Prof.dr. A.M. Pereira Arias

22 november 2013

De Zorg om Stress


Rede uitgesproken door Prof.dr. A.M. Pereira Arias op 22 november 2013 bij de aanvaarding van het ambt als hoogleraar bij de faculteit der Geneeskunde met als leeropdracht Interne Geneeskunde, in het bijzonder Endocriene Tumoren.


Mijnheer de Rector Magnificus, dames en heren,

Hormonen zijn signaalstoffen die belangrijke functies in het lichaam aansturen, zoals het gedrag, de stofwisseling, de voortplanting en de weerstand tegen infecties. Hormoonproducerende organen worden van oudsher klieren genoemd, zo kennen we bijvoorbeeld de schildklier die schildklierhormoon maakt, de teelballen en de eierstokken die mannelijk en vrouwelijk hormoon maken, en de bijnieren die het stresshormoon cortisol maken. Het vakgebied dat de ziekte van de hormoonproducerende klieren onderzoekt en behandelt noemen we de Endocrinologie.  

Het fundament van mijn rede vormt de ziektepresentatie, nu 106 jaar geleden, van een jonge vrouw met een ernstige, zeldzame hormoonziekte. Aan de hand van deze ziektepresentatie wil ik u laten zien waarom het belangrijk is om de werking van hormonen vanuit evolutionair perspectief te beoordelen, met andere woorden: waarom heeft moeder natuur dit zo bedoeld? Deze kennis, maar zeker de bewustwording om de werking van hormonen vanuit evolutionair perspectief te bekijken en te beoordelen is fundamenteel. In de eerste plaats om de ziekteverschijnselen van patiënten met zeldzame hormoonziekten te begrijpen. In de tweede plaats geeft het ook de mogelijkheid om nieuwe mechanismen te ontdekken die waarschijnlijk ten grondslag liggen aan het  ontstaan van veel voorkomende ziekten, zoals overgewicht en hart- en vaatziekten, ziekten die nu zo veel voorkomen, dat we spreken van een epidemie.   

De ziektepresentatie die ik u wil voorleggen dateert uit 1907: het betreft een jonge vrouw van 23 jaar oud, Minni G genoemd, die naar de dokter ging omdat ze last had van ernstige emotionele labiliteit en omdat de menstruatie al vele maanden was weggebleven. Bij onderzoek was sprake van een in alle opzichten kwetsbare vrouw: ze was emotioneel, zat onder de blauwe plekken en er was sprake van een hoge bloeddruk en een opmerkelijke vetzucht van de buik met zwangerschapsstriemen, maar zij was niet zwanger.  

Ziekteverschijnselen, dames en heren, noemen we symptomen, en een verzameling van symptomen kan een typisch ziektebeeld vormen dat we een syndroom noemen. Het ziektebeeld  van Minni G staat nu bekend als het syndroom van Cushing, ontleend aan Harvey Williams Cushing, een Amerikaans neurochirurg die leefde van 1869 tot 1939. In 1912 publiceerde Cushing de ziektepresentatie van Minni G als een ziektebeeld dat veroorzaakt werd door ontregeling van meerdere klieren.  

Cruciaal in de beschrijving van Cushing is dat hij de eerste was die veronderstelde dat het ziektebeeld veroorzaakt werd door een functiestoornis van de hypofyse, een kleine klier in de hersenen die al deze andere klieren zou aansturen. De ontdekking dat er een verband is tussen de psyche, de bloeddruk, de stofwisseling en het onvermogen tot voortplanting, en dat dit een hormonale ontregeling is, is fundamenteel om te begrijpen hoe hormonen vanuit evolutionair perspectief werken.  Mentale stress leidt tot cortisolproduktie. Minni G maakte te veel cortisol door een andere oorzaak, was psychisch kwetsbaar en veel te zwaar en had risicofactoren voor hart- en vaatziekten.  

Zo kunnen zeldzame ziektebeelden, zoals de ziektepresentatie van Minni G, gezien worden als experimenten van de natuur: met andere woorden: ze kunnen ons mogelijk helpen te begrijpen of- en wat de relatie is tussen blootstelling aan overmatige stress in het dagelijkse leven en ziekten als overgewicht, hart- en vaatziekten, maar ook psychische stoornissen zoals depressie en post-traumatische stress stoornis. Patiënten, zoals Minni G, reiken ons ontbrekende puzzelstukjes aan om dat te ontrafelen.

Dames en heren, in het vervolg van mijn rede zal ik aan de hand van het voorbeeld van de ziektepresentatie van Minni G uiteenzetten wat de functie is van de hypofyse. Dit zal ik doen vanuit evolutionair perspectief gecentreerd rondom het model van stress. Nadien zal ik voorbeelden geven uit de praktijk die illustreren waarom het zo belangrijk is om deze waarnemingen te beoordelen vanuit het evolutionaire doel dat aan hormonen is toegeschreven. Tot slot zal ik mijn visie geven over wat de rol moet zijn van de internist- endocrinoloog en van het LUMC in de zorg en het onderzoek van patiënten met zeldzame hormoonziekten. 

De hypofyse is een klier zo groot als een erwt die als het ware onderaan de hersenen hangt. De hypofyse maakt hormonen die via het bloed op afstand de aanmaak van andere hormonen regelt: zo gaat er bijv. een signaal naar de schildklier om schildklierhormoon te maken als dat nodig is, een ander signaal naar de geslachtsorganen om mannelijk of vrouwelijk hormoon te maken, en een signaal naar de bijnieren om stress hormoon te maken, dit hormoon heet cortisol. De aansturing van de hypofyse geschiedt weer door andere delen van de hersenen, die o.a. emoties en eetlust controleren, maar ook door de hormonen zelf die elders in het lichaam gemaakt worden: zo werken bijv. mannelijk en vrouwelijk hormoon, maar ook het stress hormoon cortisol direct in op de hersenen en regelen zo hun eigen aanmaak in de teelballen of eierstokken en de bijnier. Hiermee ontstaat regulering door terugkoppeling, die noodzakelijk is om de balans te borgen tussen vraag en aanbod.  

