LUMC-onderzoek helpt risico bij erfelijke borstkanker beter te bepalen

Erfelijke borstkanker

Erfelijke borstkanker ontstaat door een fout in een gen die van ouder op kind wordt doorgegeven. Bij verdenking op erfelijke borstkanker werken het Alrijne en het LUMC nauw samen. Patiënten kunnen via de mammapoli in het Alrijne of rechtstreeks door de huisarts worden doorverwezen naar het LUMC voor genetisch onderzoek. Hierbij wordt gekeken naar mutaties in genen waarvan bekend is dat ze een verhoogd risico geven op borstkanker en soms ook op eierstokkanker.

De bekendste borstkankergenen zijn BRCA1 en BRCA2. Vrouwen met een mutatie in een van deze genen hebben een sterk verhoogd risico op borstkanker en eierstokkanker. Minder bekend, maar net zo belangrijk, is het PALB2-gen. Mutaties in PALB2 kunnen het risico op borstkanker aanzienlijk verhogen, maar het was niet duidelijk voor welke mutaties dat het geval is.

Waarom is PALB2 belangrijk?

Elke dag ontstaan er duizenden breuken in ons DNA door normale processen in de cel. Gelukkig heeft de cel verschillende reparatiemechanismen om deze schade te herstellen. PALB2 werkt samen met BRCA1 en BRCA2 om deze DNA-breuken foutloos te repareren. Als PALB2 door een mutatie niet goed werkt, valt deze samenwerking weg en kunnen DNA-breuken niet meer foutloos hersteld worden. Andere reparatiemechanismen nemen het over, maar die zijn minder nauwkeurig. Zo kunnen fouten in het DNA zich opstapelen en uiteindelijk kanker veroorzaken.

Nog weinig bekend over PALB2-mutaties

Hoogleraar Haico van Attikum legt uit wat een mutatie is: “Een mutatie is een verandering in het DNA. Een stuk DNA dat codeert voor een eiwit noemen we een gen. Een mutatie in een gen kan ervoor zorgen dat een eiwit niet meer wordt aangemaakt, of dat een eiwit een iets andere samenstelling krijgt waardoor het minder goed werkt. Er zijn ook mutaties die geen enkel effect hebben. Voor veel mutaties in PALB2 wisten we niet wat ze doen en wat dat betekent voor het risico op borstkanker”.

Universitair hoofddocent Maaike Vreeswijk vult aan: “Voor patiënten kan dit veel onzekerheid en spanning geven. Je weet dat je een mutatie hebt, maar niet wat dat voor je toekomst betekent. ”

Alle mogelijke mutaties maken en testen

Om daar verandering in te brengen, zijn Van Attikum en Vreeswijk gestart met een grootschalig onderzoek. Van Attikum legt uit: “We hebben in het lab bijna alle mogelijke mutaties in het PALB2-gen getest om te bepalen welke mutaties van invloed zijn op de functie van PALB2. In totaal hebben we meer dan 6500 mutaties in PALB2 getest.” Door op deze schaal alle mutaties te testen, hebben de onderzoekers een uitgebreide bibliotheek gemaakt. Daarin staat precies wat elke mutatie in het PALB2-gen doet. Hun onderzoek toont aan dat:

• 58% van de mutaties geen effect hebben op de aanmaak en werking van het PALB2-eiwit;
• 36% zorgen voor een eiwit dat niet optimaal werkt;
• 6% zorgen voor een defect eiwit.

Van lab naar praktijk

De informatie uit het lab was echter nog niet genoeg om een goede risico-inschatting voor het krijgen van borstkanker te maken. Daarom vergeleken de onderzoekers hun resultaten met genetische gegevens van grote groepen vrouwen met en zonder borstkanker. Het LUMC had toegang tot DNA-gegevens van meer dan een miljoen vrouwen!

Vreeswijk legt uit: “Het DNA van deze vrouwen, inclusief het PALB2-gen, is volledig in kaart gebracht in andere onderzoeken. Wij hebben gekeken welke PALB2-mutaties voorkwamen bij vrouwen met en zonder borstkanker. Daarna hebben we die mutaties aan onze bibliotheek met lab-resultaten gekoppeld. Zo konden we vaststellen dat alleen de mutaties die leiden tot een defect eiwit het risico op borstkanker verhogen.”

Van Attikum concludeert: “PALB2-mutaties zijn zeer zeldzaam. Ons onderzoek en de bibliotheek die daaruit is ontstaan, zijn een belangrijke stap om het risico bij een PALB2-mutatie beter te bepalen. Deze informatie zal worden opgenomen in internationale richtlijnen zodat artsen hun patiënten een duidelijke en betrouwbare inschatting kunnen geven van hun risico op borstkanker.”

Meer informatie

Het onderzoek is recent gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications.

Dit onderzoek is gefinancierd door het KWF Kankerbestrijding (project 12754).