidziekten maar dat het nu tijd is om te kijken,

welche Bestandtheile des so zusammengesetzten Hautorganes bei den einzelnen Krankheiten desselben sich verandert zeigen, und welcher Art dieser Veranderungen sind.”6

Hij ontdekt dan ook prompt de demodex mijt in 1842.7 Het microscopisch onderzoek maakt voor het eerst mogelijk om te zien wat er mis gaat in de huid, wat de aard is van het ziekteproces en welke cellen hierbij betrokken zijn. Gecombineerd met de introductie van de huidbiopsie neemt het inzicht in het ontstaan van huidziekten hiermee spectaculair toe.

Uit die tijd dateren de Précis de dermatologie en de encyclopedische Nouvelle Pratique Dermatologique, van Ferdinand-Jean Darier (1856–1938) waarin steeds de correlatie tussen kliniek en histologie wordt gelegd.8,9 Ook nu nog neemt de correlatie van zichtbare huidafwijkingen met het microscopisch beeld (de zogenaamde clinico-pathologische correlatie) een belangrijke plaats in bij de dermatologische diagnostiek. Dit is zelfs zo belangrijk dat in die gevallen waarbij er een discrepantie is tussen de conclusies op basis van de histologie en het klinische beeld het voor pathologen en dermatologen gebruikelijk is om de casus gezamenlijk te beoordelen. Vaak kan dan alsnog een diagnose worden gesteld.

Samenvattend, systematische beschrijving van het soort huidafwijkingen en integratie met het microscopisch beeld maken het vanaf eind 19e eeuw mogelijk om diagnostische entiteiten af te grenzen en een coherente classificatie van huidziekten te maken. Vanaf eind 20e eeuw komt er een nieuwe dimensie in het onderzoek van huidziekten bij, als moleculaire technieken het mogelijk maken om genetische defecten en de gevolgen daarvan te onderzoeken. In het nu volgende gedeelte van mijn betoog wil ik enkele voorbeelden geven van deze ontwikkelingen in de klinische dermatologie in Leiden en laten zien hoe vooruitgang in diagnostiek steeds is geïntegreerd met wetenschappelijk onderzoek.

Klinisch dermatologie in Leiden

Herman Werner Siemens

Hoe begon het allemaal? Het vakgebied dermatovenereologie is in Leiden lange tijd geen zelfstandig specialisme en valt aanvankelijk onder de hoogleraar Geneeskunde, later Heelkunde. In 1929 komt hierin verandering als Herman Werner Siemens als eerste hoogleraar Dermatologie in Leiden wordt benoemd.

Siemens maakt naam op het gebied van het klinisch geneesmiddelenonderzoek waar hij de links-rechts vergelijking introduceert, deze kent u van de reclames voor anti-roos shampoo. Hij publiceert verder uitgebreid over klinische genetica, waaronder de erfelijke aspecten van huidziekten bij tweelingen, en vier huidziekten worden door hem als eerste beschreven waaronder de ichthyosis bullosa, een aangeboren verhoorningsstoornis van de huid.10

Op basis van de klinische beschrijvingen van Siemens en anderen kan een indeling in verschillende typen ichthyosen worden gemaakt. Deze klinische classificatie is belangrijk omdat op basis hiervan patiënten worden geselecteerd voor onderzoek naar de genetische defecten die deze ziekten veroorzaken. In 1994 ontdekt Peter Steijlen, dan werkzaam in het St Radboud ziekenhuis in Nijmegen, dat het genetisch defect bij de ichtyosis bullosa van Siemens gelokaliseerd is in het keratine II gen cluster op chromosoom 12.11 De groep van McLean, vindt vervolgens een mutatie van het keratine 2e gen, gelegen in dit gen cluster.12 Het gevolg van deze keratine mutatie is dat de uitrijping en de onderlinge hechting van huidcellen is verstoord zodat blaarvorming kan ontstaan.

De toegankelijkheid van de huid en het feit dat bij herstel van het oorzakelijke gendefect een patiënt kan worden genezen maakt dat deze ziekten nu sterk in de belangstelling staat voor behandeling met gentherapie.13 Om de grote mogelijkheden van gentherapie aan u voor te stellen maak ik een kleine uitstap naar de epidermolysis bullosa dystrofica. Dit is andere en veel ernstiger, aangeboren huidziekte die ook met blaarvorming gepaard gaat. Deze ziekte berust op een mutatie in een collageen type VII gen en is gekenmerkt door uitgebreide blaarvorming,  verlittekening en mutilerende verklevingen. Maar, in de geest van de volgende uitspraak uit de oratie van Siemens:

“Jede Arbeit muss mit dem Beobachten und mit der getreuesten Beschreibung des Beobachteten beginnen”,

doet Marcel Jonkman van het Universitair Medisch Centrum in Groningen in 2003 een opmerkelijke ontdekking. Hij ziet dat bij patiënten met epidermolysis bullosa dystrofica, in kleine, scherp afgrensbare gedeelten van de huid, een volledig herstel van de stevigheid optreedt. Dit herstel blijkt te berusten op een tweede, verworven, genetische verandering in de huidcellen, die de aangeboren ziekmakende mutatie neutraliseert, zodat alsnog collageen VII kan worden gemaakt.14 Dit fenomeen wordt nu revertant mosaicisme, of natuurlijke gen therapie genoemd. De implicaties van deze observatie zijn groot. Immers, als in alle huidcellen het collageen VII op een dergelijke manier kan worden gerepareerd dan is het mogelijk om deze patiënten te genezen! Welke strategie hiervoor het meest geschikt is wordt nu volop onderzocht.

