Ontbrekende schakel in replicatieproces coronavirussen gevonden door LUMC-onderzoekers

6 augustus 2020• PERSBERICHT

Coronavirussen zoals SARS-CoV-2 verbouwen de geïnfecteerde cel drastisch en maken speciale membraanstructuren die voor virusvermeerdering gebruikt worden. LUMC-onderzoekers ontdekten eerder al dat het genoom van coronavirussen gekopieerd wordt in die structuren. Deze leken helemaal afgesloten, waardoor onbekend was hoe het nieuwgemaakte genoom uit dit compartiment naar buiten kon komen. De onderzoekers hebben nu met behulp van elektronenmicroscopie een doorgang ontdekt die gevormd wordt door een groot viraal eiwit. Deze vondst biedt een nieuw aanknopingspunt voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen. De studie is gepubliceerd in Science.

Al sinds de eerste SARS-uitbraak in 2003 werken onderzoekers van de afdelingen Cel en Chemische Biologie en Medische Microbiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) samen om de vermenigvuldiging van coronavirussen beter te begrijpen. Hierbij richten ze zich onder meer op de ‘verbouwing’ en schade die het zich vermenigvuldigende virus in de geïnfecteerde cel teweegbrengt. Het onderzoek wordt geleid door dr. Montserrat Bárcena en prof. dr. Eric Snijder.

Virus bouwt speciaal compartiment voor genoomreplicatie

In eerder onderzoek toonden de onderzoekers aan dat coronavirussen de membraanstructuren van geïnfecteerde cellen verbouwen tot schijnbaar gesloten compartimenten waarin het virale genetische materiaal, het RNA, gekopieerd wordt. “Deze ‘replicatie-organellen’ zijn omgeven door een dubbele membraan en bieden zo waarschijnlijk de beste omstandigheden om het virale genoom te kopiëren. Ook stellen ze het virus mogelijk in staat zich te verstoppen voor bepaalde afweerreacties van de geïnfecteerde cel”, vertelt Snijder.

Het nieuwgemaakte virus RNA draagt de code om nieuwe viruseiwitten te maken, en wordt uiteindelijk verpakt in nieuwe virusdeeltjes zodat het virus zich kan verspreiden. “Hiervoor is het noodzakelijk dat het nieuwe RNA uit de replicatie-organellen wordt geëxporteerd”, zegt Bárcena. Tot nu toe wisten onderzoekers alleen niet hoe dit mogelijk was.

Cellen invriezen

In de nieuwe studie heeft PhD-student Georg Wolff samen met collega’s een geavanceerde elektronenmicroscopietechniek gebruikt om de replicatie-organellen van het coronavirus te bestuderen onder de meest natuurlijke omstandigheden. “Voor deze zogenaamde cryo-elektronenmicroscopie werden geïnfecteerde cellen razendsnel ingevroren in vloeibare stikstof. Met een ionenbundel werd vervolgens een laagje celmateriaal vrijgemaakt dat dun genoeg was om de nog steeds bevroren inhoud met een elektronenmicroscoop op hoge resolutie zichtbaar te maken”, vertelt Wolff.

Dat bleek een goede zet. Ze ontdekten namelijk dat het dubbele membraan van het replicatie-organel een doorgang bevat. “Deze opening wordt gevormd door een combinatie van virale eiwitten die een porie vormen waardoor het nieuwe RNA het compartiment zou kunnen verlaten”, stelt Bárcena.

Nieuw aanknopingspunt voor ontwikkeling virusremmers

“Deze ontdekte verbinding tussen het organel en de rest van de cel geeft niet alleen meer inzicht in de organisatie van het replicatieproces van coronavirussen, maar biedt ook een nieuw aanknopingspunt voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen”, legt Snijder uit. Een blokkade van deze transportroute zal waarschijnlijk de vermenigvuldiging van coronavirussen kunnen remmen of stilleggen.

De onderzoeksgroepen van Snijder en Bárcena hebben met deze ontdekking een van de ontbrekende puzzelstukjes gevonden in de replicatiepuzzel van coronavirussen. Uit vervolgonderzoek zal moeten blijken hoe de nieuw ontdekte structuur functioneert en of het inderdaad een bruikbaar doelwit is voor de ontwikkeling van coronavirusremmers.

Lees het hele artikel 'A molecular pore spans the double membrane of the coronavirus replication organellein Science.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.