Prolactinoomonderzoek

ProlaC – het Cohortonderzoek

Het nationale onderzoek naar de beste behandeling voor een prolactinoom is begonnen met een cohortonderzoek getiteld: "ProlaC – a Multicenter Prolactinoma Cohort". Het doel van dit cohortonderzoek is om de zorg voor patiënten met een prolactinoom in Nederland prospectief en longitudinaal te documenteren en te evalueren hoe medicamenteuze en chirurgische behandeling presteren op het niveau van kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit en bijwerkingen/complicaties.

Onderzoekspopulatie

Het doel is zo veel mogelijk, het liefst alle, patiënten met een prolactinoom mee te laten doen in het cohortonderzoek. Zowel patiënten met een nieuw als patiënten die al langer bekend zijn met een prolactinoom kunnen mee doen, ongeacht hun voorbehandeling. Alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname.

De inclusiecriteria zijn:

• Tenminste 18 jaar oud.
• Klachten of symptomen passend bij hyperprolactinemie.
• Nieuwe of bekende hyperprolactinemie (tenminste 1,5 maal de bovengrens van normaal zoals gedefinieerd door het laboratorium in uw ziekenhuis).
• Voldoende begrip van de Nederlandse of Engelse taal hebben.

Het observationele cohortonderzoek

Patiënten die deelnemen aan het cohortonderzoek worden behandeld volgens de nationale en internationale standaard. De behandelend arts zal de richtlijn naar eigen inzicht toepassen op de persoonlijke situatie van de patiënt. Ook al het laboratorium- en beeldvormend onderzoek dat wordt verricht, zal zijn in het kader van de standaard diagnostiek en follow-up van behandeling.

In het kader van het cohortonderzoek zullen wel verschillende aspecten van de standaard zorg gedocumenteerd worden. Wat met betrekking tot de standaard zorg gedocumenteerd zal worden, is: de symptomen die de patiënt ervaart, prolactine-metingen, uitslagen van 

MRI-scans en meting van de andere hypofyse-assen. Een overzicht van wat valt onder de standaard zorg en wat in het kader van onderzoek gedaan zal worden, vindt u in figuur 1. 

Figuur1 - schema van standaard zorg en onderzoek

In aanvulling op de documentatie van standaard zorg zal de deelnemende patiënt op een aantal momenten gevraagd worden een aantal vragenlijsten in te vullen. Deze vragenlijsten hebben betrekking op kwaliteit van leven, psychische klachten, zorggebruik, werk-gerelateerd functioneren en bijwerkingen van behandeling. Zie figuur 2 voor een weergave van de follow-up.

Figuur 2 - tijdlijn follow-up cohortonderzoek

Patiënten zullen bij aanvang van het cohortonderzoek de gelegenheid krijgen aan te geven of ze benaderd zouden willen worden voor de gerandomiseerde studie, PRolaCT. De patiënten die aangeven benaderd te willen worden hiervoor, zullen eerst worden gescreend of ze deel kunnen nemen. U kunt meer over PRolaCT lezen in de onderstaande tekst.

PRolaCT – de RCT

In de studie "PRolaCT – three Multicenter Prolactinoma Randomized Clinical Trials" worden geselecteerde patiënten met een prolactinoom gerandomiseerd tussen de huidige standaard zorg of verwijzing naar een neurochirurgisch centrum om geopereerd te worden. Patiënten kunnen ook meedoen met de observationele arm, PRolaCT-O.

Het doel van deze zogenoemde “partially randomised, preference clinical trial” is de verschillende behandelingen, operatie en medicatie, met elkaar te vergelijken en te bepalen welke behandeling de hoogste kans op remissie heeft en een betere kwaliteit van leven oplevert. Patiënten die instemmen met randomisatie, zullen gerandomiseerd worden tussen huidige standaard zorg of verwijzing naar een neurochirurgisch centrum met de intentie de patiënt operatief te behandelen. Patiënten bij wie een duidelijke voorkeur voor operatieve, of medicamenteuze behandeling bestaat, kunnen meedoen met de observationele arm PRolaCT-O.

