Onderzoekers ontrafelen hoe de ‘bewaker van ons genoom’ te werk gaat

6 april 2021• PERSBERICHT

LUMC-wetenschappers hebben ontdekt hoe bepaalde eiwitten ervoor zorgen dat fouten die in het DNA ontstaan tijdens het kopieerproces, weer worden hersteld. Ze hebben het MutS-eiwit dat hierin een grote rol speelt, ook wel de bewaker van ons genoom genoemd, met cryo-elektronenmicroscopie zichtbaar kunnen maken. Zo hebben ze onder andere ontdekt hoe dit enkele eiwit in staat is om dit essentiële DNA-herstelproces van begin tot eind te coördineren. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Stucture and Molecular Biology.

“Cellen delen zich continu, dat is de essentie van al het leven op aarde. Om te kunnen delen, moeten de cellen eerst hun DNA kopiëren”, legt Meindert Lamers, universitair hoofddocent bij de afdeling Cel en Chemische Biologie, uit. Het eiwit DNA-polymerase is hier verantwoordelijk voor. “Dit eiwit bouwt een nieuwe DNA-streng langs de al bestaande streng. Ondanks dat DNA-polymerase heel nauwkeurig werkt, glippen er weleens foutjes tussendoor.”

Fouten weggummen

Het is van essentieel belang dat deze fouten worden hersteld, omdat ze anders kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker. Gelukkig heeft DNA-polymerase zijn eigen gum mee, een exonuclease. In een eerdere publicatie in Nature Communications, beschrijven Lamers en collega’s hoe de DNA-streng waar de fout in wordt gemaakt, van het DNA-polymerase naar het exonuclease kan bewegen zonder de weg kwijt te raken. Lamers: “Er is een soort snelweg aanwezig tussen deze twee eiwitten waardoor fouten gemakkelijk hersteld kunnen worden.”

Helaas kan dit eiwit niet alle fouten weggummen. “De natuur heeft ook daar iets op bedacht”, vertelt Lamers, “het eiwit MutS gaat op zoek naar een speld in een hooiberg. Het scant het gekopieerde DNA op fouten die één keer in de miljoen DNA-letters voorkomen. MutS is niet alleen betrokken bij het opsporen van fouten, maar ook bij de start en afsluiting van het herstel van de mutatie.” Tot nu toe was het onduidelijk hoe één eiwit zoveel verschillende processen kon coördineren.

Moleculaire acrobatiek

Daar geven de onderzoekers in hun meest recente publicatie antwoord op. “We hebben het eiwit MutS zichtbaar kunnen maken met een geavanceerde elektrononenmicroscoop waarbij eiwitten worden ingevroren. Zo konden we het eiwit vanuit meerdere hoeken bestuderen om uiteindelijk met computermodellen tot een 3D-structuur te komen waardoor we de moleculaire samenstelling konden bepalen. Hierdoor kwamen we erachter dat het eiwit veel verschillende vormen kan aannemen. Deze moleculaire acrobatiek stelt het eiwit in staat om meerdere eiwitten aan te trekken en zo het hele DNA-herstelproces te coördineren.” 

Links: een moderne elektronenmicroscoop. Midden: beeld door een elektronenmicroscoop waarin de individuele MutS-eiwitmoleculen zichtbaar zijn. Rechts: twee MutS-eiwitten vormen samen een paar dat het DNA omvat (zwart) en op zoek gaat naar fouten.

Lamers werkte voor dit onderzoek samen met Rafael Fernandez-Leiro van het Spaanse kankerinstituut CNIO en hoogleraar Titia Sixma van het Nederlands Kanker Instituut. De onderzoekers benadrukken dat het ontrafelen van deze eiwitstructuren alleen mogelijk is door de enorme technologische ontwikkelingen in elektronenmicroscopie van de laatste jaren. Lamers: “Tijdens mijn promotie identificeerden we de eerste structuur die MutS kon aannemen. Het heeft ons vervolgens 20 jaar gekost om de andere drie structuren in beeld te brengen.”  

Essentie van het leven

Volgens Lamers is het heel belangrijk om het herstelproces van ons DNA tot in detail te begrijpen. “Het maken van een kopie van het DNA voor de volgende generatie cellen is voor elk levend wezen op de aarde hetzelfde.” Deze fundamentele kennis over de werkwijze van DNA-polymerase, de exonuclease, en het MutS-eiwit draagt volgens Lamers bij aan meer inzicht in hoe aangeboren veranderingen in een van deze eiwitten tot mutaties leiden en daarmee de kans op kanker vele malen vergroten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het Lynch syndroom en baarmoederslijmvlieskanker.

Wilt u op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen bij het LUMC?
Abonneer u dan op onze tweewekelijkse nieuwsbrief of neem een abonnement op het LUMC Magazine.