Prof. dr. A.M.J.M. van den Maagdenberg

23 maart 2012

Samenwerken is hersenwerk

Rede uitgesproken door Prof.dr. A.M.J.M. van den Maagdenberg op 23 maart 2012 bij de aanvaarding van het ambt als hoogleraar op het vakgebied moleculaire en functionele neurogenetica.

Mijnheer de rector magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders,

Inleiding
'Concordia Res Parvae Crescunt' …. of …. "door samenwerking komen kleine dingen tot bloei". Alleen waar goed wordt samengewerkt, ontstaan door wetenschappelijke kruisbestuiving, nieuwe inzichten en unieke mogelijkheden voor innoverend onderzoek. Daarom is 'samenwerken is hersenwerk' de titel van mijn oratie. De titel verwijst ook naar hoe hersencellen gezamenlijk de hersenen optimaal laten functioneren. De Latijnse zinspreuk kent echter ook een tweede deel: "…. discordia maxumae dilabuntur" … of …. "door disharmonie gaan zelfs de grootsten ten onder". Door disharmonie in onderzoek wordt meestal een minder resultaat bereikt. In de hersenen ontstaat hierdoor vaak ziekte. In deze openbare les zal ik voorbeelden geven van bijzondere samenwerkingen uit mijn onderzoek om het thema van mijn leerstoel "Moleculaire en Functionele Neurogenetica" te verduidelijken.

Opdracht van mijn leerstoel
De leerstoel verbindt twee werkterreinen die mijn grote interesse hebben. Als moleculair geneticus wil ik ontdekken welke genen tot ziekte leiden. Als functioneel neurobioloog wil ik begrijpen hoe deze genen ziekte veroorzaken. De combinatie van onderzoek pas ik toe op relevante aanvalsgewijze neurologische aandoeningen, zoals migraine en epilepsie. Ik zal het onderzoek naar migraine als leidraad nemen -- maar de aanpak is ook van toepassing op de andere aandoeningen.

Het Leidse onderzoek naar de genetische oorzaken van migraine begon zo'n 20 jaar geleden met collegae Michel Ferrari en Rune Frants - als een hecht verbond tussen de afdelingen Neurologie en Humane Genetica. En werd nog meer versterkt met de -- toen nog jonge onderzoekers -- Gisela Terwindt en Roel Ophoff. Het groeide uit tot de huidige translationele migraine onderzoekslijn waarin een groot aantal klinische en fundamentele onderzoekers nauw samenwerken.

Wat ons het meeste verbindt zijn vragen als:

  • "Welke genen veroorzaken migraine?
  • "Welke mechanismen zijn in migraine hersenen veranderd?"

Met moleculair-neurobiologisch onderzoek willen we die vragen beantwoorden.

  • Wat gaat er mis vóór, tijdens en na een migraine aanval?
  • Welke moleculaire aangrijpingspunten kunnen we vinden om migraine te behandelen en beter nog .. te voorkomen?

Wat is migraine?
Ik wil beginnen u uit te leggen wat migraine eigenlijk is.

Migraine komt voor bij maar liefst één op de vijf personen. Veel meer vrouwen dan mannen hebben migraine. De acute behandeling is sterk verbeterd, maar er is geen pil die migraine aanvallen kan voorkomen. Mocht die er komen, dan zou de kwaliteit van leven van miljoenen patiënten enorm verbeteren.

Patiënten hebben last van herhaald optredende ernstige bonkende hoofdpijn, die zich meestal beperkt tot één zijde van het hoofd. Soms neemt de hoofdpijn toe bij inspanning. Patiënten gaan het liefst stil in bed liggen. Ze zijn misselijk en moeten soms braken. Vaak zijn ze overgevoelig voor licht en geluid. De hoofdpijn kan uren tot dagen aanhouden. Iedereen kan eens een migraine aanval krijgen. Patiënten hebben echter vele aanvallen omdat de aanvalsdrempel is verlaagd door een genetische aanleg. Als door een omgevingsfactor die drempel tijdelijk verder wordt verlaagd, dan treedt de aanval op. Meestal worden wijn, kaas en stress genoemd als uitlokkende factoren, maar klinisch bewijs hiervoor ontbreekt. Meer bewijs is er voor veranderingen in slaapgedrag en hormonen rondom de menstruatie. Zij geven de indruk dat de hersenen zich moeilijker aanpassen aan een snel veranderende omgeving.

Eén derde van de patiënten heeft naast de hoofdpijn last van tijdelijke problemen met het zien. Ze nemen plotseling sterretjes en blinde vlekken waar -- die zich binnen enkele minuten steeds verder uitbreiden. Net als een kring in het water -- als je er een steen in gooit. Dit wordt een aura genoemd. Door metingen van Leao in de jaren veertig van de vorige eeuw -- en Olesen en Lauritzen vijftig jaar later -- weten we wat er tijdens een aura in de hersenen gebeurt. De visuele problemen weerspiegelen een golf van verhoogde elektrische activiteit die optreedt achter in de hersenschors en langzaam naar voren beweegt. De hyperactiviteit wordt gevolgd door een periode van inactiviteit. Leao gaf daarom aan het fenomeen de naam 'cortical spreading depression', afgekort tot CSD.

