Struikelblok op DNA lijkt oorzaak van zeldzame Cockayne syndroom

19 maart 2020• NIEUWSBERICHT

Amy Hughes overleed op 1 januari op 28-jarige leeftijd aan het zeldzame Cockayne syndroom. Ruim drie maanden later beschrijven Leidse en Japanse wetenschappers in het wetenschappelijke tijdschrift Cell voor het eerst hoe de ziekte ontstaat. De onderzoekers, die elkaar kennen van de stichting die de ouders van Amy oprichtten, dragen de publicatie op aan Amy.

Tot dusver was de precieze oorzaak van het zeldzame aangeboren Cockayne syndroom onbekend. Wel bekend was dat patiënten gemiddeld op 10 jarige leeftijd overlijden, doordat hun lichaamscellen vroegtijdig verouderen. “We dachten dat dit kwam door een fout in de reparatiemachine van het DNA, maar dat blijkt nu niet het geval te zijn”, aldus Martijn Luijsterburg. Hij is onderzoeker op de afdeling Humane Genetica van het LUMC en werkte mee aan het onderzoek.

Markering bij aflezen van DNA

De wetenschappers ontdekten dat het Cockayne syndroom waarschijnlijk te maken heeft met het markeren van een eiwit dat betrokken is bij het aflezen van genen in het DNA in de lichaamscellen. Dat zit zo: in onze genen ligt de instructie om een eiwit te maken; de werkpaarden van onze cellen. Wanneer zo’n eiwit nodig is, leest het enzym genaamd RNA polymerase II het DNA af en maakt hier een kopie van die daarna vertaald wordt in een eiwit.  Is het DNA beschadigd? Dan loopt RNA polymerase II vast en kan de vertaling niet verder.

“In de gepubliceerde studie laten we zien vastgelopen RNA polymerase II op één enkele plek gemarkeerd wordt met een molecuul dat ubiquitine heet. Dit markeren heeft twee functies: het zorgt ervoor dat speciale DNA-reparatie-eiwitten naar de beschadiging worden getrokken, en zorgt dat RNA polymerase wordt verwijderd als de reparatie niet goed verloopt of niet lukt”, legt Luijsterburg uit. Deze maatregelen voorkomen dat het vastgelopen RNA polymerase II als een struikelblok achterblijft op het DNA, waardoor allerlei andere processen die op het DNA moeten plaatsvinden worden verstoord.

Struikelblok bij Cockayne

Bij patiënten met Cockyane syndroom lijkt zo’n struikelblok op het DNA de oorzaak te zijn van het ziektebeeld. “Toen we bij gezonde muizen de ubiquitine-markering van RNA polymerase blokkeerden, gingen ze lijken op patiënten met het Cockayne syndroom. Ze verouderden sneller, bleven erg klein, overleden eerder en hadden last van neurodegeneratie”, aldus Luijsterburg. Het lijkt er volgens de onderzoekers dus op dat Cockayne syndroom wordt veroorzaakt door het niet kunnen verwijderen van RNA polymerase II nadat het is vastgelopen.

Krachten blijven bundelen

Deze bevindingen bieden volgens de onderzoekers aanknopingspunten voor vervolgonderzoek en, op de lange termijn, mogelijk zelfs voor een behandeling voor Cockayne syndroom als de onderzoekers manieren kunnen vinden om de vastgelopen RNA polymerase II te verwijderen. “We zullen onze krachten blijven bundelen met onze collega’s in Japan om dit gemeenschappelijke doel te bereiken”, aldus Luijsterburg.

Lees voor meer informatie het artikel ‘Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair’ in Cell. 

Meer informatie over Cockayne syndroom vind je bij Stichting Amy and Friends, vernoemd naar Amy Garton Hughes, de dochter van de oprichters van de gelijknamige stichting in Engeland

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.