Veelbelovend nieuw antibioticum geeft zijn geheimen prijs

Nieuw antibioticum

Onderzoekers werken aan een veelbelovend nieuw antibioticum: ibezapolstat. Dit middel, ontwikkeld door Acurx Pharmaceuticals, wordt momenteel getest in grote klinische studies tegen darminfecties. De eerste resultaten zijn hoopgevend.

Universitair hoofddocent Wiep Klaas Smits legt uit: “Ibezapolstat richt zich op een specifiek enzym, PolC, dat bacteriën nodig hebben om nieuw DNA aan te maken. PolC komt alleen voor bij een bepaalde groep bacteriën, en niet bij mensen. Daardoor werkt het antibioticum heel gericht. In tegenstelling tot sommige andere antibiotica doodt ibezapolstat alleen de bacteriën met PolC en blijven veel goede darmbacteriën behouden. Dat verkleint de kans op bijwerkingen. Maar hoe het antibioticum precies werkte, wisten we tot voor kort niet.”

IJskoud

Dankzij de cryo-elektronenmicroscopie in het Centrum voor Elektronen Nanoscopie (NeCEN), geleid door hoogleraar Meindert Lamers, konden onderzoekers het werkingsmechanisme ontrafelen. Onderzoeker Mia Urem: “Cryo-elektronenmicroscopie gebruikt een zeer geavanceerde microscoop waarmee we de allerkleinste bouwstenen van het leven haarscherp in beeld brengen bij hele lage temperaturen. Hiermee kunnen we dus ook naar de interactie tussen het antibioticum, DNA en PolC kijken.”

De haak

Urem gaat verder: “We ontdekten dat de structuur van het antibioticum niet plat is, zoals eerder gedacht, maar een soort haak heeft die recht omhoogsteekt. Met deze haak verankert het antibioticum zich aan PolC, waardoor de bacterie geen nieuw DNA kan aanmaken en de bacteriën zich niet meer kunnen vermenigvuldigen.”

Afbeelding: het antibioticum (goud oplichtend) haakt zich vast aan het bacterieel DNA en voorkomt zo dat het enzym PolC kan binden. Klik op de foto om deze te vergroten. Afbeelding gemaakt door Ella Maru Studio.

Smits legt uit: "Vergelijk het met een fietsdynamo. Zonder antibioticum draait het wiel (PolC) en wordt er licht gemaakt (nieuw DNA). Het antibioticum werkt als een stok tussen de spaken, waardoor het wiel blokkeert en er geen licht meer wordt gemaakt.”

Verder sleutelen

Nu de onderzoekers weten hoe ibezapolstat werkt, kunnen ze ook verder sleutelen om betere varianten te maken. Urem: “Ibezapolstat werkt wel heel goed in de darm maar kan moeilijk doordringen tot de rest van het lichaam. Door kleine wijzigingen in de chemische structuur aan te brengen hopen we nog betere antibiotica te maken die wél goed door het lichaam kunnen worden opgenomen. Daardoor zou dit soort antibioticum ook gebruikt kunnen worden voor de behandeling van infecties buiten de darm.”

Kans op resistentie is klein

Een belangrijk voordeel van ibezapolstat is dat het volledig synthetisch is. Het komt niet in de natuur voor, dus bacteriën hebben het nog nooit eerder ‘gezien’. Smits: “De meeste huidige antibiotica zijn doorontwikkelde vormen van oudere antibiotica. Ze grijpen in op hetzelfde proces als hun voorganger. Bacteriën kennen deze truckjes al, waardoor er vaak makkelijker resistentie op kan treden. Ibezapolstat hebben ze nog nooit eerder gezien. Dit verkleint de kans op resistentie enorm. In de klinische studie tegen darminfecties, is tot nu toe geen resistentie gevonden. Nog belangrijker: patiënten kregen geen terugkerende infectie, iets wat bij andere antibiotica vaak wel gebeurt.”

De handen ineen

Dit onderzoek is een mooi voorbeeld van hoe academische en farmaceutische partners samenwerken aan de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Smits: “Dankzij fundamenteel onderzoek, zoals het ontrafelen van de werking van ibezapolstat op moleculair niveau, kunnen we gerichter nieuwe medicijnen maken. Geavanceerde technieken zoals cryo-elektronenmicroscopie spelen daarin een sleutelrol. Door kennis en technologie te bundelen, zetten we samen belangrijke stappen in de strijd tegen een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid.”

De resultaten van dit onderzoek zijn recent gepubliceerd in het vooraanstaande wetenschappelijk tijdschrift Nature Communications. Dit samenwerkingsproject is medegefinancierd door inzet van PPS-toeslag die door Health~Holland, Topsector Life Sciences & Health, is toegekend ter stimulering van publiek-private samenwerkingen.