Als er nu grote veranderingen in het lichaamsgewicht optreden, zoals snel afvallen, wordt dit door de hersenen gezien als een alarmsignaal dat de lichaamsvoorraden opraken. Het stress hormoon cortisol zorgt er dan bijv. voor dat de aansturing van de eierstokken en daarmee een eisprong en de menstruatie uitblijft: de vrouw is dan immers niet geschikt om zich voort te planten. In de effecten van hormonen is een duidelijke hiërarchie die is gestoeld op de evolutionaire doelen: het borgen van de balans staat op 1. Deze ontdekkingen dat de hypofyse o.a. een cruciale rol speelde in de stressrespons werden als zo fundamenteel beschouwd dat aan Roger Guillemin hiervoor in 1977 de Nobelprijs in Fysiologie en Geneeskunde is toegekend (Roger Guillemin 1977). 

Nu 36 jaar later, wordt de regulering van de aanmaak van hormonen door terugkoppeling in de hersenen nog steeds gezien als hét fundament van de klassieke endocrinologie, waarop onder andere het succes van de anticonceptiepil is gebaseerd. Het concept is echter een over-simplificatie van de werkelijkheid waarbij er onvoldoende awareness en kennis is over de complexiteit van dit mechanisme, waarvan we nu weten dat deze tevens wordt beïnvloedt door vele andere signalen, zoals uit het maagdarmkanaal en uit het vetweefsel, die allemaal informatie verschaffen aan de hersenen over het wel en wee van het individu. Met de evolutionaire doelen van hormonen voor ogen, is de hiërarchie van de stress respons (met het borgen van het herstel van de balans) actueler dan ooit met het probleem van toenemende onvruchtbaarheid bij vrouwen en mannen met overgewicht. Ik zal u uiteenzetten dat de zorg om stress onvoldoende aandacht krijgt.  

Stress vanuit evolutionair perspectief:

Een stressor is een gebeurtenis of situatie die stress veroorzaakt, bijv. een ruzie, een bedreiging, of een openbare rede. Op het moment dat iemand blootgesteld wordt aan een stressor, is het cruciaal zich te realiseren, dat vanuit evolutionair perspectief, een normale stress respons een absolute voorwaarde is om normaal aangepast gedrag te kunnen vertonen. De belangrijkste mediator van de stress respons is het hormoon cortisol. Als U wordt blootgesteld aan een stressor, treden er heel snel veranderingen op in de hersenen door stimulatie van het zgn. autonome zenuwstelsel. Dit is het deel van het zenuwstelsel dat gaat over de automatismen: uw hart blijft in de regel kloppen en u blijft ook doorademen zonder dat u daar bewust een opdracht voor hoeft te geven, en zo’n eerste reactie op een stressor moet ook ’automatisch’ op gang komen. Dit geschiedt middels de uitstoot van adrenaline en vervolgens van cortisol. De veranderingen die door de stresshormonen adrenaline en cortisol gedirigeerd worden dienen uiteindelijk maar 1 doel: het mogelijk maken van de noodzakelijke aanpassingen in gedrag en in de stofwisseling, om het individu de kans te geven adequaat met de stressor om te gaan, de zgn. ‘fight- or- flight consideration’.

Als een stressor chronisch wordt dan schiet het aanpassend vermogen vroeg of laat tekort en ontstaat een zgn. kwetsbaar individu, dat gekenmerkt wordt door emotionele en psychische kwetsbaarheid en door stoornissen in de suiker- en vethuishouding.  

Vandaag- de-dag weten we dat het syndroom van Cushing een zeer zeldzaam ziektebeeld betreft dat meestal wordt veroorzaakt door een hypofysetumor.  

Een hypofysetumor is in de regel goedaardig en goedaardige tumoren noemen we een adenoom, i.t.t. die tumoren die zich kwaadaardig gedragen en carcinoom worden genoemd, in de volksmond beter bekend als kanker. Als adenomen in hormoonproducerende organen ontstaan kan tevens de hormoonproductie door dat orgaan ernstig ontregelen, in die zin dat deze zich autonoom gaat gedragen, m.a.w. dat de klier doof wordt voor de signalen van terugkoppeling. Bij de ziekte van Cushing worden de bijnieren dan op een ongecontroleerde manier opgejaagd om maar zo veel mogelijk stress hormoon (lees cortisol) te maken, ook al zijn de cortisol spiegels al hoog genoeg. Het gevolg is een overmatige en oncontroleerbare blootstelling aan cortisol. Dat cortisol de belangrijkste boosdoener is voor dit ernstige ziektebeeld wordt bewezen door het feit dat hetzelfde ziektebeeld ook veroorzaakt kan worden door toediening van cortisol-achtige medicijnen, zoals prednison en dexamethason. Dit komt veel voor, omdat deze medicijnen vaak worden voorgeschreven voor veel voorkomende ziektebeelden zoals astma, reuma, inflammatoire darmziekten en kanker. 

Als u dit allemaal in ogenschouw neemt, dan is het niet verwonderlijk dat de ziekte van Cushing, die beschouwd wordt als het model voor de mens voor blootstelling aan ernstige, chronische stress, gepaard gaat met stoornissen in zowel gedrag als in de stofwisseling.  

Het natuurlijk beloop van de ziekte is zeer ongunstig: uit een eerste publicatie over het ziektebeloop van ruim 200 ziektegevallen in de periode 1930-1950 bleek dat meer dan 50% van de patiënten binnen 5 jaar na diagnose was overleden (Plotz et al 1952). 

