Nieuw soort DNA-reparatie ontdekt

7 februari 2014• NIEUWSBERICHT

Een niet eerder beschreven manier van DNA-reparatie biedt nieuwe inzichten in genetische mutaties en evolutie. Hiermee zouden tumoren geremd kunnen worden. Hierover publiceren Marcel Tijsterman en zijn team in het prestigieuze Nature Communications.

Nieuwe manier van DNA repareren ontdektDe vermeerdering van DNA is een fascinerend proces. De dubbele helix gaat als een rits open en tegenover beide vrijgekomen enkele strengen wordt een nieuwe complementaire streng gemaakt. Deze DNA-replicatie verloopt nauwgezet. “Onze cellen hebben eiwitten die heel streng nagaan of alles in orde is. Van de zes miljard keer dat een base wordt gekopieerd bij een DNA-replicatie, gaat het hooguit één keertje fout”, vertelt dr. Marcel Tijsterman van de afdeling Toxicogenetica in het LUMC.

Tijdens de replicatie kan het gebeuren dat het DNA breekt. Zulke breuken worden meestal keurig gerepareerd. “Over het algemeen gaat dat via homologe recombinatie. Dat wil zeggen dat de cel de identieke, net gemaakte, andere helix als mal gebruikt om de originele situatie  te reconstrueren. Breuk gefixt, niets aan de hand.”

Back-upmechanisme

Maar wat als ook deze mal beschadigd is? Lange tijd dacht men dat zo’n chromosoom dan verloren zou gaan en de cel ten dode was opgeschreven. Dat is niet zo, weet Tijsterman nu. In de modelworm Caenorhabditis elegans zag hij dat het DNA in zo’n geval wél wordt gerepareerd. “Er is een back-upmechanisme. Wanneer een breuk de andere helix niet beschikbaar heeft als mal, proberen basen aan de uiteinden van beide strengen met elkaar te paren. Er blijken enzymen te zijn die daarbij helpen. Zodra dat lukt worden de twee uiteindes van de breuk aan elkaar geplakt.”

De genetische informatie is dan niet meer wat het was: ze is gemuteerd. “Het is een noodgreep. Maar op deze manier blijft het chromosoom wel heel, en dat is voor de cel belangrijker dan mogelijk verlies van enkele DNA-basen, waarbij informatie verloren kan gaan”, legt Tijsterman uit.

Motor van evolutie

Genetische veranderingen kunnen grote gevolgen hebben. Tijsterman keek naar de totale genetische variatie van C. elegans, een soort die wereldwijd voorkomt. “Het viel op dat we in vrijwel alle veranderingen van het genoom van de worm een ‘vingerafdruk’ van dit mechanisme konden aflezen. Het is dus in het  verleden regelmatig opgetreden en daarmee een heel belangrijke katalysator van genoomveranderende mutaties.” Kortweg: de motor van evolutie.

Overactief in tumoren

Mutaties zijn niet alleen de brandstof voor evolutie, ze zijn ook de oorzaak van kanker. “Mogelijk heeft het nu ontdekte mechanisme ook een aandeel in de vorming van tumoren”, vertelt Tijsterman. “Het enzym dat betrokken is bij deze alternatieve DNA-reparatie is overactief in veel tumoren. Dat zou nuttig kunnen zijn voor tumorcellen, die sneller en minder gereguleerd delen, en daarom meer DNA-breuken oplopen. Een actiever enzym betekent dat al die schade toch gerepareerd kan worden.”

Tumorgroei verhinderen

Een hoopvol perspectief dus. “In het vervolg willen we naar twee dingen kijken”, zegt Tijsterman. “Ten eerste willen we het mechanisme beter begrijpen. En we willen dit type reparatie ook bestuderen in menselijke cellen. Om vervolgens te onderzoeken in hoeverre tumorcellen afhankelijk zijn van dit proces. Mocht dat aanzienlijk zijn, dan kunnen we nadenken over mogelijkheden om de activiteit van het enzym te remmen, om zodanig tumorgroei te verhinderen.”

De publicatie van Tijsterman en collega’s is op 5 februari 2014 verschenen in Nature Communcations. Cancer Pathogenesis and Therapy is een van de zeven medical research profiles, de onderzoeksgebieden waar het LUMC zich op toelegt.

 

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.