Concluderend, voor de ichthyosen en epidermoysis bullosa geldt dat klinische classificaties hebben geholpen om de genetische defecten die de oorzaak zijn van deze ziekten te vinden. Hiermee is het inzicht in het ontstaan van deze aandoeningen enorm toegenomen en zijn nieuwe mogelijkheden voor behandeling gedefinieerd.

De dermatologische erfenis van Siemens is groot, en deze is op verschillende manieren nog steeds merkbaar. Ongeveer drie jaar geleden werd met spoed een dermatologisch consult gevraagd bij een pasgeboren meisje met een groot aantal oppervlakkige blaren. Dit had tot grote bezorgdheid geleid en het meisje lag inmiddels in een couveuse met alle denkbare meetinstrumenten op haar aangesloten. Deze gespannen situatie duurde voort tot de oma van het meisje ten tonele verscheen. Zodra deze hoorde wat er aan de hand was riep ze uit:

“Jullie hoeven je niet zo druk te maken, de helft van onze familie wordt zo geboren, dat trekt vanzelf wel weer bij, en later krijgt ze eeltige ribbels bij de gewrichten net zoals ik dat heb!”.

En dat, is een kernachtige en zeer adequate samenvatting van de, autosomaal dominant overervende, ichthyosis bullosa van Siemens! Het is met de komst van Siemens dat de klinische dermatologie en de wetenschappelijke benadering van huidziekten een aanvang neemt in Leiden. Het is dan ook met trots dat ik nu de originele toga van Siemens uit 1929 draag.

Vetstofwisseling

Siemens wordt in 1962 opgevolgd door Machiel Polano die een onderzoekslijn opzet naar xanthomen. De belangstelling hiervoor wordt ingegeven door het vermoeden dat deze vetdeposities in de huid kunnen samenhangen met verhoogde vetgehalte in het bloed en een verhoogd risico op hart en vaatziekten. De Leidse Lipoproteine Werkgroep, een samenwerkingsverband met de afdelingen Dermatologie, Humane Genetica, de afdeling metabole ziekten van de Interne Geneeskunde van het AZL en het Gaubius Instituut TNO, wordt opgericht om deze problemen in het vetmetabolisme te onderzoeken.

Op basis van lokalisatie, en aspect van de xanthomen kan een klinische indeling gemaakt worden waarin onder andere xanthoma palmare, xanthoma tendineum, en tubereuze xanthomen worden onderscheiden. De patiënten met xanthoma tendineum, blijken een sterk verhoogd cholesterolgehalte in het bloed te hebben en het hoogste risico op hart en vaatziekten. Nu kan deze verstoring in het vetmetabolisme te maken hebben met dieet en leefstijl maar ook met erfelijke aanleg. Binnen het onderzoek is er daarom speciale belangstelling voor de familiaire hypercholesterolemie.

Alvorens verder te gaan het volgende. Toen ik begon deze oratie te schrijven moest ik terugdenken aan de dag dat mijn vader mij kennis liet maken met de elektronenmicroscoop. Dit was op een zaterdag in de zomer van 1976, ik was negen jaar en het was prachtig weer. In de voorgaande week had een wespenkolonie zich door de kartonnen doos, waarin zij werden bewaard voor allergologisch onderzoek, heen gevreten en hadden vervolgens het leven in de houten barak waar zij waren ondergebracht aanmerkelijk verstoord. Ook het elektronenmicroscopisch onderzoek was stilgelegd. Inmiddels waren de wespen echter opgeruimd en mijn vader stond te popelen om het werk in te halen. We liepen eerst een kamer in gevuld met enorme metalen kasten. “Dit zijn de computers” werd mij verteld, “die rekenen alles uit wat de microscoop ziet”. Daarna zagen we de microscoop zelf, een grote, verticale buis die bijna tot aan het plafond reikte en welke met een snoer verbonden was aan de computer. De kamer werd verduisterd, ik klom op een kruk en keek door een soort patrijspoort. Als in een maanlander vlogen we over een grillig, zwart-wit gekleurd landschap, van chaotisch gerangschikte cel-organellen en membranen totdat we stopten bij een verzameling zwarte stipjes. Ik kreeg de volgende uitleg: “Dat zijn met goud geladen eiwitten die binden aan het low density lipoproteine (LDL), wij zijn nu de eerste mensen die weten hoe deze vet-eiwit deeltjes de cel in gaan”. Het was spannend, een beetje mysterieus en ik vond het fantastisch. Ter geruststelling voor toehoorders die zich nu zorgen maken over mijn jeugd, dit was een uitzonderlijke gebeurtenis en daarna zijn we gewoon gaan voetballen.

