Samenwerking kliniek en lab verheldert oorzaak zeldzame symptomen en geeft nieuwe inzichten in DNA-reparatie

Xeroderma pigmentosum (XP) is een zeldzame aandoening. Door een fout in het DNA-reparatieproces leidt zonlicht tot veel schade in het genoom van deze patiënten. “Ze zijn hierdoor extreem gevoelig voor zonlicht en krijgen huidkanker”, zegt dermatoloog Remco van Doorn. “Maar niet de twee patiënten die ik laatst in mijn spreekkamer zag.” Deze broer en zus met XP waren wel gevoeliger voor zonlicht, maar hadden met name last van neurologische problemen, zoals een coördinatiestoornis.

DNA uitpluizen

Maar dus nog geen huidkanker, en dat is toch wel vreemd bij deze aandoening, vond Van Doorn. Om uit te zoeken hoe dit precies zit, klopte hij aan bij moleculair bioloog Martijn Luijsterburg, groepsleider bij de afdeling Humane Genetica. “Wij hebben het DNA van deze patiënten onder de loep genomen om een antwoord te vinden op deze vraag”, zegt Luijsterburg.

Ze keken hierbij specifiek naar hoe schade aan het DNA van deze patiënten wordt gerepareerd. “Normaalgesproken vindt dit op twee manieren plaats. De eerste, globale genoomreparatie, ruimt de bulk aan DNA-schades op. De tweede, transcriptie gekoppelde reparatie, ruimt de schade op die in de weg zit tijdens het aflezen van het DNA”, legt Luijsterburg uit. Beide manieren maken gebruik van het reparatie-eiwit XPA. “Wij vonden dat de patiënten precies dezelfde fout in het XPA-eiwit hadden.”

Eén fout, twee effecten

Maar wat is precies het effect van deze fout? Om dit uit te zoeken maakte Diana van den Heuvel, onderzoeker in het team van Luijsterburg, cellen in het laboratorium met dezelfde fout in het XPA-eiwit en vergeleek deze met cellen van de patiënten. “Zo kwamen we erachter dat de globale reparatieroute nog aardig intact was. Het DNA wordt op deze manier dus nog redelijk goed gerepareerd. Dit verklaart de lichte zongevoeligheid en het vooralsnog uitblijven van huidkanker”, denkt Van den Heuvel. Het andere reparatieproces vond vrijwel niet meer plaats. “Wij denken dat de schade die door het ontbreken van deze reparatieroute in het DNA blijft zitten, verantwoordelijk is voor de neurologische problemen.” Een goed voorbeeld van dat één DNA-fout meerdere en uiteenlopende gevolgen kan hebben.

Van kliniek naar het lab: een succesvolle samenwerking

“Het is bijzonder dat een vraag die voortkomt uit een klinische observatie leidt tot nieuwe inzichten in zo’n fundamenteel proces als DNA-reparatie”, vindt Van Doorn. “Dit onderzoek laat nog maar eens zien hoe complex de reparatie van UV-schade in het DNA is. Als we dit proces beter begrijpen krijgen we hopelijk ook meer inzicht in waarom sommige mensen wel huidkanker ontwikkelen en anderen niet.”