De behandeling van Minni G bestond uit het chirurgisch ontlasten van de verhoogde hersendruk, waarna de menstruele cyclus tijdelijk herstelde, maar de uiterlijke en gedragsveranderingen bleven bestaan. Familieleden typeerden haar in een latere publicatie van haar ziektegeschiedenis als volgt, citatie:  ‘she had an odd personality and behavior, which was classified as psychotic or paranoid’, einde citatie (Lanzino et al 2002). In het geval van Minni G beperkte de zorg om stress zich dus tot het ontlasten van de verhoogde hersendruk….. 

De eerste echte behandelingen bestonden uit bestraling van de hypofyse, operatieve verwijdering van de bijnier(en)(tumor) en behandeling van het hormoontekort bij mannen met testosteron injecties. 

In 1947 introduceerde Andries Querido, de eerste hoogleraar endocrinologie in Nederland, voor patiënten met Cushing in Leiden de operatieve verwijdering van een van de twee bijnieren,  gevolgd door bestraling van de hypofyse. Het idee achter deze combinatiebehandeling was om enerzijds het hoge cortisol te corrigeren door het uitschakelen van het hypofyseadenoom, maar anderzijds ook om cortisoltekort te voorkomen door een van de 2 bijnieren in het lichaam achter te laten. Een evaluatie begin 2000 liet zien dat met deze behandeling normale cortisolspiegels bereikt konden worden bij ongeveer de helft van de patiënten. 

Met de introductie van betere technieken voor narcose en de operatiemicroscoop werd het mogelijk om een hypofyseadenoom operatief te verwijderen  door de neus en de neusbijholten, de zgn. transsfenoïdale chirurgie.  

De eerste transsfenoïdale operatie waarbij gebruik werd gemaakt van de operatiemicroscoop bij een patiënt met een hypofysetumor werd in Nederland in Leiden uitgevoerd op 2 febr. 1978 door de neurochirurg Hans van Dulken, hier aanwezig. Collega van Dulken was hiervoor, op eigen initiatief, samen met de KNO arts collega Brons voor scholing naar de VS gegaan. Meer specifiek, naar Yale in New Haven, de kliniek waar Cushing werkte tot zijn overlijden in 1939. Met deze behandeling is het nu mogelijk om in gemiddeld 70% van de patiënten de hypofysetumor in het geheel te verwijderen. 

Vandaag de dag is dit nog steeds de behandeling van keuze, als deze niet succesvol is kan radiotherapie worden toegepast. Sinds kort is voor sommige patiënten ook een behandeling met medicijnen mogelijk.  

Van Dulken en mijn voorganger, de zeergeleerde endocrinoloog Roelfsema waren pioniers in het besef dat de zorg van patiënten met endocriene tumoren meer behelsde dan een neurochirurg of een endocrinoloog, en ze betrokken elkaar uitvoerig bij de besluitvormingen van de individuele patiënt: welke factoren bepalen het succes van de behandeling? Zijn de hormoonspiegels, ook na het ondergaan van een sterke stressor nog normaal? Onderzoek van onze groep heeft laten zien dat het bepalen van een simpele hormoonspiegel na de operatie de beste voorspeller was van langdurige remissie (Pereira et al 2003), en dat het inderdaad mogelijk is het normale dag-nacht ritme van hormonen met een succesvolle operatie te herstellen (Grootte Veldman et al 2000). In vele gevallen echter, zal de normale aansturing door de hypofyse niet herstellen, of niet volledig herstellen. Dit wordt het best inzichtelijk gemaakt door de resterende capaciteit om hormoon uit te kunnen scheiden te testen middels een stressor. In het geval van onvoldoende respons is het gelukkig dan mogelijk om de hormoontekorten aan te vullen. Met  de neurochirurgen Marco Verstegen en Pieter Schutte en KNO arts Jeroen Janssen zijn de excellente kwaliteiten van de chirurgische behandeling van hypofysetumoren uitstekend geborgd. Tezamen met deze hormonale evaluatie beperkte de zorg om de patiënt zich voor het eerst niet alleen tot het verwijderen van de tumor: de zorg om stress kreeg hiermee al een andere betekenis.

Cruciaal in de zorg voor deze patiënten was dat ook na normalisatie van de hormoonspiegels de patiënten niet ontslagen werden van controle om de lange termijn effecten van de ziekte en behandeling te kunnen vastleggen. Dit maakte het mogelijk om de volgende observaties te doen:

In de eerste plaats dat de ziekte ook na ogenschijnlijk succesvolle operatie terugkomt bij 10-15% van de patiënten, en dus dat levenslange follow-up noodzakelijk is. Verder bleek dat ondanks het feit dat het steeds vaker mogelijk is met deze behandelingen te genezen van het adenoom (en dus van het cortisol overmaat (de zgn. remissie), dat patiënten vaak lichamelijke en psychische klachten houden, ook als remissie al jaren bereikt is. Onderzoek van de weledelzeergeleerde van Aken, Biermasz en Dekkers van onze groep heeft aangetoond dat dit gepaard blijkt te gaan met blijvende beperkingen in kwaliteit van leven en een gemiddeld verminderde levensverwachting (Dekkers et al 2007). De laatste jaren is hierdoor bewustwording gerezen voor het feit dat langdurige remissie (dus normalisatie van de hormoonspiegels zonder enige aanwijzing voor een tumor rest) niet altijd hetzelfde is als genezing.  Blijkbaar kunnen ernstige hormonale ontregelingen leiden tot langdurige, en soms blijvende effecten, een fenomeen dat nog niet in de leerboeken is terug te vinden.  

Kenmerkend voor de observaties gedaan bij de ziekte van Cushing zijn de (blijvende) beperkingen in de stressbestendigheid (met gedragsstoornissen, cognitieve beperkingen), maar ook afwijkingen in de stofwisseling. Deze laatste lijken op het veel voorkomende profiel van patiënten met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Dit profiel wordt gekenmerkt door overgewicht, hoge bloeddruk en suikerziekte en noemen we het metabool syndroom.  