Met behulp van de boven beschreven immuno-goud kleuringen kunnen de receptoren zichtbaar worden gemaakt die het cholesterol binden en de cel in transporteren. Bij cellen van patiënten met een familiaire hypercholesterolemie blijken deze receptoren echter afwezig. Verder onderzoek toont aan dat een genetisch defect in de cholesterolreceptor hiervoor verantwoordelijk is. Hiermee is de oorzaak voor de verstoring van het vetmetabolisme bij de familiaire hypercholesterolemie opgehelderd.15 De exacte structuur van de cholesterolreceptoren en regulatie van het cholesterolmetabolisme worden verder uitgeplozen door Joseph Goldstein en Michael Brown waarvoor zij in 1985 worden beloond met de Nobelprijs.16

Nu er op moleculair niveau inzicht is verkregen hoe verschillende typen vetten worden getransporteerd is het ook mogelijk om een gerichte behandeling te ontwikkelen. Deze komt vanaf 1989 beschikbaar, en afgeleiden van deze eerste statines worden nog steeds voorgeschreven.

Het voorgaande maakt duidelijk dat nauwkeurige klinische classificering en samenwerking met andere basaal wetenschappelijke en klinische afdelingen het onderzoek in een stroomversnelling kan brengen. Bovendien maakt het duidelijk dat onderzoek van een kleine onderzoekspopulatie met een extreem fenotype (in dit geval de familiaire hypercholesterolaemie) resultaten kunnen geven die van toepassing zijn op een veel grotere groep patiënten.

Familiaire melanomen

Na deze twee historische onderwerpen wil ik nu twee onderzoekslijnen met u bespreken die vallen binnen het huidige onderzoek op onze afdeling. Als eerste het onderzoek naar de patiënten met melanomen, dit zijn kankers die zijn ontstaan uit melanocyten (de pigmentvormende cellen in de huid). In Nederland ontstaan per jaar ongeveer 5000 nieuwe melanomen en overlijden rond de 800 mensen aan deze ziekte. Bekende risicofactoren voor het krijgen van een melanoom zijn een licht huidtype en zonlicht verbrandingen op jonge leeftijd.

Daarnaast speelt de erfelijke aanleg echter ook een rol. Het Leidse onderzoek naar familiaire melanomen begint in 1980 als het Kees Welvaart van de afdeling chirurgie opvalt, dat kort achter elkaar bij 5 patiënten met dezelfde achternaam een melanoom moet worden verwijderd. Het bestaan van families met een verhoogde kans op darmkanker was al eerder gepubliceerd door de Amerikaanse oncoloog Henry Lynch, en het vermoeden ontstaat dat vergelijkbaar met de patiënten van Lynch er hier sprake is van families met een verhoogde kans op het krijgen van een melanoom.17

Om dit verder uit te zoeken worden vanaf 1982 ongeveer 19 families uit de omgeving van Katwijk, en Roelofsarendsveen op de polikliniek dermatologie gecontroleerd door Wilma Bergman. In samenwerking met de afdeling Humane Genetica en met hulp van de stichting opsporing erfelijke tumoren (STOET) worden stambomen van deze families gemaakt en wordt van alle familieleden DNA verzameld. Gebruik makend van dit materiaal ontdekt Nelleke Gruis in 1994 het genetische defect bij deze patiënten.

Het blijkt te gaan om een mutatie in het CDKN2A gen dat codeert voor het P16 eiwit.18 Normaal werkt het P16 eiwit als rem voor het cycline afhankelijke kinase 4 (CDK4) eiwit. Echter, als gevolg van de CDKN2A mutatie gaat de remmende werking van het P16 eiwit verloren, kan het CDK4 ongeremd de celdeling stimuleren en wordt de kans groot dat een melanocyt ontspoort tot een melanoom. Op basis van stamboomonderzoek lijkt het waarschijnlijk dat rond 1700 bij één voorouder deze mutatie is ontstaan (een zogenaamde founder mutatie). Deze P16-Leiden mutatie is vanaf dat moment steeds van generatie op generatie doorgegeven. Omdat de families relatief groot zijn, en familieleden vaak in deze regio zijn blijven wonen, kon een groep verwante melanoom patiënten ontstaan die op ging vallen in de polikliniek.

Bij de controles van deze families vallen nog twee andere dingen op. Ten eerste hebben familieleden vaak grote, meerkleurige en grillige moedervlekken. Deze moedervlekken zijn ook bij microscopisch onderzoek afwijkend en worden daarom “atypische moedervlekken” genoemd. Vanaf 1990 worden deze families daarom beschreven als “Familiaire Atypische Multipele Moedervlekken en Melanomen syndroom”.19 Ten tweede blijken patiënten met een P16-Leiden mutatie in vergelijking met de Nederlandse bevolking een sterk verhoogde kans te hebben op een pancreascarcinoom, dat is een kanker van de alvleesklier.20 Naar aanleiding van deze observaties wordt nu bij deze patiënten de pancreas jaarlijks met een MRI scan gecontroleerd.

