Blog: zeldzaam

26 november 2020• BLOG

Er zijn ziektes die zo zeldzaam zijn dat bijna niemand er ooit van gehoord heeft. Dat kan veranderen. Zo hadden wij vorig jaar om deze tijd geen van allen gehoord van COVID-19, terwijl iedereen hier nu mee bekend is. Voor erfelijke zeldzame ziektes ligt dit anders. Die blijven zeldzaam. Hierdoor is het moeilijk om ze te bestuderen of om er een therapie voor te ontwikkelen.

Erfelijke ziektes ontstaan vaak door het ontbreken van een eiwit. Vanwege een fout wordt een gen dat voor een eiwit codeert onleesbaar. De exon-skip-aanpak, een techniek waar ik al 20 jaar aan werk, probeert met een chemisch aangepast stukje DNA, een AON, gemuteerde genen weer leesbaar te maken. Hierdoor kunnen patiënten het missende eiwit weer maken en kan ziekteprogressie worden geremd. 

Vriendelijke omgeving

AONs die via een ruggenprik in de ruggenmergvloeistof worden geïnjecteerd, worden opgenomen door de zenuwcellen van het ruggenmerg en de hersenen. Het ruggenmerg en hersenen zijn een zeer ‘vriendelijke’ omgeving voor AONs. Ze worden veel minder snel afgebroken dan in de rest van het lichaam waardoor ze langer effect hebben. Hierdoor is het mogelijk om de ruggenprik eens in de 3-4 maanden te geven aan de patiënten. Dat AONs die zo worden toegediend therapeutisch kunnen zijn, weten we van nusinersen, een AON-medicijn waar wereldwijd patiënten met spinale spieratrofie (SMA) mee worden behandeld.

Unieke therapie

SMA is een zeldzame ziekte, maar binnen de zeldzame ziektes komt het relatief veel voor. Er zijn honderden SMA-patiënten in Nederland. Er zijn ook veel zeldzamere ziektes. Sommige van deze patiënten hebben genfouten die uitermate geschikt zouden zijn voor de exon-skip-aanpak. Echter, het gaat hier vaak om unieke gevallen en farmaceutische bedrijven zullen daar niet snel op inspringen. Dat het mogelijk is om voor deze patiënten een AON-therapie te ontwikkelen, bewees Tim Yu, een neuroloog uit Boston de afgelopen jaren. Voor een patiënte met Batten, een zeldzame stofwisselingsziekte, ontwikkelde hij een exon-skip AON uniek voor haar mutatie. Hierdoor werd het gemuteerde gen weer leesbaar en kon ze het in de hersenen missende eiwit maken. 

Een jaar na de diagnose had hij de AON getest in gekweekte cellen van de patiënte, in ratten (om te veiligheid te testen), en injecteerde hij de AON voor het eerst in de ruggenmergvloeistof van de patiënte. En het lijkt effect te hebben. Voor de behandeling begon, had de patiënte dagelijks veel epileptische aanvallen, sinds de behandeling zijn de aanvallen afgenomen zowel in frequentie als duur. 

Handen ineen slaan

Bij het horen van dit verhaal dachten onderzoekers uit meerdere Nederlandse academische centra met AON-ervaring: dat kunnen wij ook! De krachten zijn inmiddels gebundeld in het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT). Naast het LUMC zijn ook het Radboudumc and Erasmus MC aangehaakt. Het doel van het DCRT is om voor patiënten met unieke genfouten, waar AON-behandeling in theorie zou moeten werken en lokale behandeling mogelijk is, AONs te ontwikkelen en deze behandeling aan te bieden tegen kostprijs. 

Update

Op zeldzame ziektedag, 29 februari, gingen we van start. Inmiddels worden er vorderingen gemaakt met het ontwerpen en testen van AONs in gekweekte cellen en zetten we de structuur van DCRT op. We zijn in Nederland pioniers. We stemmen af met mensen zoals Tim Yu, maar het blijkt dat de wet en regelgeving in Amerika heel anders is dan in Europa voor dit soort zaken.

Ons motto is echter om problemen op te lossen wanneer we ze tegenkomen en ons niet te laten weerhouden door het onbekende. Ik wil u in een toekomstige blog updaten over onze vorderingen, als COVID-19 hopelijk weer een zeer zeldzame ziekte is geworden.

Annemieke Aartsma-Rus is hoogleraar Translationele Genetica. Ze houdt zich intensief bezig met het zoeken naar nieuwe therapieën voor Duchenne spierdystrofie.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.