De hoofdpijn ontstaat door activatie van het trigemino-vasculaire systeem; het complex van specifieke zenuwverbindingen tussen bloedvaten in de hersenvliezen en centra in de hersenstam. Als de zenuwuiteinden rond bloedvaten teveel worden gestimuleerd dan stuurt de hersenstam verkeerde signalen naar andere delen van de hersenen waardoor prikkels als pijn worden waargenomen. Onderzoek van Moskowitz en anderen heeft bewezen dat een aura -- op dezelfde wijze -- de hersenstam kan activeren, en daarmee hoofdpijn kan veroorzaken.

De vraagstelling van het onderzoek
We weten dus wel wat de aura en hoofdpijn veroorzaakt, maar de moleculaire mechanismen die de aanvalsdrempel bij patiënten verlagen, zijn daarmee niet verklaard. Zulke kennis kan komen uit ons genetisch onderzoek.

Hersenonderzoek is hot
De aandacht voor de hersenen is groot -- al is er te weinig geld voor wetenschappelijk onderzoek naar hersenziektes. Dat is best opmerkelijk want de direct gerelateerde kosten bedragen alleen al in Europa meer dan 350 miljard euro per jaar. Bijna anderhalf zoveel als bijvoorbeeld de totale Griekse staats-schuld. Vorige week nog organiseerde de Hersenstichting Nederland -- de Brain Awareness Week -- met symposia en lezingen om het medisch hersenonderzoek flink onder de aandacht te brengen van het grote publiek. Als dit initiatief aan uw aandacht is ontsnapt -- maar u wilt toch meer weten van de hersenen -- dan is de recente bestseller 'Wij zijn ons brein' van collega Dick Swaab, wellicht een aantrekkelijke informatiebron.

De aandacht voor hersenonderzoek is begrijpelijk, want de hersenen zijn ons meest fascinerende orgaan. Ze bevatten meer dan 100 miljard zenuwcellen -- neuronen --, die samen grote netwerken vormen. Ieder neuron staat via speciale contactpunten -- synapse complexen genaamd -- in verbinding met honderden, soms duizenden andere neuronen. Op de contactpunten communiceren neuronen via boodschapperstoffen, de neurotransmitters. Behalve neuronen bevatten de hersenen ook gliacellen. Vijftig keer meer zelfs dan neuronen. Zij zijn belangrijk voor het functioneren van de neuronen en houden de omgeving van deze cellen optimaal. Via communicatie tussen neuronen onderling en via communicatie tussen hersengebieden, wordt de informatie die wij uit onze omgeving binnenkrijgen doorgegeven en verwerkt. Het maakt ons tot wat we zijn.

Neurogenetica
Als Neurogeneticus wil ik weten -- hoe instructies voor het functioneren van het brein zijn vastgelegd in ons erfelijk materiaal. Het DNA - ook wel 'het genoom' genoemd - bestaat uit maar liefst 6 miljard bouwstenen, keurig gerangschikt in genen, die coderen voor de eiwitten waaruit wij bestaan. Het kopiëren van de DNA code bij elke celdeling gaat vrijwel altijd foutloos. Eventuele overschrijffoutjes worden vakkundig gerepareerd. Soms gaat dat echter niet goed en dan kan een genetische verandering vastgebakken raken in de DNA code. Zo ontstaan DNA variaties -- mutaties -- die overerven naar de volgende generatie. Gelukkig leidt slechts een kleine minderheid van die variaties tot een erfelijke ziekte.

We noemen een ziekte monogeen als één verandering in één gen al voldoende is om een erfelijke ziekte te veroorzaken. Het voornaamste voorbeeld uit het migraine onderzoek is de familiaire hemiplegische migraine -- afgekort FHM. Het is een zeldzame vorm van migraine met aura waarbij de aura symptomen gepaard gaan met een tijdelijke, halfzijdige verlamming - vandaar de term hemiplegisch. De overige klinische kenmerken zijn hetzelfde als bij gewone migraine met en migraine zonder aura. De gewone vormen van migraine noemen we multifactorieël omdat één DNA variatie niet voldoende is om ziekte te veroorzaken. Alleen een combinatie van meerdere genvarianten en omgevingsfactoren leidt tot ziekte.

Er is geen genetisch onderzoek mogelijk zonder klinisch goed gekarakteriseerde patiënten. In de afgelopen 20 jaar werden honderden migraine families verzameld door een grote groep enthousiaste studenten die -- onder leiding van Terwindt -- het hele land door reisden om bloed monsters te verzamelen voor DNA analyses. De vriezers in het lab zitten vol met een bonte verzameling DNA's van patiënten met allerlei neurologische aandoeningen, maar hoofdzakelijk FHM en gewone migraine.

LUMINA
In de moderne tijd van het Internet gaat het verzamelen helemaal anders. In 2008 werd daarom het 'Leiden University Medical Centre Migraine Neuro Analysis', -- afgekort LUMINA -- programma opgestart onder leiding van Ferrari en Terwindt. Patiënten worden via onze website gevraagd mee te doen aan genetisch en biochemisch onderzoek. Web-based vragenlijsten maken deel uit van de procedure. Voor het genetisch onderzoek worden lege buisjes opgestuurd naar de patiënten, en per post komen ze gevuld met bloed weer terug. Naast DNA, wordt ook bloed plasma en hersenvocht verzameld om een grote Migraine Biobank te verkrijgen voor wetenschappelijk onderzoek. Een groot aantal artsen en onderzoekers van onder meer de afdelingen Neurologie, Humane Genetica en Radiologie werkt nauw samen in het LUMINA programma. Het loopt als een trein! In drie jaar zijn meer dan 4000 patiënten verzameld. Van het overgrote deel is DNA beschikbaar voor genetisch onderzoek. In het kader van het biochemische onderzoek is ook al van honderden patiënten hersenvocht en bloed afgenomen.