Ook bij de familiaire melanomen kon door zorgvuldige klinische observatie gecombineerd met genetisch onderzoek de onderliggende oorzaak van de aandoening worden opgehelderd. Hiermee is voor deze families erfelijkheidsonderzoek en daarmee gerichte controles van huid en pancreas mogelijk geworden. Het is helaas niet mogelijk om de P16-Leiden mutatie bij deze patiënten te repareren. Een interessante ontwikkeling zijn de recent gepubliceerde remmers voor CDK4 waarvoor deze melanomen met een P16-Leiden mutatie theoretisch gevoelig zouden moeten zijn.21

Verder genetisch onderzoek onderstreept het belang van de CDKN2A mutaties als deze ook wordt gevonden bij meer dan de helft van de niet familiaire (zogenaamd sporadische) melanomen. Maar, CDKN2A mutaties zijn niet het antwoord op alle vragen. Bij families met een erfelijke aanleg voor melanoom buiten de regio Katwijk en Roelofarendsveen wordt in de helft van de gevallen geen mutatie in het CDKN2A vastgesteld. Hier is mogelijk een ander genetisch defect aanwezig. Remco van Doorn en Nelleke Gruis proberen nu deze puzzel op te lossen.

Als laatste voorbeeld wil ik met u de huidlymfomen bespreken.

Huidlymfomen

Huidlymfomen betreffen een heterogene groep ziekten waarbij lymfocyten (dat zijn een bepaald type witte bloedcellen) zijn gaan woekeren in de huid. Deze lymfomen verschillen onderling sterk in klinisch beloop en bovendien gedragen ze zich vaak anders dan histologisch vergelijkbare lymfomen die in lymfeklieren ontstaan. Een classificatie specifiek voor huidlymfomen is daarom gewenst. Om te ontdekken hoe een dergelijke indeling eruit moet zien zijn grote aantallen, zorgvuldig gekarakteriseerd patiënten nodig en omdat huidlymfomen zeldzaam zijn, kan dit alleen door samen te werken. In Nederland wordt dat sinds 1985 gedaan binnen de Nederlandse Werkgroep Cutane Lymfomen. Deze werkgroep begint in Leiden en bestaat nu uit vertegenwoordigers van alle Nederlandse academische centra en Gent.

Gebruik makend van de relatief grote aantallen, goed gedefinieerde patiënten worden onder leiding van Chris Meijer en Rein Willemze een groot aantal studies verricht die het beloop van bekende huidlymfomen beter definiëren en worden ook nieuwe entiteiten afgegrensd. De klinische studies van Nederlandse werkgroep spelen uiteindelijk een belangrijke rol bij het opstellen van de huidige WHO classificatie voor huidlymfomen.22

Als illustratie van deze studies wil ik het onderzoek naar folliculotrope mycosis fungoides kort aan u voorstellen. Deze patiënten hebben vaak rode papels en plaques op het hoofd waarbij ter plaatse kale plekken ontstaan. Microscopisch onderzoek van deze tumoren toont tumorcellen die de haarwortelzakjes invaderen en kapot maken. En als u nu bedenkt dat dit dan de oorzaak is voor de kale plekken, dan heeft u helemaal gelijk, en meteen een clinicopathologische correlatie gemaakt. Het herkennen van de folliculotrope mycosis fungoides is van belang omdat deze patiënten een slechter beloop hebben dan de klassieke mycosis fungoides en daarom een andere therapeutische aanpak nodig hebben.23

Nu een betere classificering van huidlymfomen mogelijk is geworden, is de afgelopen jaren veel onderzoek verricht naar de moleculaire achtergrond van de verschillende typen huidlymfomen. Ik zal nu dieper ingaan op een type cutaan lymfoom, namelijk het Sézary syndroom en de bijbehorende ontwikkelingen in het moleculaire onderzoek bespreken.

Sézary syndroom

In 1938 beschrijft Albert Sézary (1880-1956) de naar hem genoemde ziekte als volgt:

 “de ziekte manifestaties bestaan uit een hevige jeukende erythrodermie (dat is een diffuus rode huid), met oedeem, en pigmentatie van de huid als gevolg van proliferatie van enorme reticuloendotheliale cellen in de dermis en de lymfklieren welke gepaard gaat met verspreiding van deze cellen in het circulerende bloed en die resulteert in overlijden na 18 tot 40 maanden.24

Met enige aanpassingen, onder ander het toevoegen van clonaliteit en immunofenotypering van tumorcellen, wordt deze definitie nog steeds gebruikt om de diagnose Sézary syndroom te stellen. En toch mankeert er iets aan deze alinea, en wel dat dit slechts de halve waarheid is. Sézary patiënten kunnen zich presenteren met het bovenstaande beeld maar dit is lang niet altijd het geval. Om het nog lastiger te maken, een erythrodermie op basis van een andere huidziekte, bijvoorbeeld psoriasis of een eczeem kan erg lijken op een Sézary syndroom. Kortom, het kan heel moeilijk zijn om bij een erythroderme patiënt de juiste diagnose te stellen.