De ziekte van Cushing staat dus model voor de effecten van een verstoorde stress respons, en kan dus in het onderzoek dienen als een model om de invloed van (chronische) stress in het dagelijks leven te onderzoeken op het gedrag en op de ontwikkeling van stoornissen in de stofwisseling, zoals het metabool syndroom. Een beter begrip van de impact van de ziekte van Cushing voor de individuele patiënt zou hierdoor tevens kunnen leiden tot een grotere bewustwording van de mogelijke gevolgen van dagelijkse stress op ons aller functioneren, en hoe we hiermee zouden moeten omgaan. 

Endocriene tumoren, en wat is noodzakelijk voor een optimale zorg voor deze patiënten?

Hypofysetumoren ontstaan in hormoonproducerende organen en behoren dan ook tot de zgn. endocriene tumoren. Andere veel voorkomende endocriene tumoren zijn tumoren van de schildklier, van het eerder genoemde autonome zenuwstelsel, de zgn. paragangliomen, van de bijnieren en van het maagdarmkanaal. Endocriene tumoren komen heel weinig voor: het aantal nieuwe gevallen van het syndroom van Cushing bijvoorbeeld is niet meer dan 4 per miljoen inwoners per jaar, d.w.z. dat er in heel Nederland per jaar ongeveer 70 nieuwe patiënten zijn. Endocriene tumoren kunnen geïsoleerd voorkomen maar ze kunnen ook de uiting zijn van een erfelijk tumorsyndroom, met andere woorden: er kunnen in de loop van het leven ook in andere hormoonproducerende organen tumoren ontstaan, maar waar en wanneer is slecht ten dele voorspelbaar. Ook hebben ze bijzondere eigenschappen: ze maken, zoals u in de ziektepresentatie van Minni G heeft gehoord, vaak hormonen en hebben specifieke voelsprieten voor deze hormonen (deze noemen we receptoren). Deze receptoren kunnen we gebruiken als aangrijpingspunt voor behandeling met medicijnen. Endocriene tumoren groeien tot slot langzaam, waardoor de levensverwachting nu, ook in het geval van ziekte op meerdere plaatsen in het lichaam, vaak meerdere jaren is, en soms zelfs tientallen jaren. 

Een patiënt met een endocriene tumor heeft altijd meer dan 1 specialist nodig: In de eerste plaats een endocrinoloog of kinderendocrinoloog om de diagnose te kunnen stellen, hetgeen vaak heel moeilijk is, voor de hormonale behandeling en voor behandeling van de ontregelde stofwisseling. Verder is altijd nog meer dan een van de volgende specialisten nodig, ook weer met specifieke expertise in endocriene tumoren: een neurochirurg of endocrien chirurg, een kno arts, oogarts, oncoloog, radiotherapeut, radioloog, nucleair geneeskundige, patholoog, een psycholoog en of psychiater en vaak een erfelijkheidsdokter. Omdat endocriene tumoren zo weinig voorkomen zijn tot slot aspecten van screening en medische besliskunde onontbeerlijk. 

U begrijpt nu dat de diagnostiek en behandelmethoden voor deze patiëntengroep niet passen in standaardconcepten van zorg, en dat deze noodzakelijke multidisciplinaire zorg (dus zorg verstrekt door meerdere specialistische disciplines)  schreeuwt om patiëntvriendelijkere organisatievormen. De internist-endocrinoloog hoort hierin mi een sleutelrol te vervullen. 

De positie van de internist-endocrinoloog in de patiëntenzorg:

Endocrinologen zijn internisten met specifieke deskundigheid op het gebied van hormonen en de stofwisseling. Internisten worden van oudsher gezien als slimme denkers, maar niet als doeners, meer als grijze muizen, we kunnen immers niet opereren.  In deze tijd van voortschrijdende medisch-technologische ontwikkelingen is ook de internist zich verder gaan specialiseren en is er bij patiënten een alsmaar grotere behoefte ontstaan aan steeds verdergaande specialistische patiëntenzorg. 

Dit heeft geleid tot het feit dat super-gespecialiseerde internisten vaak meer samenwerken met andere specialismen zoals chirurgen dan met hun internistische medebroeders. Alhoewel dit voor specifieke problemen onontbeerlijk is, blijkt dat men vaak voor de patiënt tekort schiet omdat de problemen zo complex zijn dat deze de specifieke deelgebieden overstijgen, en dat er dus tevens behoefte bestaat aan een integrale visie op de patiënt.  

Door zijn opleiding is de internist-endocrinoloog bij uitstek geschikt om oplossingen te formuleren voor patiënten met complexe problemen. Het onderzoeken van het samenspel van de verschillende communicatiesystemen in het lichaam is namelijk het fundament van het vakgebied endocrinologie. De endocrinologie strekt zich derhalve van oudsher uit over verschillende deelgebieden van de interne geneeskunde en ook daarbuiten. 

Vele ontwikkelingen in de interne geneeskunde hebben hun oorsprong in de endocrinologie gevonden (zoals de ontdekking van hoe die voelsprieten voor hormonen die we receptoren noemen werken), en binnen de endocrinologie zijn vaak ontdekkingen gedaan die gangbare opvattingen hebben veranderd (bijvoorbeeld dat hormonen het afweersysteem kunnen aanzetten, maar ook kunnen onderdrukken en dat klassieke passage- en opslag organen zoals de darmen en vet ook hormonen maken die weer informatie verstrekken aan de hersenen over de voedingstoestand van het individu).  