Als u een migraine patiënt bent en interesse hebt om mee te doen aan ons onderzoek, dan raad ik u zeker aan onze website -- www.hoofdpijnonderzoek.nl -- eens te bezoeken. Voor wie geen pen en papier voorhanden heeft: het RTL4 programma "Lang Zullen We Leven" zond twee weken geleden de aflevering Migraine uit. Die aflevering ging over ons onderzoek. De link naar de website werd groot in beeld gebracht. Via Uitzending Gemist zult u hem vast kunnen vinden.

Migraine genen identificeren
Welke migraine genen werden geïdentificeerd? En, hoe veroorzaken ze migraine? Leids onderzoek leverde een belangrijke bijdrage aan de ontdekking van de genen voor monogene familiaire hemiplegische migraine. De drie genen - aangeduid met CACNA1A, ATP1A2 en SCN1A coderen voor belangrijke eiwitten in het synapse complex -- de contactpunten tussen neuronen. Ze transporteren ionen en regelen gezamenlijk de afgifte van neurotransmitters. Daarom zijn ze belangrijk voor de communicatie tussen zenuwen. Ik gebruik het voorbeeld van het synapse complex als een belangrijk thema van mijn oratie.

De ontdekking van het eerste migraine gen - CACNA1A - komt op het conto van de unieke samenwerking tussen collegae Ferrari en Frants -- samen met Ophoff en Terwindt. Het gen codeert voor calcium kanalen op de uiteinden van neuronen. Zij vormen kleine toegangspoortjes, waardoor calcium ionen het neuron binnen kunnen -- zodra de cel wordt gestimuleerd. Het tweede gen codeert voor een natrium-kalium pomp op gliacellen. Natrium wordt de cel ingepompt, kalium de cel uit. Het derde gen is een kanaal waardoor alleen natrium ionen kunnen passeren.

Ik wil de kern van hun samenspel inzichtelijk maken met een sterk versimpelde metafoor. Ik zal daarvoor "de auto" gebruiken. Niet zo gek wellicht, als u bedenkt dat wij een Ferrari in ons team hebben.

Ik laat u eerst deze 'sportieve auto' zien. De auto is groen en dus gezond. U zou ermee op een uitdagend circuit kunnen rijden. U moet u stevig inspannen om netjes het circuit rond te komen, net als uw hersenen die inspanning leveren om u goed te laten functioneren.
Door het gecontroleerd intrappen van het gas- en rempedaal regelt u nauwkeurig de snelheid. Om wat extra snelheid te verliezen of voor een noodstop, kunt u de handrem hanteren. Al realiseer ik me terdege - dat dit niet gebruikelijk is in het normale verkeer.

Wat heeft deze auto met de werking van de hersenen te maken?

De Calciumkanalen zitten op stimulerende neuronen. Ze fungeren in mijn metafoor als gaspedaal. Hoe dat zit? Calcium instroom leidt tot afgifte van het neurotransmitter -- glutamaat -- in de contactpunten tussen neuronen. Het glutamaat stimuleert op zijn beurt het naburige neuron. Kortom, er wordt gas gegeven.

De Natriumkanalen bevinden zich op remmende neuronen. Zij remmen met hun neurotransmitter een nabij neuron. Zij zijn dus het rempedaal.

Ongebruikt glutamaat moet snel uit de contactpunten worden verwijderd, want teveel is schadelijk voor de hersenen. De Natrium-kalium pomp die op glia cellen zit, regelt dit met glutamaat transporters. De glia cel trekt zo aan de handrem, waardoor neuronale activiteit snel weer stopt.

Samen reguleren de drie eiwitten in de verschillende celtypes nauwkeurig de hersenactiviteit. Alsof u door gebruik van het gaspedaal, het rempedaal, én handrem uw auto veilig op de weg probeert te houden.

 
Functionele studies naar de functie van migraine genen in cellen
Welke consequenties hebben de mutaties van FHM patiënten? Hoe beweegt de auto dan? Hiervoor hebben we samenwerkingen opgezet met experts die alles weten van de genoemde 'auto-onderdelen'. Zij onderzochten elk hun favoriete FHM eiwit in cellen. Met onderzoeker Daniela Pietrobon uit Padova bestudeerden we het gaspedaal. Met Al George uit Tennessee het rempedaal. En tenslotte met Jan Koenderink uit Nijmegen de handrem.
 
Pas door de studies te combineren kwam een eenduidig beeld naar voren. Wat bleek? Mutante Calciumkanalen stimuleren het naburige neuron teveel. In mijn metafoor: het gaspedaal blijft hangen, waardoor de auto sneller gaat dan gewild. Mutaties in Natriumkanalen maken het rempedaal onklaar. Terwijl mutaties in de Natrium-kalium pomp de handrem vernielen.

Minder remmen, of een vasthangend gaspedaal; de cel studies voorspellen hetzelfde eindresultaat in de hersenen. Opnieuw de metafoor: de FHM auto raast vooruit, als ware het een ….. Ferrari. Maar hij vliegt wel heel gemakkelijk uit de bocht, waardoor een ernstige migraine aanval ontstaat! De rode kleur geeft het gevaar duidelijk aan.