Wij leiden op dit moment een Europese studie waarin we het voorkomen van een groot aantal markers bekijken bij patiënten met Sézary syndroom en controle patiënten. Dit onderzoek loopt nog, maar nu al hebben we gevonden dat in meer dan 70% van de Sézary patiënten specifieke genetische afwijkingen (waaronder het MYC gen) en in 90% afwijkingen in eiwitten aan de buitenkant van de cel worden gevonden. Op basis van deze bevindingen willen we een test ontwikkelen die gebruikt kan worden bij de diagnostiek van een erythroderme patiënt.

Patiënten met een Sézary syndroom hebben een matige prognose en het verbeteren van de behandeling wordt bemoeilijkt door het ontbreken van specifieke aangrijpingspunten voor therapie. Door beter te begrijpen hoe deze ziekte ontstaat hopen we daar verandering in te brengen. In het algemeen ontstaan kankercellen door schade aan het DNA waardoor de normale regulatie van celdeling, activatie, groei en celdood is verstoord. In tegenstelling tot de families met een ichthyosen, xanthomen of melanomen zijn er echter geen families met aanleg voor Sézary syndroom zodat het onderzoek naar de genetische afwijkingen bij het Sézary syndroom op een andere manier moet worden opgezet.

Normaal zijn er in elke cel 23 paar chromosomen en elke set van 23 chromosomen is opgebouwd uit 3 miljard basen, die in totaal coderen voor 25.000 genen. Met nieuwe technieken is het mogelijk om in één experiment deze gehele DNA code op structurele afwijkingen en bovendien de expressie van al deze genen tegelijk te onderzoeken.

Met behulp van deze genoom brede technieken hebben wij analyses op DNA afwijkingen en genexpressie uitgevoerd bij gezuiverde tumorcellen van patiënten met een Sézary syndroom. Hierbij vonden wij dat de tumorcellen gekarakteriseerd worden door sterk geactiveerde MYC en STAT3 signalering.25 Dit zijn bekende transcriptiefactoren die vaker betrokken zijn bij het ontstaan van kanker. In vervolgstudies toonden we dat STAT3 expressie in Sézary cellen zeer effectief geïnduceerd wordt door de groeistof interleukine (IL-)21.26 Op zijn beurt induceert Stat3 weer de expressie van IL-21 en van MYC in Sézary cellen zodat een vicieuze cirkel van IL21 productie en STAT3 en MYC activatie kan ontstaan. In lijn met deze observaties blijkt bij studies in het lab dat medicijnen die STAT3 remmen de tumorcellen effectief kunnen doden.27 Op basis van deze studies willen we nu de behandeling met STAT3 remmers verder ontwikkelen voor patiënten met een Sézary syndroom.

In het voorafgaande heb ik u verschillende voorbeelden gegeven van veranderingen in genexpressie door veranderingen in het DNA. Maar genexpressie kan ook door epigenetische mechanismen worden beïnvloed. Om dit te begrijpen moet u het volgende weten.

Een celkern, met een gemiddelde grootte van 1/100 mm, bevat zoals gezegd 46 chromosomen. Als je deze chromosomen zou afwikkelen en achter elkaar zou leggen levert dit een DNA draad op van ongeveer 280cm. Dit is equivalent aan een 20 kilometer lange draad in een tennisbal. Slechts 1,5% van dit opgerolde DNA bestaat uit eiwit coderende genen en slechts een deel van deze genen is actief. De biologie heeft dit logistieke probleem opgelost door het inactieve DNA strak op te rollen en het actieve DNA juist af te wikkelen zodat alleen dit stuk beschikbaar is voor transcriptiefactoren.

Bij het efficiënt reguleren van deze drie dimensionale structuur van het DNA spelen chemische modificaties van DNA en histonen (dat zijn de eiwitten waar het DNA om wordt opgerold) een belangrijke rol. Voorbeelden van deze chemische modificaties zijn het aankoppelen of afsplitsen van een methyl of fosforgroep. Het best uitgewerkte mechanisme is de uitschakeling van genen door methylering van specifieke delen van het DNA, namelijk daar waar de transcriptiefactoren beginnen het DNA af te lezen. Als gevolg van de methylering van het DNA in combinatie met de daarmee gepaard gaande histonmodificaties, schuift het DNA met histonen als een harmonica in elkaar, waardoor het niet meer afgelezen kan worden door transcriptiefactoren. Daarnaast zijn er in het genoom ook nog rond de 2000 microRNAs (miRNA) die de expressie van genen negatief kunnen beïnvloeden. Gezamenlijk zijn deze zogenaamd epigenetische mechanismen essentieel in de fijn-regulering van genexpressie.28,29

De complexiteit en gelaagdheid van de genetische en epigenetische informatie doet denken aan de uitspraak in 1939 van Winston Churchill (1874 –1965), over de intenties van Rusland;

“It is a riddle, wrapped in a mystery, inside an enigma; but perhaps there is a key. That key is Russian national interest”.

