Variatie in medicatie-effect tussen individuen beter verklaard door nieuwe aanpak

22 juli 2021• NIEUWSBERICHT

Hoe snel of langzaam jouw lichaam een medicijn verwerkt is genetisch bepaald. Daarom kan met jouw genetische informatie voorspeld worden hoe jij op een medicijn reageert, en aan de hand daarvan de dosis aangepast worden. LUMC-onderzoekers hebben in een studie die gepubliceerd is in Science Translational Medicine laten zien dat deze voorspelling veel nauwkeuriger kan door sequencing te combineren met kunstmatige intelligentie. Dit kan in de toekomst leiden tot betere dosisadviezen per patiënt, en daarmee mogelijk tot minder bijwerkingen.

“Mensen reageren verschillend op geneesmiddelen”, vertelt promovendus Maaike van der Lee van de afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie. “Deze variatie in medicatie-effect wordt veroorzaakt door verschillen in onze genen. Hierdoor kan het zijn dat een bepaald enzym langzamer werkt dan gemiddeld waardoor een medicijn langer in het lichaam blijft. In dit geval zou de dosis van het medicijn verlaagd moeten worden om bijwerkingen te voorkomen en de werking te verbeteren.” 

Ontbrekende verklaring

Een enzym dat bij de verwerking van een kwart van de veelgebruikte medicijnen betrokken is, is CYP2D6. De oorzaak van het verschil in activiteit van dit enzym tussen individuen is 90% genetisch en hangt voor 10% af van omgevingsfactoren. “Maar met de huidige methoden die per individu de enzymactiviteit van CYP2D6 voorspellen, kan slechts een deel van de genetische oorzaak verklaard worden. Dat noemen we missing heritability. Daarom gingen we op zoek naar een andere aanpak”, zegt Van der Lee.

Een van de tekortkomingen van de huidige methodiek is dat niet alle variaties in het gen dat codeert voor CYP2D6 meegenomen worden. “Daarnaast wordt momenteel de enzymactiviteit voorspeld aan de hand van 4 categorieën: poor metabolizers, intermediate metabolizers, normal metabolizers, ultrarapid metabolizers. Enzymactiviteit is alleen niet categoriaal, maar continue”, legt Van der Lee uit. 

Mooie stijging

De onderzoekers zijn een samenwerking met de afdelingen Humane Genetica en Klinische Genetica aangegaan om long-read sequencing te gebruiken die alle genetische variaties opsporen. “Deze techniek hebben we gecombineerd met kunstmatige intelligentie om zo het hele gen in kaart te brengen en de activiteit te voorspellen op een continue schaal.” 

Deze nieuwe aanpak hebben de onderzoekers getest op een groep van ruim 500 borstkankerpatiënten die tamoxifen gebruiken, een medicijn dat in het lichaam wordt omgezet door CYP2D6. “Met de huidige categoriale methode konden we 54% van het verschil in enzymactiviteit van CYP2D6 bij deze vrouwen verklaren, met de nieuwe continue schaal was dit 79%. Een mooie stijging”, aldus Van der Lee. 

Nieuwe standaard?

Dit is de eerste keer dat deze nieuwe aanpak gebruikt wordt. De volgende stap is om te kijken of de onderzoekers ook de activiteit van andere enzymen beter kunnen voorspellen. “Als dat zo is dan kunnen we uitzoeken hoe dit het beste toegepast kan worden in patiënten”, zegt Van der Lee. De onderzoeker heeft in ieder geval goede hoop dat deze nieuwe aanpak zijn nut zal bewijzen. “Ik durf wel te zeggen dat dit de standaard wordt in de toekomst. Hiermee zouden we namelijk nauwkeuriger kunnen voorspellen hoe een individu een bepaald geneesmiddel verwerkt en dus ook welke dosis het beste is. We zouden dan nog meer bijwerkingen kunnen voorkomen en de werking verbeteren.” 

De LUMC-onderzoekers werkten samen met de Universiteit Leuven, het Catharina ziekenhuis Eindhoven en het Karolinska Institutet. Lees voor meer informatie het artikel in Science Translational Medicine.   

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.