In wetenschappelijke termen: de synapse functie is flink verstoord door een overmaat aan glutamaat. Neuronen in de hersenen van patiënten zullen te gemakkelijk worden geprikkeld.

Dierstudies naar de functie van migraine genen
Conclusies uit cel studies kun je niet altijd betrouwbaar vertalen naar de patiënt. Je kunt nu eenmaal geen onderzoek doen naar aanvalsgewijze hersenaandoeningen, met alleen een kweek-schaaltje vol cellen. Dan is proefdieronderzoek een logische én noodzakelijke tussenstap. De muis is traditioneel het proefdier van eerste keuze en lijkt genetisch en fysiologisch voldoende op de mens om zinvolle vergelijkingen te maken. Het gebruik van proefdieren ligt gevoelig en ik ben het volledig eens met het "Nee … tenzij" principe dat in Nederland wordt gehanteerd. Alléén als er geen alternatieven zijn, mogen dierproeven worden uitgevoerd. Met respect voor het dier, en ethische toetsing, moet dierexperimenteel onderzoek mogelijk zijn en blijven.

De technologie om het genetische materiaal van de muis te veranderen -- transgeen te maken -- is volledig operationeel in de "Leidse Transgenese Faciliteit" van doctor Sjef Verbeek. Je kunt als het ware aan de tekentafel je ideale model ontwerpen. Samen met Rob van de Ven ontwikkelde ik twee migraine-muis-modellen. We introduceerden mutaties van patiënten met FHM op de exact zelfde positie in het muizen Calciumkanaal. Eéntje met een relatief 'milde mutatie' -- die in patiënten migraine met de hemiplegie gedurende de aura geeft. En ééntje met een 'ernstige mutatie' die in patiënten niet alleen de migraine en de aura veroorzaakt, maar ook epilepsie en ataxie, -- een coordinatie-stoornis, waarbij patiënten bewegen alsof ze dronken lijken.

Een groot aantal Toponderzoekers uit binnen- en buitenland stond in de rij om onze migraine muizen te mogen analyseren. Ik geef u -- in het kort -- een indruk van wat er met ons translationeel onderzoek is bereikt.

De symptomen van patiënten -- de hemiplegie, de ataxie en epilepsie -- komen goed overeen met die in de transgene dieren. Verbazingwekkend goed zelfs. Het maakt onze studies naar de mechanismen van migraine in de hersenen daarmee meteen heel relevant. De studies laten zien dat ook in migraine hersenen het gaspedaal blijft hangen. En … bij de 'ernstige mutatie' is dat nog het meeste het geval.

Onze conclusie blijft hetzelfde: migraine hersenen zijn veel gevoeliger voor prikkeling van buitenaf.
 
Studies met onderzoekers uit Padova, Pisa en Boston lieten zien dat de golven van corticale spreading depression -- de oorzaak van de migraine aura -- veel gemakkelijker optreden in de transgene dieren en dat die golven ook veel sneller gaan. Vrouwelijke hormonen bleken die effecten flink te versterken. Het geeft meteen een sterk aanknopingspunt waarom migraine veel vaker voorkomt in vrouwen. We komen alleen nooit te weten of de muizen ook de lichtflitsen en flikkeringen zien -- waar migraine met aura patiënten over vertellen.

Mijn auto metafoor is erg versimpeld. In elke auto zitten ingewikkelde elektrische circuits, die de bestuurder helpen de auto veilig op de weg te houden -- ik noem het ABS remsysteem maar als voorbeeld.

Ook de hersenen zijn ook veel complexer dan ik heb geschetst. In neuronale netwerken -- de elektrische circuits van de hersenen -- is het van belang in welke hersencellen het gas- of rempedaal wordt ingetrapt, en hoe hard. Omgevingsfactoren bepalen hoe effectief het bijsturen is. Veel van ons onderzoek richt zich op het ophelderen van die fijn-afstelling van hersenfuncties. Met doctor Freek Hoebeek en collega Chris de Zeeuw van de Erasmus Universiteit Rotterdam onderzoeken we de elektrische circuits in de kleine hersenen om zo ataxie en epilepsie beter te begrijpen. Met collega Joke Meijer bestuderen we de invloed van een omgevingsfactor zoals het veranderde dag-nacht ritme op de hersenen.

Ons onderzoek leidt tot één centrale conclusie. Miscommunicatie in synapsen en tussen hersengebieden kan migraine kenmerken -- maar ook de epilepsie en ataxie -- verklaren. Er zijn nieuwe mogelijkheden voor therapie dichterbij gekomen. Medicatie die de werking van glutamaat kan remmen staat het dichtste bij -- al zijn er ook andere soorten medicaties die door de farmaceutische industrie worden getest.

