De achilleshiel van tumoren

7 oktober 2013• ARTIKEL UIT CICERO

Wie kanker heeft krijgt nog steeds vaak een standaardbehandeling. Terwijl we verschillen tussen tumoren steeds beter in beeld kunnen krijgen. Steeds meer onderzoek richt zich hierop, ook dat van Marcel Tijsterman. Hij wil kankercellen pakken op hun zwakke plekken

Wie kanker heeft krijgt nog steeds vaak een standaardbehandeling. Terwijl we verschillen tussen tumoren steeds beter in beeld kunnen krijgen. Steeds meer onderzoek richt zich hierop, ook dat van Marcel Tijsterman. Hij wil kankercellen pakken op hun zwakke plekken.

Ruim veertig jaar geleden kondigde president Richard Nixon een strijd aan die kanker definitief de wereld uit moest helpen: the War on Cancer. Destijds werd er nogal simpel over kanker gedacht: een foutje in het celproces maakt dat cellen zich te snel delen, steek hier een stokje voor en de ziekte verdwijnt. De werkelijkheid bleek iets weerbarstiger. Gelukkig overleven er dankzij betere behandelingen wel steeds meer kankerpatiënten: leefde in de jaren tachtig 41 procent van de mannen vijf jaar na de diagnose nog, nu is dat volgens KWF Kankerbestrijding toegenomen tot 54 procent. Bij vrouwen steeg het percentage overlevers van 57 naar 63 procent.

Kwetsbaar

“We zijn kanker steeds beter gaan begrijpen”, zegt onderzoeker dr. Marcel Tijsterman. De ziekte ontstaat pas wanneer er aan een aantal voorwaarden is voldaan. Cellen moeten zich bijvoorbeeld onttrekken aan het afweersysteem en zich kunnen uitzaaien. “We kennen steeds meer genen die verantwoordelijk zijn voor deze processen. Om een kankercel te vormen moeten er mutaties optreden in deze genen: een kankercel wijkt per definitie af van een gewone cel.” De genetische veranderingen die een cel tot kankercel maken kunnen hem ook kwetsbaar maken. De zogenaamde synthetische letale antikankertherapie waar Tijsterman bij Toxicologie in het LUMC aan werkt, probeert die kwetsbaarheid uit te buiten.

Cruciale genen

De eerste publicaties over synthetische letale antikankertherapie verschenen amper tien jaar geleden. Het is dus nog een vrij jonge poot aan het onderzoek naar nieuwe kankerbehandelingen. De naam, in dit artikel afgekort tot SLA, verraadt niet dat het idee erachter eigenlijk heel simpel is. Tijsterman: “We zoeken naar genen die voor een kankercel cruciaal zijn, maar die een gezonde cel wel kan missen. Leg je de activiteit van die genen stil, dan kun je tumoren aanpakken, terwijl de gezonde cellen daar geen last van hebben. Je hoeft dan dus niet specifiek de tumor te raken. Daarmee is een van de moeilijkste problemen van behandelingen tegen kanker opgelost: hoe voorkom je dat gezond weefsel er schade van ondervindt.”

Marcel Tijsterman

Genen missen

SLA maakt gebruik van het feit dat we van de ongeveer 20.000 tot 25.000 genen die we hebben er veel kunnen missen zonder dat cellen doodgaan. Dat betekent niet dat die genen nutteloos zijn. Alle genen bevatten een code voor een eiwit en al die eiwitten dragen bij aan het functioneren van cellen. Dat we toch veel genen kunnen missen komt doordat er andere genen zijn die het verlies opvangen, legt Tijsterman uit. “Je ziet vaak dat als je een bepaald gen – gen A – uit een cel verwijdert, er niets gebeurt. Verwijder je gen B uit een tweede cel, dan gebeurt er ook niets, maar verwijder je zowel gen A als gen B uit dezelfde cel, dan gaat hij dood.”