Onderzoekspopulatie

De proefpersonen zullen in 3 groepen worden verdeeld op basis van de duur van voorbehandeling met een dopamineagonist ten tijde van inclusie: 

1. PRolaCT-1: nieuw gediagnosticeerde prolactinoompatiënten die nog geen behandeling hebben gehad.
2. PRolaCT-2: prolactinoompatiënten die korte (2-12 maanden) voorbehandeling hebben gehad.
3. PRolaCT-3: patiënten met een persisterend prolactinoom na langdurige behandeling (> 2 jaar).

Alle patiënten die in een van deze groepen met PRolaCT mee kan doen, maar niet gerandomiseerd willen worden of een duidelijke behandelvoorkeur hebben, kunnen met PRolaCT-O meedoen.

De overige inclusiecriteria zijn:

• Diagnose prolactinoom:
  - Symptomen
  - Prolactine ≥ 2 keer de bovengrens van normaal, bij presentatie (PRolaCT-1 en -2) of bij stoppoging in de afgelopen      12 maanden (PRolaCT-3). 
  - Op MRI een duidelijk zichtbaar hypofyseadenoom met een maximale diameter ≤ 25 mm en zonder invasie van de           sinus cavernosus; deze MRI is bij inclusie ≤ 12 maanden geleden gemaakt.
• Er is géén contra-indicatie of duidelijke indicatie voor een van beide behandelingen.
• De patiënt is niet zwanger ten tijde van inclusie.
• Er is géén acromegalie (klinische diagnose).
• Er zijn géén eerdere operatie of radiotherapie in het gebied van de hypofyse geweest.
• Er is géén ernstige nierinsufficiëntie (eGRF < 30 ml/min). 
• De patiënt is tenminste 18 jaar oud. 
• Er is voldoende begrip van Nederlandse en/of Engelse taal.
• De patiënt is in staat om vragenlijsten in te vullen.

Wat de RCT inhoudt    

Op basis van randomisatie zal worden bepaald of een deelnemende proefpersoon standaard zorg zal krijgen of verwezen zal worden voor operatie. De randomisatie zal plaatsvinden in de 3 inclusiegroepen, PRolaCT-1, PRolaCT-2 of PRolaCT-3, zodat er 6 behandelarmen ontstaan.

Proefpersonen die randomiseren voor de interventiegroep zullen worden verwezen naar een deelnemend neurochirurgisch expertisecentrum. Hier zullen proefpersonen door een neurochirurg en een endocrinoloog uitgebreid gecounseld worden in het maken van een keuze voor operatie of niet. Daarnaast zal van elke proefpersoon, bij voorkeur in een multidisciplinair overleg, door de betrokken neurochirurg en endocrinoloog beoordeeld worden of hij/zij geschikt is voor operatie van zijn/haar prolactinoom. Pas als arts én patiënt akkoord gaan met de operatie, dan wordt deze ingepland. Indien ervoor gekozen wordt de operatie door te laten gaan, dan zal deze plaatsvinden zoals dat nu al standaard is voor patiënten met een intolerantie voor dopamineagonisten of een dopamineagonist resistent prolactinoom. De operatie en alle pre- en postoperatieve controles vallen onder de reguliere patiëntenzorg.Indien patiënt of behandelaren niet achter de operatie staan, dan zal de proefpersoon terugverwezen worden naar zijn/haar eigen ziekenhuis, waar alsnog gestart of gecontinueerd wordt met behandeling volgens de huidige standaard, met een dopamineagonist. De patiënt blijft dan in principe proefpersoon in het onderzoek. Analyses vinden plaats op basis van intention-to-treat.