Complexe genetica van migraine
Terug naar onze genen zoektocht. Welke genen spelen een rol in gewone migraine? Hiervoor zijn grote internationale samenwerkingen nodig én hele grote groepen patiënten en controles. Met genoom-wijde associatie studies -- kortweg GWAS -- bereikte het genetisch onderzoek recent een enorme vooruitgang in oplossend vermogen. Waar enkele jaren geleden slechts kleine aantallen varianten werden onderzocht, kijken we tegenwoordig in één keer naar 500.000 DNA posities -- keurig verspreid over het genoom. Er zijn vele genen geïdentificeerd voor tientallen aandoeningen, zoals diabetes en hoge bloeddruk. Wat blijkt? Elke gen variant verhoogt de kans op ziekte slechts een heel klein beetje. Genetische diagnostiek heeft dan weinig voorspellende waarde. Wat heeft een patiënt er aan te weten dat hij een 10% hogere kans heeft op het krijgen van diabetes? Hij kan die kans beter snel verminderen door de invloed van omgevingsfactoren te veranderen, zoals gewicht verliezen!

De eerste migraine GWAS studie werd uitgevoerd door ons "International Headache Genetics Consortium" -- waarin onderzoekers uit meer dan 15 landen samenwerken. DNA van 8000 patiënten met migraine met aura en 60.000 controles leverde, in 2010, het bewijs voor het eerste gen voor migraine met aura. Het gen maakt dat glutamaat minder goed verwijderd wordt uit het synapse complex. Of te wel: de handrem wordt niet op tijd aangetrokken.

Waar de FHM-raceauto steeds gierend uit de bocht vloog, rijdt de Migraine-met-aura-auto wel een stuk harder dan gewenst, maar blijft telkens net op de weg. De auto is expres oranje gekleurd; als teken dat er extra opgepast moet worden!

Want in combinatie met andere genetische factoren -- zeg maar een slechter draaiend stuur of een slappe band -- én een plotseling veranderde omgevingsfactor -- zoals een overstekend hert -- gaat het alsnog mis. Dan vliegt ook de migraine-met-aura auto te gemakkelijk uit de bocht. Met een migraine aanval tot gevolg.

Er is ook een primeur te melden. Recent werd door het Consortium onder onze leiding de eerste genetische studie naar migraine zonder aura afgerond. Vorige week kwam het verlossende woord van het Toptijdschrift Nature Genetics. Ons artikel met 5 migraine genen is geaccepteerd! Een aantal van de auteurs zit in de zaal. Eerste auteur doctor Boukje de Vries, zet ik namens allen graag even in het zonnetje. Ook in deze studie vonden we trouwens een gen waardoor het glutamaat systeem minder goed lijkt te werken. De migraine-zonder-aura auto maakt de glutamaat collectie compleet. In alle vormen van migraine vinden we nu genetische aanwijzingen voor hetzelfde mechanisme.

Migraine is echter veel complexer dan een 'synapse ziekte', en de nieuwe genen geven dat ook aan. Hoe zij migraine veroorzaken wordt in de toekomst verder uitgeplozen. Ik wil kort noemen dat er uit de recente genetische studies nieuwe aanwijzingen komen voor een rol van de bloedvaten bij het ontstaan van migraine. Eén gen wijst bijvoorbeeld op een verstoorde regulatie van de bloedvatwand.

Al wordt dat vaak gedacht, migraine hoofdpijn lijkt namelijk niet te komen door een verwijding van de grotere bloedvaten in het hoofd. Onderzoek van doctor Schoonman toonde dat enkele jaren geleden duidelijk aan. Hoe bloedvaten wel betrokken zijn, is nog niet bekend, maar ons nieuwe gen geeft richting aan het onderzoek.

Onze bevinding sluit trouwens prima aan bij eerder gevonden genen voor de monogene aandoeningen RVCL en CADASIL. Patiënten met die ziektes hebben afwijkingen aan de kleine bloedvaten, met herseninfarcten en dementie, en heel vaak migraine tot gevolg. De moleculaire mechanismen van migraine in CADASIL en RVCL worden verder onderzocht in Leiden en in Europees verband.

Toekomst van de genetica
Intussen gaat het genetisch onderzoek gewoon door. We combineren op dit moment de genetische data van 24.000 migraine patiënten en maar liefst 100.000 controles. Die studie is in volle gang, maar geeft bewijs voor nog eens vijf migraine genen.

En daar zal het niet bij blijven. Technologische ontwikkelingen maken het mogelijk om naar alle 23.000 genen van een persoon tegelijk te kijken. Het "Leiden Genome Technology Center" van collegae van Ommen en den Dunnen zal samen met doctor Boukje de Vries de komende jaren druk bezig zijn om -- tussen de honderden miljarden DNA-puzzelstukjes die op tafel liggen -- de stukjes met migraine genen te vinden. Dit onderzoek heeft al genen opgeleverd voor verwante neurologische aandoeningen, zoals bepaalde zeldzame vormen van epilepsie. De toekomst zal uitwijzen of dezelfde moleculaire mechanismen ook relevantie hebben voor de gewone 'epilepsie'.

Toekomst van ons genetisch onderzoek
Waar gaat het Neurogenetisch onderzoek de komende jaren heen? Ik wil enkele toekomstperspectieven bespreken. Hoe gaan we bijvoorbeeld de functie van de nieuwe migraine gen varianten achterhalen? Geen van die genen veroorzaakt immers op zichzelf migraine. Zijn diermodellen dan wel de beste optie?