Een relatief recent inzicht is dat naast DNA afwijkingen ook afwijkingen in epigenetische regelmechanismen bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. Om dit te onderzoeken is de sleutel gelegen in nieuwe technologische mogelijkheden.

Recent hebben wij in samenwerking met de afdeling humane genetica het microRNA profiel en de methylering van 500.000 zogenaamde CpG sites in het DNA van Sézary cellen in kaart gebracht. Deze studies toonden uitgebreide epigenetische afwijkingen waaronder een verstoord patroon van microRNAs en DNA methylering waarbij meerdere tumor onderdrukkende genen door DNA methylering zijn uitgeschakeld. Dit geeft inzicht in hoe een tumorcel bij Sézary syndroom is ontspoord maar is ook therapeutisch interessant, want, methylering van DNA is reversibel, en kan door demethylerende medicatie weer worden gecorrigeerd.30,31

In de komende jaren denk ik te profiteren van de vooruitgang die nu gemaakt wordt in analyse technieken van genetische en epigenetische afwijkingen. Omgekeerd maakt de enorme hoeveelheid gegevens die deze technieken kunnen genereren een goede klinische definiëring van patiënten en een scherpe klinische vraagstelling essentieel. Op basis van deze moleculaire analyses moet het mogelijk zijn om nieuwe aangrijpingspunten en klassen van  geneesmiddelen te identificeren die effectief kunnen zijn in de behandeling van cutane lymfomen. Voor het Sézary syndroom heb ik u al laten zien dat STAT3 remmers en demethylerende medicatie hier goede kandidaten zijn. Er ligt een mooie uitdaging in het vertalen van deze observaties naar de praktijk.

Dames en heren, in het voorafgaande heb ik u laten zien hoe de klinische dermatologie, sinds Jozeph Plenck, Robert Willan en Thomas Bateman, een enorme ontwikkeling heeft doorgemaakt in diagnostiek, inzicht in ziektemechanismen en mogelijkheden voor therapie. Ook heb ik u laten zien hoe de integratie van kliniek en wetenschappelijk onderzoek hieraan heeft bijgedragen. De afgelopen jaren is er naast deze klassieke dermatologie toenemend aandacht voor invasieve ingrepen waaronder uitgebreide chirurgie, flebologie en lasertherapie. Deze ontwikkelingen hebben het vak verrijkt en aantrekkelijker gemaakt. De klassieke, klinische dermatologie dreigt hierbij soms (financieel) ondergewaardeerd te worden. Dit is echter de basis van ons vak en kennis van de klinische dermatologie blijft essentieel om ook in de toekomst bij, “rood-schilferende” plekken, trichilemmomen, verkleurende moedervlekken en andere huidafwijkingen de juiste diagnose te stellen.

Dames en heren studenten, ik zie het als een belangrijke taak om u de klinische dermatologie te leren. Immers, alleen dan kunt u huidziekten beschrijven, herkennen en behandelen. Dat dit lastig is wordt met elke nieuwe groep co-assistenten weer duidelijk. Zeker als men bedenkt dat in de huisartspraktijk in Nederland 14% van de patiënten zich aandient met een dermatologisch probleem is de vier weken van het co-schap dermatologie goed bestede tijd.

Om succesvol te kunnen blijven in patiëntenzorg en onderzoek is focus en samenwerking onontbeerlijk. Daarom wil ik u er graag aan herinneren dat vandaag exact 60 jaar geleden, Edmund Hillary (1919 - 2008) en Tenzing Norgay (1914 - 1986) weer veilig terugkeerden in het basiskamp nadat zij twee dagen daarvoor de eerste succesvolle beklimming van de Mount Everest op hun naam hadden geschreven. Dit succes was mede tot stand gekomen door een helder einddoel en optimale samenwerking. Om in Nederland ook in de toekomst succesvol te zijn in klinische dermatologie en daarmee samenhangend onderzoek is het afstemmen van focus en samenwerking tussen de universitair medische centra essentieel.

Recent zijn in Nederland aan elk universitair medisch centrum een beperkt aantal topreferentiefuncties toebedeeld. Dat is een goede zaak, omdat hiermee concentratie van expertise wordt gekregen die optimale zorg en wetenschappelijke verdieping mogelijk maakt. Om ook in de toekomst de vaak complexe zorg te kunnen bieden die deze patiënten nodig hebben is bijpassende honorering een punt van aandacht. Met het toewijzen van een topreferentiefunctie voor, non-melanoma skin cancer , cutane lymfomen en melanomen aan het LUMC staat voor onze afdeling de zorg voor huidkanker centraal. Deze positie biedt een goed uitgangspunt voor verder onderzoek bij deze groepen patiënten waarbij nadrukkelijk samenwerking gezocht zal worden binnen het profileringsgebied kanker pathogenese van het LUMC.