Dit vereist een bewustwording en kennis van zaken die niet in organisatievormen van zorg op te vangen zijn die geordend zijn op basis van de klassieke medische disciplines. Patiënten die voor 1 ziekte meer dan 1 specialist nodig hebben, behoren dan ook geholpen te worden in een multidisciplinaire organisatievorm, d.w.z. een organisatievorm waarin de verschillende medische disciplines dusdanig samenwerken, dat deze zo veel als mogelijk is aangepast aan de patiënt, zowel in de logistiek maar ook recht doet aan de verschillende expertisen. De endocrinoloog is uitstekend opgeleid en gepositioneerd om deze regiefunctie te nemen en om maatwerk te leveren voor patiënten met complexe problemen.  

Interne Geneeskunde en Endocrinologie in het LUMC  

Met de vorming van de nieuwe afdeling Interne Geneeskunde en de recente veranderingen in de organisatie van de kliniek en de polikliniek heeft het LUMC op tijd ingespeeld op deze ontwikkelingen. Het doel van de recente veranderingen is volledig gefocussed op het intensiveren van de samenwerking tussen de internistische superspecialisten. Deze focus is zodanig dat de nieuwe organisatievorm recht kan doen aan de integrale benadering van de patiënt met complexe problemen, maar ook aan de excellentie die aanwezig is bij de superspecialisten. De organisatie van de patiëntenzorg wordt met een dergelijke samenwerking wel anders: ze wordt niet langer geordend volgens vooraf toegewezen bedden maar volgens zorgintensiteit en zorgurgentie.  

Het bestaansrecht van een academische afdeling Endocrinologie wordt ontleend aan excellentie in de uitvoering van de kerntaken, te weten onderzoek, onderwijs & opleiding en patiëntenzorg. Dit lijkt evident voor de kerntaak onderzoek. De recente maatschappelijke ontwikkelingen maken het echter niet meer vanzelfsprekend dat studenten en patiënten vanzelf onze kant op zullen komen. Met name de zorg voor zeldzame patiëntengroepen dient vlgs de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, afgekort de NFU, een sterk zgn. topreferente profilering te hebben. Dit betekent dat voor iedereen direct duidelijk moet zijn waarom deze patiënten in ons ziekenhuis het beste af zijn.  

 De afdeling Endocrinologie in Leiden is opgericht in 1947 door prof Andries Querido, en is hiermee de oudste afdeling Endocrinologie van Nederland. Tot op de dag van vandaag staat de Leidse Endocrinologie in Nederland en ook internationaal hoog aangeschreven. Dit is te danken aan de belangrijke rol die de afdeling altijd vervuld heeft in de uitvoer van de kerntaken. Querido was een visionaire man m.b.t. de ordening van de Interne Geneeskunde en introduceerde tevens de wetenschap in de klinische praktijk van de internist. De Leidse Endocrinologie is dus van oudsher  altijd al sterk afdelingsoverstijgend georiënteerd geweest, waarbij het onderzoek en de patiëntenzorg al heel lang in multidisciplinair verband met andere afdelingen in het LUMC wordt beoefend.  

Voor een optimale topreferente profilering dient de zorg echter tevens gekoppeld te zijn aan wetenschappelijk onderzoek.   

Het wetenschappelijk onderzoek wordt in het LUMC in themagroepverband beoefend. Er zijn 7 themagroepen vastgesteld, waarbij verschillende specialisten samenwerken rondom onderzoeksthema’s, de profileringsgebieden. Het doel van het onderzoek in het LUMC is als volgt geformuleerd: ‘het identificeren van de oorzaken van ziekte, het verbeteren van diagnostiek, preventie, en uiteindelijk het ontwikkelen van effectieve behandelingen’.  

Om dit mogelijk te maken zijn de onderzoeksprofielen zorgvuldig gekozen om klinische en zgn. basale gebieden van wetenschap te kunnen combineren. Hiermee worden traditionele grenzen beslecht, en kan de combinatie van grensoverschrijdende expertise het mogelijk maken problemen op te lossen en antwoorden te geven die nimmer gevonden zouden worden met het werken binnen bepaalde grenzen. 

Om nu deze profilering verder te versterken is o.a. het Centrum voor Endocriene Tumoren Leiden, afgekort het CETL, opgericht. Het CETL is een organisatie voor patiënten met endocriene tumoren. Binnen het CETL vindt dus onderzoek en behandeling plaats van patiënten met endocriene tumoren door alle deelnemende specialisten. Het behoeft verder geen betoog dat een dergelijk samenwerkingsverband de kwaliteit van zorg sterk verbetert. Aan deze multidisciplinaire aanpak is gekoppeld onderwijs, opleiding en wetenschappelijk onderzoek van endocriene tumoren.

De doelstelling van het CETL is het behouden van de internationale voortrekkersrol van het LUMC met betrekking tot uitvoer van de kerntaken van (patiënten met) endocriene tumoren. 

Dit betekent in de eerste plaats: Topreferente, en kwalitatief hoogwaardige patiëntenzorg. Dit geldt dan zowel ten aanzien van medisch inhoudelijke aspecten, alsook voor doelmatigheid, veiligheid, en patiëntvriendelijkheid. Een dergelijke ‘operational excellence’, vereist echter grote logistieke aanpassingen en flexibiliteit die alleen geboden kan worden als iedereen meewerkt. De regiefunctie ligt hierin bij de endocrinoloog. De kwaliteit van ons handelen is toetsbaar aan de hand van protocollaire evaluaties en kwaliteitsregistraties.  

De tweede vereiste is de realisatie van wetenschappelijk onderzoek dat in het verlengde ligt van de ziekte en de behandeling van de patiënt, zodat patiëntenzorg en onderzoek elkaar versterken en faciliteren.  