Fatale combinatie

De hamvraag is dan natuurlijk: welke genen moet je raken om kanker aan te pakken: waar bevindt de genetische achilleshiel van tumorcellen zich? Tijsterman en zijn collega’s zijn hier naarstig naar op zoek. “We kennen al veel genen die vaak gemuteerd zijn in tumorcellen, zoals p53 en verschillende andere tumorsupressorgenen.” Ook heeft Tijsterman inmiddels in het modelorganisme C. elegans een aantal genen ontdekt die in gemuteerde vorm voor tumorcellen een fatale combinatie kunnen vormen. Deze minuscule wormpjes delen ongeveer de helft van hun genenpakket met dat van de mens, waaronder de bekende genen BRCA1 en BRCA2, die als ze gemuteerd zijn de kans op borstkanker bij vrouwen sterk verhogen.

"Veel tumoren worden vrij snel ongevoelig voor een medicijn"


Onderzoekers lieten in 2005 zien dat het zogenaamde PARP-gen een dodelijk duo vormt samen met deze borstkankergenen. Dat wordt nu verder onderzocht bij patiënten met bepaalde type borsttumoren. Tijsterman: “Wij hebben ook een aantal van dit soort combinaties ontdekt in de wormen en zijn nu de stap naar menselijk tumorweefsel aan het maken. Het is spannend wat daar uit gaat komen.”

Personalized medicine

Of onderzoek naar SLA uiteindelijk goede medicijnen gaat opleveren is, zoals met elk vernieuwend onderzoek, niet met zekerheid te zeggen. Maar als SLA de patiëntenzorg haalt zal het bij uitstek een vorm van personalized medicine worden: een behandeling die specifiek op een patiënt is toegesneden. “Er zijn meerdere wegen die naar kanker leiden: bij verschillende patiënten zijn vaak verschillende genen betrokken. Daarom is het goed om eerst het DNA van de tumor in kaart te brengen”, aldus Tijsterman. Nu wordt er soms al gekeken welke genen er in een tumor zijn aangedaan. De behandeling kan vervolgens bestaan uit toediening van een stof die een overactief eiwit in die tumorcellen remt. Probleem is dat veel tumoren vrij snel ongevoelig worden voor zo’n medicijn. “Dan kun je het DNA opnieuw in kaart brengen en blijkt er geregeld een nieuwe mutatie te zijn opgetreden, waardoor de tumor alsnog kan groeien. Vroeger dachten we dat mutaties door de behandeling ontstaan, maar cellen muteren altijd en tumorcellen doen dat extra snel.” Het tegengaan van tumorgroei heeft veel weg van het bestrijden van bacteriën, waarbij er één overgebleven bacterie die toevallig ongevoelig is voor een antibioticum weer kan uitgroeien tot een heel nieuwe kolonie.

Niet meer dodelijk

Veel onderzoekers denken dat persoonlijke behandeling van kanker een hoge vlucht gaat nemen. Onderzoekers van het kankercentrum Antoni van Leeuwenhoek haalden deze zomer het nieuws met de uitspraak dat over twintig jaar 90 procent van alle kankergevallen niet meer dodelijk is. Mensen sterven dan niet meer door kanker, maar hebben een chronische ziekte, waarbij steeds weer een ander middel nodig is om de tumorgroei onder de duim te houden. Wat het daarbij niet makkelijker maakt is dat tumoren van nature al heterogeen zijn: ze bestaan uit verschillende zogenaamde subklonen. “Soms scheidt het ene deel van een tumor een stof uit die een ander deel aanzet tot groei. Een tumor groeit in een complex micromilieu, aldus Tijsterman. Misschien ligt de ultieme oplossing dan ook bij een combinatiebehandeling, die soms bij bacteriële infecties of virusinfecties als hiv ook wordt toegepast. “Een cocktail van medicijnen die meteen alle kwaadaardige cellen doodt, dat zou het mooiste zijn.”

(tekst: Raymon Heemskerk | foto: Marc de Haan)

Dit artikel is verschenen in Cicero nummer 6
van 2013. Cicero is het nieuwsmagazine van het LUMC.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.