Spierverlies door ontstekingsremmers hangt mogelijk af van man-vrouwverschil en biologische klok

Wereldwijd zijn miljoenen mensen afhankelijk van kunstmatige glucocorticoïden, ook wel bekend als cortisonen. Deze medicijnen, zoals: prednison, prednisolon, dexamethason en bètamethason, zijn gebaseerd op het lichaamseigen cortisol. Ze helpen ontstekingen te remmen of het afweersysteem te onderdrukken bij aandoeningen als reuma, de ziekte van Crohn, lupus of ernstige astma.

Maar mensen die langdurig cortisonen gebruiken, ervaren vaak bijwerkingen. Een daarvan is spieratrofie: het dunner en zwakker worden van spieren. Mensen met spieratrofie verliezen kracht, zijn sneller moe of hebben moeite met bewegen. Spieratrofie komt ook voor bij het syndroom van Cushing, een ziekte waarbij het lichaam te veel cortisol aanmaakt.

De biologische klok

De biologische klok heeft invloed op het natuurlijke cortisolniveau in het lichaam. s 'Ochtends is dit in mensen gewoonlijk het hoogst. Dit is nodig om ons wakker en actief te maken. In de loop van de dag daalt cortisol langzaam. 's Avonds en 's nachts is dit op het laagste punt, zodat we kunnen slapen.

Van andere studies is bekend dat een verstoord dag-nachtritme invloed heeft op onze stofwisseling (metabolisme). Sheng vermoedde dat dit ritme ook van invloed kon zijn op het gebruik van glucocorticoïden. Immers: wanneer ons dag-ritme verstoord raakt, is er vaak óók een verstoring in het natuurlijke cortisolritme.

Vergelijken van bijwerkingen in ochtend en avond

Om dit te testen, vergeleek hij het effect van het innemen van het medicijn bètamethason in de ochtend ten opzichte van de avond. Dat deed hij door het middel op de twee verschillende tijdstippen aan muizen in het laboratorium te geven. Zo ontdekte hij dat het moment waarop hij de medicijnen toediende van invloed was op de verwerking van suiker (glucose) in de dieren. Het geven van de middelen in de ochtend (wanneer de muizen inactief zijn omdat het nachtdieren zijn) leidde tot insuline-ongevoeligheid, wat betekent dat ze minder goed reageren op insuline. In de avond (wanneer de dieren actief zijn) waren deze bijwerkingen minder.

Deze resultaten laten volgens Sheng zien dat het tijdstip van het toedienen van medicijnen een belangrijke rol kan spelen. De volgende stap is om te onderzoeken of hetzelfde effect ook bij mensen optreedt. "In dat geval zouden we bijwerkingen van medicijnen kunnen verminderen door rekening te houden met tijdstip van inname", zegt hij.

Man-vrouwverschillen

In het tweede deel van zijn onderzoek keek Sheng naar het man-vrouwverschil als het gaat om spieratrofie als gevolg van langdurig cortisonengebruik. Hiervoor stelde hij muizen in het lab langdurig bloot aan corticosteron, een hormoon dat zo belangrijk is voor knaagdieren als cortisol dat is voor mensen. Vervolgens merkte hij op dat er een groter verlies in spierfunctie optrad bij vrouwelijke muizen dan bij mannelijke muizen. En dat terwijl het verlies van spiermassa bij beide geslachten hetzelfde was.

In een poging deze verschillen te verklaren, deed Sheng een zogeheten transcriptoom-analyse. Dit is een techniek die hij gebruikte om te meten welke genen actief waren als muizen waren blootgesteld aan corticosteron. Door deze meting te vergelijken met muizen die het hormoon niet hadden gekregen, kon hij zien wat het medicijn doet op genetisch niveau.

Mannen en vrouwen misschien anders behandelen

Uit de analyse blijkt dat mannetjes- en vrouwtjesmuizen genetisch verschillend reageren op langdurige corticosterongebruik. Hoewel beide geslachten spieratrofie ontwikkelden bij langdurig gebruik van dit hormoon, was de genetische weg die zij aflegden om dat punt te bereiken verschillend. Sheng vermoedt dat geslachtshormonen, zoals  testosteron, hierin een bepalende rol spelen. Hoe die rol er precies uitziet, moet nog verder onderzocht worden.

Volgens de onderzoeker kunnen deze bevindingen van groot belang zijn voor de behandeling van mensen met spieratrofie veroorzaakt door cortisonen. "In de toekomst zou het mogelijk kunnen zijn om mannen en vrouwen verschillend te behandelen." Voordat het zover is, is eerst meer onderzoek nodig naar de complexe interactie tussen geslachtshormonen en glucocorticoïden. Zowel in het laboratorium als in klinische studies met mensen.

Sheng Li promoveerde op 23 april aan de faculteit Geneeskunde/LUMC van de Universiteit Leiden. Zijn promotoren waren prof. dr. Onno Meijer en dr. Jan Kroon. De publicatie van het proefschrift vind je hier.