In de afgelopen paar jaar is er nog een andere benadering beschikbaar gekomen om de functie van zulke varianten te bestuderen. Het biedt de mogelijkheid om geen dier-model maar een patiënten-model te ontwikkelen. Recente spectaculaire doorbraken in de stamcel technologie wijzen ons de weg. Het is nu mogelijk om uit bloed of uit een stukje huid van een patiënt cellen te verzamelen en die -- met een moleculair trucje -- weer terug te vormen tot stamcellen. Van die stamcellen kun je vervolgens zowat alle celtypes maken: spiercellen bijvoorbeeld, maar ook hersencellen. Zélfs kan de communicatie tussen neuronen en glia cellen betrouwbaar worden nagebootst. Met de stamceltechnologie kun je als het ware een patiënt-in-een-kweekschaaltje creëren. Door hormonen estrogeen of cortisol aan het kweekmedium toe te voegen kunnen we bestuderen hoe de functie van migraine patiënten-modellen verandert. 'The sky is the limit' …. zeker met de stamcelfaciliteit van collega Mummery zo dichtbij.

Het genetisch onderzoek zal ook worden ingezet om belangrijke klinische vragen te beantwoorden. Hoe komt het bijvoorbeeld dat migraine patiënten zo vaak last hebben van andere aandoeningen, zoals epilepsie of depressie? De kans op die aandoeningen is wel twee- tot vijfmaal verhoogd! U denkt wellicht - natuurlijk wordt je depressief, als je steeds een migraine aanval krijgt. Maar het zit anders - het omgekeerde is namelijk ook waar - patiënten met depressie hebben vaker migraine.

Veroorzaken migraine genen nu ook depressie? En depressie genen ook migraine? Zijn er genen die zowel migraine als depressie veroorzaken? Voor dit onderzoek wordt het LUMINA cohort ingezet, maar ook andere cohorten uit binnen- en buitenland. Onderzoek met collegae van Duijn en Oostra van de Erasmus Universiteit Rotterdam gaf een eerste aanwijzing dat migraine en depressie genetische factoren delen. Met de NWO VIDI subsidie van Terwindt willen we die factoren vinden en bestuderen. Dezelfde aanpak zal worden gebruikt om de relatie tussen migraine en epilepsie te onderzoeken. Hiervoor wordt een samenwerking opgezet met de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN), als belangrijke aanjager.

Toekomst van ons functioneel onderzoek
In het functionele onderzoek blijven we ons focussen op het centrale thema: de relatie tussen hypergevoelige migraine hersenen en het optreden van CSD. Doctor Else Tolner geeft vorm aan ons Neurobiologisch platform. Haar LUMC Fellowship is de belangrijke stimulans voor toekomstig zinvol proefdieronderzoek. Het platform wordt onder andere ingezet om te begrijpen waarom sommige patiënten vrijwel dagelijks hoofdpijn hebben -- en de migraine dus chronisch wordt. Overmatig medicijngebruik speelt daarbij zeker een belangrijke rol. We denken echter ook dat CSD golven steeds gemakkelijker kunnen optreden bij deze chronificatie. Door een omgevingsfactor als overmatig medicijngebruik veranderen namelijk niet alleen synapse verbindingen tussen neuronen, maar verandert ook de gen expressie in de neuronen zelf. De fine-tuning van die genexpressie is voor een belangrijk deel vastgelegd met specifieke, omkeerbare, modificaties aan het DNA - experts noemen dat epi-genetische veranderingen. Met collega van der Maarel gaan wij onderzoeken hoe deze veranderingen aan het DNA de expressie van genen beïnvloeden, waardoor de hersenen steeds gevoeliger kunnen worden voor aanvallen.

Toekomst van ons translationeel onderzoek
Terug naar de vragen waar ik mijn rede mee begon. Wat gaat er nu mis vóór een migraine aanval begint? Veel patiënten voelen een aanval opkomen, maar je zou exact willen weten welke subtiele veranderingen optreden in de hersenen in de aanloop van een aanval. Maar hoe doe je dat?
 
NWO heeft ons op onverwachte wijze geholpen. Drie jaar geleden kregen drie Nederlandse onderzoekers uit verschillende disciplines de hoogste onderscheiding voor wetenschappelijk onderzoek: de Spinoza prijs. In de wandelgangen ook wel de Nederlandse Nobelprijs genoemd. Ferrari maakte tijdens de uitreikingsceremonie collegae Albert van den Berg en Marten Scheffer enthousiast voor het Leidse migraine onderzoek. In het interview 'Knappe koppen zonder hoofdpijn' -- in het NRC destijds -- vertelde het Spinoza trio waarom ze besloot gezamenlijk op te trekken: "omdat ze elk graag over de eigen grens kijken en zo vernieuwend onderzoek willen doen aan een maatschappelijk relevant medisch probleem". Ik had het niet beter kunnen verwoorden.

De basisgedachte komt van wiskundig bioloog Marten Scheffer. Hij bestudeerde waarom door algengroei een meer opeens troebel wordt. Die plotselinge overgang noemt hij een 'kantelpunt'. Laat ik het begrip kantelpunt uitleggen met een voorbeeld. Beeld u zich in dat u op een stoel wipt op de achterste twee poten. In het begin, landt u telkens veilig op alle vier de poten terug. Echter, als u iets verder achterover leunt, dan gaat het terugvallen steeds langzamer. Leunt u nog beetje verder naar achter, dan kantelt de stoel en valt u achterover. U hebt dan een 'kantelpunt' meegemaakt. Vlak vóór het omslagpunt is er tijdelijk een iets stabieler situatie. Zo kan een kantelpunt worden herkend. Scheffer kwam tot de conclusie dat kantelpunten een algemeen fenomeen zijn van dynamische systemen en wil zijn kennis nu toepassen op een medisch belangrijk probleem: … migraine.

