Nieuwe verkeersregelaar ontdekt op DNA-spoorbaan

Het DNA kun je zien als een drukke spoorbaan waarbij de rails gevormd worden door de vier bouwstenen van het DNA. Deze bouwstenen liggen steeds in hetzelfde setje samen, dat noemen we basenparen. Over de DNA-spoorbaan razen onafgebroken twee soorten treinen. De ene trein kopieert het DNA (replicatie), zodat cellen zich kunnen delen. De andere trein leest het DNA (transcriptie) en maakt mRNA, een boodschappenlijstje dat vertelt welke eiwitten de cel moet maken.

“De treinen, polymerasen genaamd, bewegen op de DNA-spoorbaan met duizend tot tweeduizend basenparen per minuut”, zegt hoogleraar Martijn Luijsterburg. “Binnen een paar minuten kunnen de verschillende treinen elkaar tegenkomen. Vooral bij de start van een gen gaat het vaak mis: de transcriptietrein komt langzaam op gang, terwijl de kopieertrein erachter al snelheid aan het maken is.”

Verkeersregelaar die botsingen voorkomt

Het eiwit genaamd CFAP20 blijkt de verkeersregelaar die een botsing voorkomt. Het trekt de transcriptietrein sneller op gang, zodat die niet van achteren wordt aangereden. Zonder CFAP20 loopt het verkeer vast. De transcriptietrein blijft na de start steken en blokkeert het spoor. De kopieertrein erachter kan er niet langs en botst erbovenop.

Luijsterburg: “De replicatietreinen starten op duizenden plekken in het DNA tegelijkertijd. Als er geen CFAP20 is, stopt de helft daarvan. De andere helft schiet in de stress en probeert te compenseren door sneller te gaan rijden. Dat klinkt slim, maar het levert juist nieuwe problemen op. Het is alsof je een boek te snel probeert over te schrijven: regels worden overgeslagen. Het resultaat is een slordige en onjuiste kopie.”

Slordige kopieën kunnen leiden tot kanker

Onderzoeker Sidrit Uruci gaat verder: “De slordige en onjuiste kopieën zorgen ervoor dat cellen zich ongecontroleerd gaan delen of de verkeerde instructies volgen en dat kan op den duur leiden tot kanker.”

Uruci (links op de foto) en Luijsterburg (rechts op de foto) en de andere onderzoekers die bij deze studie in Nature betrokken zijn, hebben CFAP20 niet ontdekt. “Het bestaan van het eiwit was al bij wetenschappers bekend maar er had nog niemand gekeken naar een mogelijke functie van CFAP20 in de celkern”, zegt Uruci.

Volgens Luijsterburg was de ontdekking van de belangrijke rol van CFAP20 als verkeersregelaar alleen mogelijk doordat twee onderzoeksvelden, die van replicatie (Uruci) en die van transcriptie (Luijsterburg), elkaar vonden. “Je hebt de transcriptie-mensen die kijken naar het lezen van DNA, en de replicatie-mensen die kijken naar het kopiëren. Maar die twee spraken elkaar nauwelijks. Wij besloten om samen te werken. Juist daardoor konden we zien hoe replicatie en transcriptie elkaar beïnvloeden.”

Zonder fundamenteel onderzoek wordt niemand ooit beter

Zo zijn zij de eerste wetenschappers ooit die de belangrijke functie van CFAP20 als verkeersregelaar hebben ontdekt. Dat levert niet direct een medicijn op, maar volgens Luijsterburg vormen dit soort ontdekkingen wél de basis voor toekomstige behandelingen. “Als we geen fundamenteel onderzoek doen, ontdekken we nooit dit soort dingen. En dan kun je zulke inzichten dus ook nooit vertalen naar de kliniek en naar patiënten. Daarom is het zo belangrijk dat we in het LUMC beide doen: fundamenteel onderzoek én de vertaling naar de praktijk”, legt hij uit.

Het ‘Angelina Jolie-gen’

Zo werd begin jaren negentig BRCA1 ontdekt, een borstkankergen dat actrice Angelina Jolie publiekelijk onder de aandacht bracht. Tientallen jaren van onderzoek later, zijn er nu chemotherapieën die dit gen specifiek kunnen aanpakken.

Studie opent nieuwe wereld

De studie naar CFAP20 opent een nieuwe wereld voor onderzoekers. Het geeft kankerbiologen een extra verklaring voor hoe cellen ontsporen en hoe kanker kan ontstaan. Voor medicijnontwikkelaars biedt het een nieuw aangrijpingspunt, omdat tumorcellen afhankelijk lijken te zijn van CFAP20. “Ze misbruiken het eiwit om sneller te kunnen delen, ook al gaat dat ten koste van de kwaliteit van hun DNA. In de toekomst kan dit mogelijk een zwakke plek zijn om tumorcellen te bestrijden”, zegt Uruci.

Voor fundamenteel onderzoekers is de studie het bewijs dat het loont om te blijven speuren naar onbekende genen en eiwitten. “Het menselijk genoom bestaat uit 20.000 genen, maar 99% van de studies gaat steeds over dezelfde 10%. Dus wie weet wat we nog allemaal gaan vinden in de toekomst”, besluit Uruci.

Dit onderzoek werd mogelijk gemaakt door financiële steun vanuit onder andere de ERC-consolidator beurs en de NWO-Vici beurs.