Proefpersonen in de controlegroep, zullen onder behandeling van hun eigen endocrinoloog of gynaecoloog blijven en starten of doorgaan met de behandeling zoals deze nu standaard is voor patiënten met een prolactinoom, met een dopamineagonist.

Follow-up

Follow-up voor de studie is zo gepland dat studievisites het patroon van reguliere medische controles volgt zoals dit door de huidige richtlijnen wordt geadviseerd. Alle medische follow-up, waaronder de poliklinische controles, prolactine-bepalingen en MRI’s, valt dus onder reguliere patiëntenzorg, maar vindt ten behoeve studie op een gestandaardiseerde manier plaats. Zoals ook weergegeven in de figuur hieronder, vinden studievisites plaats 12, 27, 36 en 60 maanden na randomisatie. Wij vragen de gegevens die voor de reguliere medische follow-up genoteerd worden, bij de studievisites op een gestandaardiseerde wijze te registreren en laboratoriumonderzoek en beeldvormende onderzoeken op gestandaardiseerde momenten te verrichten. 

Figuur 1 - Tijdlijn follow-up PRolaCT.

Daarnaast zal op deze meetmomenten een of meerdere vragenlijsten worden afgenomen bij de proefpersonen, zoals dat ook in het  cohortonderzoek gebeurt. In aanvulling hierop zal ten behoeve van een kosten-effectiviteitmeting eens per 3-6 maanden een korte vragenlijst afgenomen worden. Alle vragenlijsten zullen direct naar de proefpersonen worden verstuurd.

Achtergrond bij de onderzoeken

Meer dan de helft van alle hypofysetumoren produceert prolactine en is dus een prolactinoom. De productie van prolactine resulteert in hyperprolactinemie, waardoor symptomen zoals galactorroe, amenorroe, subfertiliteit en seksuele dysfunctie kunnen ontstaan. Maar ook aspecifieke klachten zoals vermoeidheid en emotionele problemen kunnen optreden. ^[1] Prolactinomen worden vaker gezien bij vrouwen, met een piekincidentie in de leeftijdscategorie van 25 tot 35 jaar. De ruime meerderheid (80%) van de prolactinoom patiënten heeft een microprolactinoom (een prolactinoom <1 cm). ^{[6, 7]} 

Behandeling is geïndiceerd vanwege de symptomen van hyperprolactinemie; om de fertiliteit en gonadale status te herstellen; en soms om massa-werking te voorkomen. Het doel van de behandeling is een normaal prolactine-gehalte en verminderen van de symptomen, wat bereikt kan worden door medicamenteuze behandeling met dopamine agonisten of chirurgische resectie.^[8] Maar zowel behandelde als niet-behandelde patiënten ervaren een afgenomen kwaliteit van leven. ^[2-5] En behandeling met dopamineagonisten is geassocieerd met psychiatrische bijwerkingen zoals een gestoorde impulscontrole. 10% van de patiënten ervaart ernstige bijwerkingen.

Door de US Endocrine Society worden dopamineagonisten aanbevolen als eerstelijns therapie, waarvan Cabergoline het meest effectief wordt geacht. ^{[8, 9]} Dus terwijl transsfenoïdale resectie voor de meeste andere hypofysetumoren eerstelijns therapie is, is het voor prolactinomen voorbehouden aan patiënten met een intolerantie voor de medicatie of bij wie medicatie niet effectief is. ^[8] Dopamineagonisten hebben laten zien bij ongeveer 90% van de patiënten effectief te zijn. Indien effectief, wordt vaak na tenminste 2 jaar medicamenteuze therapie een stoppoging gedaan. Bij 60-80% van de patiënten moet vanwege recidiveren van de hyperprolactinemie en symptomen echter de dopamineagonist weer worden herstart.^[10-21] Een aanzienlijk deel van de patiënten moet dus langdurig behandeld worden met de medicatie. Recent onderzoek heeft laten zien dat ongeveer 40% van de patiënten hinderlijke bijwerkingen ervaart.^{[9, 20, 22-28]} 