Dat lijkt ons een uitstekend idee! Waarom? Ik heb al uitgelegd dat de migraine hersenen door een genetische aanleg gevoeliger zijn voor prikkels, omdat de hersenactiviteit hoger is. Normaal gesproken is er voldoende veerkracht in de hersenen om prikkels uit de omgeving op te vangen -- tussen de aanvallen zijn de hersenen van de patiënten immers normaal. Een uitlokkende factor maakt de hersenen tijdelijk extra gevoelig, en dan kan door een verminderde veerkracht, een kantelpunt worden bereikt als de hersenactiviteit nog een heel klein beetje toeneemt tot dat een migraine aanval ontstaat.

We gaan op zoek naar kantelpunten in migraine. Patiënten worden op alle mogelijke manieren heel nauwkeurig gevolgd in de dagen vóór een aanval. Een multidisciplinair leger van experts op complementaire vakgebieden zoals Neuromaging (Kruit, van Buchem), Biochemie (Deelder, Hankemeier, van den Berg), Neurobiologie (Tolner, van Dijk) en clinici (Terwindt, Ferrari) werkt samen. Met hun metingen zal Scheffer een wiskundig migraine-voorspellingsmodel gaan bouwen.

Hoe wij onze droom verwezenlijken? Ik licht slechts een tipje van de sluier op. Promovendus Ron van Oosterhout bepaalt met MRI technieken welke hersenregio's actief zijn in de dagen voor een aanval. Promovendus Ronald Zielman speurt met geavanceerde analyses naar het moleculaire profiel van migraine in hersenvocht en in de hersenen. De patiënten voor dit onderzoek komen alweer uit het LUMINA patiënten cohort.

Door integratie van dit multidisciplinair onderzoek hopen wij te kunnen voorspellen door welke veranderingen een migraine aanval optreedt. Die informatie kan weer worden ingezet voor het genetisch onderzoek om zo te achterhalen welke genen de veranderingen veroorzaken. Met de genetische kennis kunnen weer experimentele modellen worden ontwikkeld voor het neurobiologisch onderzoek. Zodat we weten welke mechanismen in de hersenen veranderd zijn. Inzicht in die ontstaansmechanismen kan worden gebruikt om een effectieve preventieve behandeling te ontwikkelen voor migraine. De beginzin van mijn rede "door samenwerking komen kleine dingen tot bloei" is hier zeker van toepassing.

Studenten
Aan u Dames en Heren studenten wil kwijt dat het bestuderen van ziektes van de hersenen zowat het leukste is dat je beroepsmatig kunt doen. Hopelijk wordt de Neurogenetica of de Neurobiologie uw toekomstige werkterrein. Jammer dat de Genetica in het huidige curriculum van de opleiding Geneeskunde zo weinig aandacht krijgt. Voor wie de opleiding Biomedische wetenschappen volgt -- recent is de master NeuroTrack ingesteld met voor u de mogelijkheid zich te verdiepen in neurowetenschappelijk onderzoek. De opleiding wordt gegeven vanuit de Themagroep Neurowetenschappen. Een hechte groep Neurologen, Psychiaters, Genetici en Neurowetenschappers van het LUMC en de Universiteit Leiden omhelzen de translationele visie. We noemen ons het 'Leiden Center for Translational Neuroscience'. In het kader van het universitaire profileringsgebied 'Brain Function and Dysfunction over the Lifespan' worden nauwe banden onderhouden met het 'Leiden Institute for Brain and Cognition'. Gezamenlijk bieden wij een volwaardig onderwijs- en onderzoekspakket in neuro-onderzoek. Ik beloof dat ik me met hart en ziel zal blijven inzetten om het Neurogenetisch en Neurobiologisch onderwijs in het LUMC verder te ontwikkelen.

Afsluiting
Een afsluitend woord over samenwerken op macro schaal. Door de economische crisis hangen er ook donkere wolken boven het onderzoeksklimaat in Nederland. Begin dit jaar presenteerde Den Haag haar plan Topsectoren. Hierin moeten wetenschap en bedrijfsleven nadrukkelijker samen optrekken om innoverend onderzoek te verrichten. Mogelijk zal daardoor 350 miljoen euro bestemd voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, verdwijnen bij NWO. Hier wordt voorbijgegaan aan het feit dat elk innoverend translationeel onderzoek juist heel stevig verankerd dient te zijn in fundamenteel onderzoek. Waar andere landen als Finland juist investeren in fundamenteel onderzoek, kiest Nederland onverstandig de tegenovergestelde weg.

NWO heeft het Zwaartekracht programma als tegenactie gelanceerd. Grote consortia van excellent wetenschappelijk onderzoek gaan hiervoor in competitie. Deze maand is er door de 'Neurowetenschappen Nederland BV' hard geschreven aan een groot onderzoeksplan voor fundamenteel - translationeel neuro-onderzoek. Met als centraal thema: de synapse, waar ik het in mijn rede over heb gehad. Het plan bevat voorstellen om te onderzoeken hoe afwijkingen in de synapse, via veranderingen in netwerken in de hersenen, uiteindelijk leiden tot veelvoorkomende ziekten, als Alzheimer, depressie, en migraine. Translationeel onderzoek, pur sang!