Het is saillant dat deze topreferentiefuncties voor een groot deel een formalisering zijn van een bestaande situatie. Immers, al heel lang heeft elk universitair medisch centrum zijn eigen specifieke expertise, waarbij door afstemmen van prioriteiten en samenwerking de verschillende centra elkaar onderling versterken. Indien we deze samenwerken continueren en verder kunnen uitbouwen zie ik een mooie toekomst voor de klinische dermatologie in Nederland!

Dankwoord

Dames en Heren, aan het slot van mijn betoog is het mij een genoegen enkele woorden van dank uit te spreken.

Meneer de Rector Magnificus, leden van het College van Bestuur van de Universiteit Leiden, alsmede leden van de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum, ik dank u voor het in mij gestelde vertrouwen door mij als hoogleraar aan deze universiteit te benoemen.

Voor een goed lopende patiëntenzorg zijn veel mensen nodig. Het secretariaat, de verpleging, de dokters-assistenten, de arts-assistenten, promovendi, huisartsen en collega dermatologen zijn allemaal essentiële schakels die samen een perfecte zorg voor onze patiënten moeten garanderen. Ik wil hun allen bedanken voor de plezierige samenwerking.

Ik prijs me gelukkig met de collega pathologen, hematologen, chirurgen en radiotherapeuten van het LUMC zonder wie het niet mogelijk zou zijn om de soms zeer zieke patiënten te behandelen. In het bijzonder Professor JH Veelken, Karen Neelis, Alim Chin, Stijn Halkes, Erik Marijt en Patty Jansen wil ik hierbij noemen. Ook de leden van de Nederlandse Werkgroep Cutane Lymfomen ben ik dank verschuldigd.

Met betrekking tot het onderzoek wil ik alle medewerkers van het laboratorium van de dermatologie, met name Wim Zoutman en Coby Out, noemen en ook medewerkers van de afdeling medische statistiek, humane genetica, moleculaire celbiologie, hematologie en pathologie, speciaal Karoly Szuhai en Enno Dreef.

Ook wil ik de patiënten bedanken zonder wiens bijdrage ons onderzoek en daarmee vooruitgang niet mogelijk zou zijn geweest.

Aan het begin van mijn wetenschappelijke carrière werkte ik in Miami met Wayne Streilein wiens creativiteit, enthousiasme en vernieuwende ideeën nog steeds een voorbeeld voor mij zijn. In Amsterdam kwam ik in opleiding tot dermatoloog bij Rein Willemze die me wetenschappelijk verder schoolde en mij alles leerde over huidlymfomen, terwijl Theo Starink en Tom Stoof de rest van de dermatologie voor hun rekening namen. Ik heb in jullie drie grote leermeesters getroffen van de klinische dermatologie en ik ben jullie daar zeer dankbaar voor. Bij het vertalen van klinische vragen naar informatieve en uitvoerbare experimenten kan ik mij geen betere collega’s wensen dan Remco van Doorn, Leslie van der Fits, Kees Tensen en Rein Willemze.

Dan wil ik mijn familie en schoonfamilie bedanken voor raad en daad in de afgelopen jaren. Mijn ouders wil ik bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun, alle geboden kansen en de inspiratie die zij hebben gegeven. Tot slot, lieve Andrea, Maurits en Florine, het is een voorrecht en een groot genoegen om op slechts 10 minuten fietsen van het LUMC, alles te horen over de  belevenissen op werk, school, en sportvelden, hetgeen alle academische successen en beslommeringen in een breder en evenwichtiger perspectief plaatst.

Dames en Heren, ik dank u voor uw aandacht.

Ik heb gezegd.

 

Referenties

1.      Linaeus C. Systema naturae. 1e editie T. Haak: Leiden 1735.

2.      Plenck JJ. Doctrina de morbis cutaneis. Qua hi morbiin suasclasses, genera, &species rediguntur. 1e editie, Graeffer: Vienna 1776.

3.      Bateman T. A Practical Synopsis of Cutaneous Diseases, according to the Arrangement pf Dr Willan; Exhibiting a Concise View of the Diagnostic Symptoms and Method of Treatment. 1e editie, Longman, Hurst, Rees, Orme & Brown: London 1813.

4.      Alibert JL. Clinique de l’Hôpital Saint-Louis ou traité complet de maladies de la peau. Cormon et Blanc: Paris 1833.

5.      Lane JE. Bonomo's letter to Redi - an important document in the history of scabies. Arch Dermatol Syphilogr 1928;18:1-25.

6.      Simon, G. Die Hautkrankheiten durch anatomische Untersuchungen erläutert. 1e editie, G. Reimer: Berlin 1848.

7.      Simon, G. Ueber eine in den kranken und normalen Haarsäcken des Menschen lebende Milbe. Arch Anat Physiol Wissensch Med., geen volume gegeven: 218-237, 1842.

8.      Darier, FJ. Précis de dermatologie. Avec 122 fig. dans la texte. Masson: Paris 1909.

9.      Darier FJ, Sabouraud RJA, Gougerot H, Milian G, Pautrier LM, Ravaut P, Sezary A, Simon C (eds). Nouvelle Pratique Dermatologique, Masson: Paris 1936.