Operatieve therapie vindt in Nederland plaats in een van de 12 academische en niet-academische neurochirurgische centra. Patiënten blijven postoperatief 2-5 dagen opgenomen in het ziekenhuis. Hierna worden ze 2 weken intensief gecontroleerd en kunnen vaak na 6 maanden weer terugverwezen worden naar hun eigen endocrinoloog. Ook endoscopische resectie heeft laten zien effectief te zijn bij een grote meerderheid van de patiënten (80-90%).^{[21, 29-36]} Bij ongeveer 15% van de patiënten wordt een recidief waargenomen. Hoewel chirurgische resectie natuurlijk een meer invasieve behandeling is dan het innemen van een tablet, heeft de endoscopische transsfenoïdale hypofyse chirurgie een risico op lange termijn bijwerkingen van 2-3%.^{[34, 37]} 

Daarom moeten de risico's van chirurgie afgewogen worden tegen de chronische bijwerkingen van langdurige therapie met dopamineagonisten. Daarnaast hebben recente simulaties laten zien dat chirurgische behandeling meer kosteneffectief zou kunnen zijn dan medicamenteuze behandeling en zijn meer groepen van mening dat chirurgische resectie een prominentere plaats bij de behandeling van prolactinomen moet krijgen.^{[21, 38, 39]} Tot op heden zijn medicamenteuze en chirurgische behandeling voor patiënten met een prolactinoom echter nooit met elkaar vergeleken. Daarnaast is er nog veel onbekend met betrekking tot patiënt-gerelateerde uitkomsten van beide behandelmodaliteiten.^[40] Daardoor is niet bekend welke vorm van behandeling superieur is op het gebied van kwaliteit van leven, bijwerkingen/complicaties, het aantal remissies en kosteneffectiviteit.^[8] 

Derhalve is het doel van onze onderzoeken om enerzijds in kaart te brengen hoe medicamenteuze en chirurgische therapie voor prolactinoom presteren op het gebied van kwaliteit van leven, bijwerkingen/complicaties, ziekteremissie en kosteneffectiviteit. Anderzijds willen we de behandelmodaliteiten op deze punten met elkaar vergelijken op verschillende momenten in het behandeltraject van patiënten met een prolactinoom om te onderzoeken welke vorm van behandeling op welk moment in het traject superieur is.