DankwoordMijnheer de Rector Magnificus, geachte aanwezigen,

Aan het einde van mijn rede gekomen, wil ik graag enkele woorden van dank uitspreken.

In de eerste plaats ben ik het College van Bestuur van de Universiteit Leiden, en de voorzitter en Leden van de Raad van Bestuur van het Leids Universitair Medisch Centrum zeer erkentelijk voor het in mij gestelde vertrouwen dat u met mijn benoeming tot hoogleraar toont. Ik ben met trots vervuld deze leerstoel in te mogen vullen. Het wordt een interessante uitdaging om het klinisch en fundamenteel onderzoek verder te blijven verbinden. Een opdracht waar ik graag mijn schouders onder zet.

Hooggeleerde Frants, beste Rune. Wij gaan van alle collega's hier aanwezig het verste terug. Meer dan twintig jaar. Ook nu je al enkele jaren met emeritaat bent, laten we elkaar gelukkig niet los -- zeker niet. Je grootste kracht is het om mensen bij elkaar te brengen. "Vele beekjes maken een groot water" was de ondertitel van je eigen rede, en vast een vertaling van een Fins spreekwoord dat ik niet ken. Het lijkt erg op mijn zinsspreuk 'Door samenwerking komen kleine dingen tot bloei'. En dat is niet verrassend, toch? Dank voor wat je hebt gedaan.

Hooggeleerde Ferrari, beste Michel. Samen met Rune heb jij het migraine onderzoek op de kaart gezet. Ik kon in 1998 aanschuiven. Ik maakte de Ferrari-metafoor tot een centraal thema van mijn rede. De metafoor klopt - denk ik - als het gaat om jouw tomeloze inzet en daadkracht aan te geven. Hij gaat echter mank toen ik zei dat 'de Ferrari uit de bocht vloog'. Dat scenario is niet van toepassing op onze samenwerking. Ik heb er alle vertrouwen in dat we onze Ferrari veilig op de weg houden.

Hooggeleerde van Ommen, beste Gertjan. Onder jouw leiding is de afdeling Humane Genetica in Leiden, tot grote hoogte gestegen. "Duizend bloemen laten bloeien" is één van jouw motto's. Het geeft goed weer dat je ook focus kunt behouden door zaken breed aan te pakken.

Hooggeleerde Roos, beste Raymund. Ik vind het jammer dat jij er vandaag niet bij kunt zijn. De helft van mijn aanstelling is op jouw afdeling Neurologie. Het is tastbaar bewijs dat Translationeel onderzoek een bloeiende toekomst heeft in Leiden.

Ik dank alle collegae stafleden, en medewerkers van de afdelingen Humane Genetica, Neurologie en andere afdelingen van het LUMC en van andere instituten voor hun steun en plezierige samenwerking. Maar Silv?re van der Maarel en Ko Willems van Dijk wil ik hier speciaal noemen. Met ons drieën, nu allen hoogleraar, zetten we de 'Groep Frants'' rustig nog jaren door.

Hooggeleerde Havekes, beste Louis en hooggeleerde Hofker, beste Marten. Samen met Hooggeleerde Frants hebben jullie mij wetenschappelijk gevormd. Ik pas jullie wijze raad nu op mijn eigen promovendi uit.

Hooggeleerde de Zeeuw, beste Chris, hooggeleerde Meijer, beste Joke. Ik neem onze samenwerkingen als voorbeeld voor al die andere in binnen- en buitenland. De Leidse migraine muizen zijn al jaren gast in jullie labs. Jullie studies naar de neuronale circuits in de hersenen leren mij weer veel over migraine. Een kruisbestuiving waar ik erg van hou!

Werkelijk translationeel onderzoek is niet mogelijk zonder een gemotiveerd klinisch team. Onder aanvoering van Gisela Terwindt en Joost Haan maken "jullie van de Neurologie" het mogelijk dat "wij van de Humane Genetica" genetisch onderzoek kunnen doen. Wat uniek is aan onze samenwerking is dat zo'n "jullie-en-wij" gevoel niet bestaat.

Het migraine lab dank ik in het bijzonder. Jullie aantal wordt steeds groter, wat mij betreft het teken dat ons Neurogenetisch onderzoek in volle bloei staat. Dus maar even snel: Anine, Boukje, Claudia, Dana, Else E, Else T, Erilda, Jessica, Lisanne, Lotte, Ludo, Marek, Mariëtte, Marije, Mark, Nadine, Nathalie, Poldi, Quirijn, Reinald, Roselin, Sandra, Stephany en Thijs, dank voor jullie inzet en teamgeest, en enthousiasme. Het is een waar genoegen om de uitdagingen van de wetenschap dagelijks met jullie aan te gaan.

Beste vrienden, familie, ouders, broer en zus. Voor jullie is deze dag wellicht het minst gesneden koek. Ik vond het fijn een keer uit te kunnen uitweiden over wat mij elke dag weer bezig houdt. Jullie laten me gelukkig keer-op-keer zien dat er nog veel meer is dan de Neurogenetica.

Bovenal gaat mijn dank uit naar jullie, Erna, Else en Joost. De wetenschap kan nooit tegen jullie op. Daarvoor zijn jullie veel te belangrijk! Ik ben heel blij dat jullie hier zo vlak voor mij zitten. Van jullie mag het vaak wat rustiger. Daarin hebben jullie volkomen gelijk! …. Samen brengen we dingen tot bloei.

Ik heb gezegd.