Het klinisch onderzoek van endocriene tumoren is innovatief en heeft een unieke Leidse filosofie: de focus ligt op de lange-termijn consequenties van ziekte en behandeling. Dit heeft ons veel geleerd over de mate van herstel die überhaupt mogelijk is en is tevens de strengste kwaliteitsindicator van ons handelen: patiënten willen een normale kwaliteit van leven en levensverwachting. Gezondheid 2.0 ten voeten uit. We maken hierbij gebruik van innovatieve diagnostische methoden. Ik wil u hiervan twee voorbeelden geven:

Het Leiden Institute for Brain and Cognition, het LIBC, heeft een zgn. hotspot ‘Stress’ waarin endocriene tumoren als model kunnen dienen om vragen te kunnen beantwoorden als: welke netwerken in de hersenen zijn betrokken bij stress en het herstel van stress? In samenwerking met de hooggeleerden van der Wee en van Buchem hebben we bij patiënten die succesvol behandeld waren voor de ziekte van Cushing in de hersenen kunnen kijken, gebruik makend van speciale MRI scans. Met deze scans kan de structuur en de functie van verschillende hersengebieden gedetailleerd worden bekeken. Hiermee hebben we voor het eerst kunnen aantonen dat er structurele afwijkingen aanwezig blijven, ondanks het feit dat de hormoonspiegels bij deze patiënten al jaren normaal zijn (Andela et al, 2013). 

In nauwe samenwerking met de hooggeleerden Rensen, Pijl, Havekes en de zeer geleerde Meijer van onze afdeling wordt in proefdieren de effecten van cortisol op de suiker en vetstofwisseling onderzocht. Onderzoek van de zeergeleerde Auvinen, recent gepromoveerd op dit onderwerp, liet zien dat als proefdieren een periode werden blootgesteld aan veel cortisol, ze meer vet krijgen en minder spiermassa, net als patiënten met het syndroom van Cushing. Als het cortisol overmaat werd gecombineerd met extra vet eten, dan bleef de vetafzetting langer bestaan dan bij een normaal dieet (Auvinen et al 2013). Dit zijn cruciale waarnemingen in de maatschappelijke context van voedselkeuze bij chronische stress. 

Tot slot wil ik het zeer innovatieve Patiënt Educatie Programma noemen voor patiënten met hypofyse en bijnierziekten. Hierbij wordt allereerst de ‘unmet need’ gedefinieerd door de patiënten zelf, waarna het programma  onder leiding van een psycholoog zich richt op verbetering van de self-management. 

In samenwerking met de hooggeleerde Peul en Kievit en de patiënten zullen we specifieke kwaliteitsindicatoren- en registraties ontwikkelen voor deze patiëntengroepen. De unieke karakteristieken van endocriene tumoren bieden tevens kansen op het gebied van moleculaire genetica en daarmee samenhangend moleculaire diagnostiek, en ontwikkeling van gerichte therapieën. De excellente kwaliteiten van de hooggeleerden Morreau en Gelderblom, en de zeergeleerden Hes en Kapiteijn staan hiervoor garant. 

Het CETL is hierdoor gekoppeld aan 4 van de 7 bestaande profileringsgebieden: ‘Cancer pathogenesis and therapy’, ‘ Vascular medicine’ , Health innovations and strategy’ , ‘ Translational neuroscience’ . De topreferente patiëntenzorg voor endocriene tumoren is hiermee zeer sterk geïntegreerd met andere disciplines en sluit nauw aan met deze onderzoeksthema’s.  

Het derde criterium is realisatie van optimale opleidingsfaciliteiten. In de opleiding tot medisch specialist heeft elke arts in opleiding een zgn. financieel rugzakje. D.w.z. dat deze jonge dokters zelf kunnen beslissen een deel van de opleiding in een andere opleidingsregio te volgen als ze van mening zijn dat dit een verbetering of verdieping kan geven van de opleiding. Het CETL biedt specifieke stages waarbij het gehele traject van de patiënt, vanaf de initiële presentatie inclusief de consultaties van andere specialisten, gevolgd kan worden. Hiermee realiseren we een innovatieve specialistische opleiding binnen de differentiatie endocrinologie, die toonaangevend blijft in Nederland. 

Tot slot de Maatschappelijke positionering. Endocriene tumoren zijn zeldzame ziekten en worden als ‘weesziekten’ beschouwd. Het LUMC profileert zich maatschappelijk sterk door verantwoordelijkheid voor deze groep van aandoeningen te erkennen. De excellente kwaliteit van de 10 deelnemende afdelingen binnen het CETL met de regiefunctie voor de internist-endocrinoloog,  maken dat het LUMC in Nederland een vooraanstaande plaats kan blijven innemen. 

Dit jaar heeft Gupta Strategics, een gerenommeerd adviesbureau voor strategische vraagstukken, in opdracht van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, de zgn. Center of Excellence profielen van alle 8 Universitair Medische Centra in kaart gebracht. De criteria voor de Center of excellence analyse zijn objectief en gebaseerd op produktiegegevens van ziekenhuizen. Als voorbeeld noem ik een aantal van deze criteria: Marktaandeel in Nederland, de reistijd en reisbereidheid van patiënten om naar het UMC te komen, en verwijzingen van 2de 3de lijn. Dit zijn verwijzingen die niet van de huisarts komen maar van andere medische specialisten. Het rapport, uitgebracht op 3 juli 2013, laat zien dat de endocrinologie in het LUMC tot de hoogste scores behoorde. We hebben dus m.b.t. de Topreferente Profilering, de juiste keuzes  gemaakt. 

 Dit is m.i. echter niet genoeg. De maatschappelijke relevantie en verantwoordelijkheid voor uitvoer v.d. kerntaken voert verder. 

De maatschappelijke verantwoordelijkheid voor weesziekten dient 1 op 1 vertaald te kunnen worden naar maatschappelijke verantwoordelijkheid voor de grote gezondheidszorgvraagstukken, m.a.w., wat is de rol van stress bij hart- en vaatziekten, veroudering, kanker, dementie en depressie. 