Referenties

1. ^{Molitch, M.E., Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. Jama, 2017. 317(5): p. 516-524.}
2. ^{Gruppetta, M., C. Mercieca, and J. Vassallo, Prevalence and incidence of pituitary adenomas: a population based study in Malta. Pituitary, 2013. 16(4): p. 545-53.}
3. ^{Kars, M., et al., Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(8): p. 2729-34.}
4. ^{Melmed, S., et al., Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(2): p. 273-88.}
5. ^{Cesar de Oliveira Naliato, E., et al., Quality of life in women with microprolactinoma treated with dopamine agonists. Pituitary, 2008. 11(3): p. 247-54.}
6. ^{Johnson, M.D., C.J. Woodburn, and M.L. Vance, Quality of life in patients with a pituitary adenoma. Pituitary, 2003. 6(2): p. 81-7.}
7. ^{Kars, M., et al., Quality of life is decreased in female patients treated for microprolactinoma. Eur J Endocrinol, 2007. 157(2): p. 133-9.}
8. ^{Ritvonen, E., et al., Normal long-term health-related quality of life can be achieved in patients with functional pituitary adenomas having surgery as primary treatment. Clin Endocrinol (Oxf), 2015. 82(3): p. 412-21.}
9. ^{Webster, J., et al., A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med, 1994. 331(14): p. 904-9.}
10. ^{Biswas, M., et al., Long-term remission following withdrawal of dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63(1): p. 26-31.}
11. ^{Cannavo, S., et al., Cabergoline: a first-choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma. J Endocrinol Invest, 1999. 22(5): p. 354-9.}
12. ^{Colao, A., et al., Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med, 2003. 349(21): p. 2023-33.}
13. ^{Colao, A., et al., Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf), 2007. 67(3): p. 426-33.}
14. ^{Colao, A., et al., Outcome of cabergoline treatment in men with prolactinoma: effects of a 24-month treatment on prolactin levels, tumor mass, recovery of pituitary function, and semen analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(4): p. 1704-11.}
15. ^{De Rosa, M., et al., The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males. Clin Endocrinol (Oxf), 2006. 64(3): p. 307-13.}
16. ^{Dekkers, O.M., et al., Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(1): p. 43-51.}
17. ^{Di Sarno, A., et al., Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(11): p. 5256-61.}
18. ^{Dogansen, S.C., et al., Withdrawal of dopamine agonist therapy in prolactinomas: In which patients and when? Pituitary, 2016. 19(3): p. 303-10.}
19. ^{Huda, M.S., et al., Factors determining the remission of microprolactinomas after dopamine agonist withdrawal. Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 72(4): p. 507-11.}
20. ^{Sala, E., et al., Recurrence of hyperprolactinemia following dopamine agonist withdrawal and possible predictive factors of recurrence in prolactinomas. J Endocrinol Invest, 2016. 39(12): p. 1377-1382.}
21. ^{Tampourlou, M., et al., THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE: Surgery in microprolactinomas: effectiveness and risks based on contemporary literature. Eur J Endocrinol, 2016. 175(3): p. R89-96.}
22. ^{Andela, C.D., et al., Towards a better quality of life (QoL) for patients with pituitary diseases: results from a focus group study exploring QoL. Pituitary, 2015. 18(1): p. 86-100.}
23. ^{De Sousa, S.M., et al., Dopa-testotoxicosis: disruptive hypersexuality in hypogonadal men with prolactinomas treated with dopamine agonists. Endocrine, 2017. 55(2): p. 618-624.}
24. ^{Elenkova, A., et al., Increased prevalence of subclinical cardiac valve fibrosis in patients with prolactinomas on long-term bromocriptine and cabergoline treatment. Eur J Endocrinol, 2012. 167(1): p. 17-25.}
25. ^{Ferrari, C., et al., Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders. Acta Endocrinol (Copenh), 1992. 126(6): p. 489-94.}
26. ^{Merola, B., et al., CV 205-502 in the treatment of tumoral and non-tumoral hyperprolactinemic states. Biomed Pharmacother, 1994. 48(3-4): p. 167-74.}
27. ^{Vallette, S., et al., Long-term cabergoline therapy is not associated with valvular heart disease in patients with prolactinomas. Pituitary, 2009. 12(3): p. 153-7.}
28. ^{Webster, J., et al., The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinaemic disorders: an open, uncontrolled, multicentre study. European Multicentre Cabergoline Study Group. Clin Endocrinol (Oxf), 1993. 39(3): p. 323-9.}
29. ^{Dehdashti, A.R., et al., Pure endoscopic endonasal approach for pituitary adenomas: early surgical results in 200 patients and comparison with previous microsurgical series. Neurosurgery, 2008. 62(5): p. 1006-15; discussion 1015-7.}
30. ^{D'Haens, J., et al., Fully endoscopic transsphenoidal surgery for functioning pituitary adenomas: a retrospective comparison with traditional transsphenoidal microsurgery in the same institution. Surg Neurol, 2009. 72(4): p. 336-40.}
31. ^{Frank, G., et al., The endoscopic versus the traditional approach in pituitary surgery. Neuroendocrinology, 2006. 83(3-4): p. 240-8.}
32. ^{Gondim, J.A., et al., Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: surgical results of 228 pituitary adenomas treated in a pituitary center. Pituitary, 2010. 13(1): p. 68-77.}
33. ^{Hofstetter, C.P., et al., Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for functional pituitary adenomas. Neurosurg Focus, 2011. 30(4): p. E10.}
34. ^{Maric, A., et al., Endocrinological outcomes of pure endoscopic transsphenoidal surgery: a Croatian Referral Pituitary Center experience. Croat Med J, 2012. 53(3): p. 224-33.}
35. ^{Paluzzi, A., et al., Endoscopic endonasal approach for pituitary adenomas: a series of 555 patients. Pituitary, 2014. 17(4): p. 307-19.}
36. ^{Wang, F., et al., Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery of 1,166 pituitary adenomas. Surg Endosc, 2015. 29(6): p. 1270-80.}
37. ^{Tabaee, A., et al., Predictors of short-term outcomes following endoscopic pituitary surgery. Clin Neurol Neurosurg, 2009. 111(2): p. 119-22.}
38. ^{Jethwa, P.R., et al., Cost-Effectiveness Analysis of Microscopic and Endoscopic Transsphenoidal Surgery Versus Medical Therapy in the Management of Microprolactinoma in the United States. World Neurosurg, 2016. 87: p. 65-76.}
39. ^{Zygourakis, C.C., et al., Cost-Effectiveness Analysis of Surgical versus Medical Treatment of Prolactinomas. J Neurol Surg B Skull Base, 2017. 78(2): p. 125-131.}
40. ^{Andela, C.D., et al., Quality of life (QoL) impairments in patients with a pituitary adenoma: a systematic review of QoL studies. Pituitary, 2015. 18(5): p. 752-76.}

