Meest voorkomende genetische oorzaak verstandelijke beperking verder ontrafeld

9 november 2021• NIEUWSBERICHT

Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en de Thomas Jefferson University hebben ontdekt wat er precies misgaat in cellen van patiënten met Coffin-Siris syndroom. Ze zagen dat cellen van patiënten met een mutatie in het ARID1B-gen zich niet goed ontwikkelen tot zenuwcellen maar zich blijven gedragen als stamcellen. Mutaties in ARID1B zijn één van de meest voorkomende oorzaken van verstandelijke beperking. De resultaten zijn vandaag gepubliceerd in Nature Communications.  

Dat een mutatie in het ARID1B-gen verstandelijke beperking kan veroorzaken, dat wisten klinisch-geneticus Gijs Santen en zijn Amerikaanse collega Marco Trizzino al. “We wisten alleen nog niet hóé deze mutatie precies leidt tot deze aandoening. Daar hebben we nu voor het eerst meer duidelijkheid over”, vertelt Santen. Het ARID1B-gen bevat het recept voor het gelijknamige eiwit dat betrokken is bij het blootleggen van het DNA. “Je DNA ligt helemaal opgerold en opgevouwen in je cellen. Om de juiste eiwitten te maken, moet het deel van het DNA met de juiste recepten op het goede moment uit de knoop worden gehaald. Alleen dan kan het afgelezen en vertaald worden. ARID1B speelt hier een cruciale rol in.”

Van stamcel naar zenuwcel

De onderzoekers zagen dat een mutatie in het ARID1B-gen in cellen van patiënten met het Coffin-Siris syndroom ervoor zorgt dat dit eiwit vervangen wordt door ARID1A. Santen: “Door deze fout blijven de stamcelgenen in het DNA toegankelijk waardoor de cellen zich deels als stamcel blijven gedragen en zich niet volledig kunnen ontwikkelen tot goedwerkende neurale lijstcellen. Deze cellen spelen een belangrijke rol bij de vorming van organen.” Een tussenliggend stadium in de embryonale ontwikkeling, het neuroectoderm, is voornamelijk aangedaan. Dit stadium is de oorsprong van alle hersenstructuren en aangezichtskenmerken. Volgens Santen en Trizzino leidt dit mechanisme waarschijnlijk tot de verstandelijke beperking, omdat de hersenen hierdoor niet goed worden aangelegd. 

Groter vraagstuk

Mutaties in het ARID1B-gen zijn de oorzaak in 1% van de personen met een verstandelijke beperking. “Dat klinkt niet als veel. Maar omdat er zo ontzettend veel genen betrokken zijn bij verstandelijke beperking, is dit alsnog een van de grootste spelers op dit gebied”, zegt Santen. Deze ontdekking geeft onderzoekers dus meer inzicht in het ontstaan van deze aandoening en biedt handvatten voor verder onderzoek. “Daarnaast kunnen we deze kennis in de toekomst mogelijk gebruiken om te bepalen welke mutaties nou daadwerkelijk de functie van ARID1B verstoren en dus bijdragen aan de ontwikkeling van verstandelijke beperking. Dit vraagstuk is onderdeel van een grotere uitdaging binnen de klinische genetica. Er is namelijk ontzettend veel informatie uit ons DNA te halen. En vervolgens is het de taak van de klinisch geneticus om hier chocolade van te maken en dus te beslissen welke informatie nou echt relevant is.”  

Expertisecentrum

Het LUMC is een internationaal erkende expert op het gebied van het Coffin-Siris syndroom. Op de multidisciplinaire polikliniek helpt een team van specialisten jonge en volwassen patiënten om de juiste zorg op het juiste moment te krijgen. Ook wordt er veel wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd om dit syndroom beter te begrijpen en behandelen. “Daar is dit onderzoek een mooi voorbeeld van”, besluit Santen. 

Het hele artikel is te lezen in Nature Communications.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.