Extrapolatie van stress naar de dagelijkse praktijk

Wij allen ervaren stress in ons dagelijks leven, maar gelukkig is deze meestal van voorbijgaande aard, omdat we oplossingen vinden hoe hiermee om te gaan. De laatste jaren is uit studies steeds meer bewijs gekomen dat psychische stoornissen maar ook bijv. chronische stress op het werk het risico op hart- en vaatziekten sterk verhogen (Kivimaki et al, 2013). De burden van stress in het dagelijkse leven en de economische implicaties zijn gigantisch:  een artikel in de zaterdagbijlage van de Volkskrant van 24 aug van dit jaar, toonde voor het eerst de grote impact hiervan aan het grote publiek. Het artikel, getiteld ‘Stress de grote redder/sloper’ met bijdragen van wetenschappers uit Utrecht, Rotterdam en Leiden, illustreert dat nu ook eindelijk de maatschappij verklaringen van wetenschappers verwacht voor deze ontwikkelingen: jaarlijks zitten 150- à 300 duizend werknemers vanwege stress ziek thuis, van wie 10 tot 20 procent langdurig. De kosten van deze werkstress worden geschat op 4 miljard euro per jaar, en bijna de helft hiervan komt voor rekening van WAO-uitkeringen (de Visser E, 24 aug 2013).  

Onderzoek in specifieke patiëntenpopulaties laat een sterk verband zien tussen hart- en vaatziekten en een verhoogde activiteit van de hypofyse-bijnier-as, maar bij patiënten met overgewicht of het metabool syndroom is deze link niet goed onderzocht. 

Stress als aparte ziekte is nooit onderzocht maar er zijn veel studies over depressie.  Deze concluderen nagenoeg allemaal dat patiënten met hart- en vaatziekten en depressie een groter beroep doen op ziekenhuiszorg en dus veel meer kosten maken. Bovendien verlaagt dit de arbeidsbijdrage en productiviteit, hetgeen de economische impact verder vergroot (Kivimaki et al 2013). 

In een recente studie waarbij vrouwen na een hartinfarct door loting werden toegewezen aan een psychosociaal interventie programma in groepsverband om te kunnen vergelijken met standaard zorg, bleek er een bijna 3-voudig beschermend effect te zijn van de interventie. Dit effect was sterker dan die van statines, de beroemde cholesterolverlagers. Deze psychosociale interventie werkte tevens levensverlengend (Rodwin et al 2012). Innovatieve zorgconcepten die dus gericht zijn op het verbeteren van het algemeen welbevinden kunnen dus wel degelijk effectief zijn. Toekomstig onderzoek dat zich richt op de identificatie van kost-effectieve- of kosten besparende modellen, zullen mi grote gevolgen hebben voor de gezondheid en kosten van de gezondheidzorg.  

De Nederlandse Patiëntenvereniging voor bijnierziekten, de NVACP, en de Nederlandse Hypofysestichting, beiden ook hier aanwezig, erkennen al vele jaren de verminderde stress bestendigheid van haar leden. In 2006 bracht Buro Nivel, het Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg, in opdracht van de NVACP o.a. de zorgbehoefte van patiënten met een bijnierziekte in kaart. Uit dit rapport bleek dat het beroep op gezondheidszorg twee keer hoger was als vergeleken werd met de algemene Nederlandse bevolking (Heijmans, et al 2006). 

De zorg om stress is dus relevant zowel voor patiënten met zeldzame ziektebeelden als voor de algehele bevolking, omdat het evolutionaire doel van hormonen, zoals dat nog steeds geprint is in ons DNA, gericht is op snel herstel van  de balans.

Dames en heren, Ik heb u laten zien dat de zorg om stress vanaf de ziektepresentatie van Minni G tot heden een stormachtige ontwikkeling heeft doorgemaakt. De internist-endocrinoloog moet, en heeft gelukkig in deze de handschoen opgepakt. De zorg om stress omvat alle kerntaken van het UMC die zijn bestaansrecht rechtvaardigen, en U weet nu waarom. 

Dankwoord

Nu ik aan het einde van mijn rede ben gekomen, voel ik alleen maar diepe dankbaarheid. Mijnheer de Rector Magnificus, College van Bestuur van de Universiteit Leiden en Raad van Bestuur van het LUMC, ik dank u voor het in mij gestelde vertrouwen. 

In mijn carrière heb ik het voorrecht gehad opgeleid te mogen worden door de beste leermeesters. 

Hooggeleerde Arisz, Wiersinga en Sauerwein, beste Bert, Wilmar en Hans, jullie hebben me in Amsterdam de kans gegeven internist te worden en endocrinoloog, en onderzoek te doen naar de adaptatie aan vasten: waarom heeft moeder natuur dit zo bedoeld? Dank voor de juiste vorming, gebaseerd op goede bedside manners en -teaching. Nog steeds is er geen Nederlands woord dat de juiste lading dekt van  ‘eager’. Het is mi wel de beste voorspeller voor het succes van een jonge internist. Hooggeleerde Romijn, beste Hans. We kennen elkaar al sinds de tijd dat ik co-assistent en jij nog in opleiding was in het AMC. Jij was het die me naar Leiden haalde en de gelegenheid bood de hypofyseziekten op te pakken. Je stuwde de hele afdeling naar ongekende hoogte. Je ging terug naar Amsterdam, de vriendschap is gebleven, ik dank je voor dit alles. Hooggeleerde de Kloet, beste Ron, dank voor de mogelijkheid als clinicus ervaringen te mogen opdoen in het laboratorium en om samen de fascinaties van stress te kunnen delen. Hooggeleerde Smit, beste Jan, in de jaren is een zeer hechte vriendschap ontstaan, in Nijmegen heb ik bij je afscheid e.e.a. uit het hart verwoord. Je aanwezigheid op dit moment zegt verder genoeg. 