10.   Siemens, H.W. Dichtung und Wahrheit ueber die Ichthyosis bullosa, mit Bemerkungen zur Systematik der Epidermolysen. Arch. Derm. Syph. 175: 590-608, 1937.

11.   Steijlen PM, Kremer H, Vakilzadeh F, Happle R, Lavrijsen AP, Ropers HH, Mariman EC. Genetic linkage of the keratin type II gene cluster with ichthyosis bullosa of Siemens and with autosomal dominant ichthyosis exfoliativa. J Invest Dermatol. 1994;103:282-5.

12.   McLean WH, Morley SM, Lane EB, Eady RA, Griffiths WA, Paige DG, Harper JI, Higgins C, Leigh IM. Ichthyosis bullosa of Siemens--a disease involving keratin 2e. J Invest Dermatol. 1994;103:277-81.

13.   Pasmooij AM, Jonkman MF. First symposium on natural gene therapy of the skin. Exp Dermatol. 2012;21:236-9.

14.   Jonkman MF, Scheffer H, Stulp R, Pas HH, Nijenhuis M, Heeres K, Owaribe K, Pulkkinen L, Uitto J. Revertant mosaicism in epidermolysis bullosa caused by mitotic gene conversion. Cell. 1997;88:543-51.

15.   Mommaas-Kienhuis AM, van der Schroeff JG, Wijsman MC, Daems WT, Vermeer BJ. Conjugates of colloidal gold with native and acetylated low density lipoproteins for ultrastructural investigations on receptor-mediated endocytosis by cultured human monocyte-derived macrophages. Histochemistry. 1985;83:29-35.

16.   Brown MS, Goldstein JL. Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes: mechanism for a dominant disorder in man. Science. 1974;185:61-3.

17.   Lynch HT, Guirgis HA, Lynch PM, Lynch JF, Harris RE. Familial cancer syndromes: a survey. Cancer. 1977;39:1867-81.

18.   Gruis NA, van der Velden PA, Sandkuijl LA, Prins DE, Weaver-Feldhaus J, Kamb A, Bergman W, Frants RR. Homozygotes for CDKN2 (p16) germline mutation in Dutch familial melanoma kindreds. Nat Genet. 1995;10:351-3.

19.   Lynch HT, Fusaro RM, Pester J, Lynch JF. Familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndrome: genetic heterogeneity and malignant melanoma. Br J Cancer. 1980;42:58-70.

20.   Whelan, A. J., Bartsch, D., Goodfellow, P. J. Brief report: a familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor-suppressor gene. New Eng. J. Med. 1995;333:975-977.

21.   Dickson MA, Tap WD, Keohan ML, D'Angelo SP, Gounder MM, Antonescu CR, Landa J, Qin LX, Rathbone DD, Condy MM, Ustoyev Y, Crago AM, Singer S, Schwartz GK. Phase II Trial of the CDK4 Inhibitor PD0332991 in Patients With Advanced CDK4-Amplified Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma. J Clin Oncol. 2013 Apr 8. [Epub ahead of print]

22.   Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2001.

23.   van Doorn R, Scheffer E, Willemze R. Follicular mycosis fungoides, a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis: a clinicopathologic and follow-up study of 51 patients. Arch Dermatol. 2002;138:191-8.

24.   Sézary, A, Bouvrain, J: Erythrodermie avec presence de cellules monstrueuses dans le derme et le sang circulant. Bulletin de la Société Francaise de Dermatologie et de Syphiligraphie 1938 45: 245–260,

25.   Vermeer MH, van Doorn R, Dijkman R, Mao X, Whittaker S, van Voorst Vader PC, Gerritsen MJ, Geerts ML, Gellrich S, Söderberg O, Leuchowius KJ, Landegren U, Out-Luiting JJ, Knijnenburg J, Ijszenga M, Szuhai K, Willemze R, Tensen CP. Novel and highly recurrent chromosomal alterations in Sézary syndrome. Cancer Res. 2008;68:2689-98.

26.   van der Fits L, Out-Luiting JJ, van Leeuwen MA, Samsom JN, Willemze R, Tensen CP, Vermeer MH. Autocrine IL-21 stimulation is involved in the maintenance of constitutive STAT3 activation in Sézary syndrome. J Invest Dermatol. 2012;132:440-7.

27.   van Kester MS, Out-Luiting JJ, von dem Borne PA, Willemze R, Tensen CP, Vermeer MH. Cucurbitacin I inhibits Stat3 and induces apoptosis in Sézary cells. J Invest Dermatol. 2008;128:1691-5.

28.   Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome - biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11:726-34.

29.   Rodriguez-Paredes M, Esteller M: Cancer epigenetics reaches mainstream oncology. Nat. Med. 17:330-339, 2011.

30.   Dawson MA, Kouzarides T, Huntly BJ: Targeting epigenetic readers in cancer. N Engl J Med 367:647-57, 2012.

31.   Dawson MA, Kouzarides T: Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell 150:12-27, 2012.