Hooggeleerde Rabelink, beste Ton. Ik dank je voor je steun van mijn benoeming. De manier waarop je de Endocrinologie gesteund en geleid hebt in de verdere ontwikkeling en profilering van onze afdeling is indrukwekkend. De term bevlogen leiderschap typeert je bij uitstek. Je hebt gevoel voor de juiste innovatie op het juiste moment. Je bent oprecht en verliest nooit de individuele kansen uit het oog. Ik dank je zeer en heb veel vertrouwen in de toekomst van onze nieuwe afdeling. 

De stafleden van de afdeling endocrinologie. We hebben met elkaar de juiste doorstart gemaakt. De kracht van het translationeel denken zit in eenieder van ons, en blijft zijn vruchten afwerpen. De komst van doctor Onno Meijer heeft dit nog verder versterkt. 

Hooggeleerde de Fijter, beste Hans, dank voor de excellente manier waarop je leiding geeft aan de opleiding tot internist en je steun voor de differentiatie Endocrinologie. Alle opleiders vertegenwoordigd in de landelijke Sectie Endocrinologie dank ik voor de uitstekende manier van samenwerken. Ik ben ervan overtuigd, dat het Nationaal Expertise Netwerk Endocrinologie een groot succes gaat worden.  

Dank aan de leden van de werkgroep Genetica in Groei. Het is geweldig om het zgn laaghangend fruit samen echt te kunnen plukken. De ontdekking van het nieuwe gen IGSF-1 en de gezamenlijke promovendi illustreren dat we onze eigen beperkingen zijn. Zeergeleerde Feelders, beste Richard, de samenwerking met jou is al jarenlang zeer succesvol en een verademing. De samenwerking met het Erasmus MC is inmiddels uitgebreid met de hooggeleerde Hofland en de zeergeleerde van Rossum. Medical Delta avant-la-lettre. 

Zonder verder eenieder met naam te noemen dank ik alle medewerkers van het CETL en de dames van onze polikliniek. Voor elke patiënt begint de zorg om stress met de eerste kennismaking aan de balie. Jullie toewijding is exemplarisch en het beste uithangbord. Tot slot dank ik de patiënten voor het in ons gestelde vertrouwen, om samen de paden naar optimale zorg verder te verkennen. 

Zonder steun en de liefde van familie en goede vrienden had ik hier nooit gestaan. 

In de eerste plaats mijn ouders. In Januari aanstaande is het 10 jaar geleden dat mijn vader overleed. Mijn moeder is hier gelukkig wel aanwezig. Ik dank jullie voor de onvoorwaardelijke steun en liefde. Nooit je afkomst verloochenen. Geboren in Uruguay, opgevoed in het Spaans, opgegroeid in Rotterdam, een opleiding in Amsterdam en verdere ontwikkeling in Leiden hebben me gevormd tot diegene die ik nu ben. Een met een duidelijke identiteit, die van mijn familie.  

Ik dank dan ook mijn broers en zus, mijn schoonouders en andere familieleden, en eenieder van wie ik een waardevolle vriendschap heb mogen ontvangen. Amigo eternal, meer woorden zijn niet nodig. Prof Damjanovic and Djurovic, dear Svetozar and Marina, it is a great honour for me that you are present here today. The fact that you are exemplifies that you are aware what life is really all about. I cherish your friendship. 

Tot slot mijn lieve vrouw Lenka, en Eva en David, jullie zijn het geschenk uit de hemel.  

Ik heb gezegd.

 

Referenties

Andela CD, et al. Reduced volume of the anterior cingulate cortex (ACC) and increased cerebellar volume in patients despite long-term remission of Cushing’s disease: a case control study. Eur J Endocrinol 2013;169(6):811-9

Auvinen HE, Coomans C, Romijn JA, Biermasz NR, Pijl H, Havekes LM, Smit JW, Rensen PC, Pereira AM. Transient Glucocorticoid Excess Induces Long-lasting Changes in Body Composition Only in the Presence of High Fat Diet. Physiol Rep 1 (5), 2013, e00103, doi: 10.1002/phy2.103

Dekkers OM, et al. Mortality in patients treated for Cushing's disease is increased compared with patients treated for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(3):976-81

de Visser E: Stress, de grote redder/sloper. De Volkskrant  24/08/2013

Grootte Veldman et al. Apparently complete restoration of normal daily adrenocorticotropin, cortisol, growth hormone, and prolactin secretory dynamics in adults with Cushing's disease after clinically successful transsphenoidal adenomectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4039-46. 

M.J.W.M. Heijmans, P.M. Rijken. De impact van de ziekte van Addison, het syndroom van Cushing of AGS op het dagelijks leven en de zorg, NIVEL 2006 

Kivimaki M, Nyberg ST, Batty GD, et al. Job strain as a risk factor for coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2012;380:1491-1497 

Lanzino G et al. Cushing’s case XLV: Minni G.J Neurosurg 2002 juli 97 (1):231-234 

Orth-Gomér K, et al. Stress reduction prolongs life in women with coronary disease: the Stockholm Women's Intervention Trial for Coronary Heart Disease (SWITCHD). Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009 Jan;2(1):25-32 

Pereira AM, et al. Long-term Predictive Value of Postsurgical Cortisol Concentrations for Cure and Risk of Recurrence in Cushing’s Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003 (88): 5858-64 

Plotz CM et al. The natural history of Cushing’s syndrome, Am J Med 1952. 

Rodwin BA, Spruill TM, Ladapo JA. Economics of psychosocial factors in patients with cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2013;55(6):563-73 

"Roger Guillemin - Biographical". From Les Prix Nobel/Nobel Prizes 1977, Editor Wilhelm Odelberg, [Nobel Foundation], Stockholm, 1978