Meewerken aan de RCT

Op dit moment wordt een plan uitgewerkt waarmee de inclusie van patiënten soepeler zou moeten verlopen. Volgens dit plan zouden potentiële proefpersonen via het dichtsbijzijnde deelnemende neurochirurgische expertisecentrum geïncludeerd worden. Indien dit plan verder uitgewerkt is, dan zal de tekst hier geüpdatet worden en zullen alle perifere onderzoekers via e-mail op de hoogte worden gebracht.

Indien u nu al een geschikte patiënt heeft die mee zou willen doen met PRolaCT, dan kan hij/zij nu al via het LUMC met de studie mee doen. U kunt hierover contact opnemen met de coördinerend onderzoeker.

Deelnemende ziekenhuizen

Deelnemende centra ProlaC

• ​Alrijne Ziekenhuis
• St Antonius Ziekenhuis
• Erasmus MC
• Amphia Ziekenhuis
• Reinier de Graaf Gasthuis
• Rijnstate Ziekenhuis
• Radboud UMC
• Groene Hart Ziekenhuis
• Isala Ziekenhuis
• Medisch Spectrum Twente
• Haaglanden Medisch Centrum
• Gelre Ziekenhuis
• Elizabeth Twee Steden Ziekenhuis
• LangeLand Ziekenhuis
• HagaZiekenhuis
• Admiraal de Ruiter Ziekenhuis
• UMCU
• AUMC
• UMCG
• LUMC

Deelnemende centra ProlaCT

• LUMC
• Amsterdam UMC
• Radboud UMC
• Reinier de Graaf Gasthuis

Indien het ziekenhuis of de afdeling waar u behandeld wordt niet vermeld wordt in onderstaande lijst, maar u wel interesse heeft om mee te doen met dit onderzoek, dan kunt u natuurlijk wel contact opnemen met het onderzoeksteam. Het is altijd mogelijk dat het onderzoek binnenkort in uw ziekenhuis wordt opgestart.

Contactinformatie

Coördinerend onderzoeker LUMC:

I.C.M. Pelsma, arts-onderzoeker afdeling Endocrinologie en Metabolisme, LUMC

Postbus 9600, intern adres: C7-Q-044

2300 RC Leiden

E-mail: prolactinoom@lumc.nl

Telefoonnummer: +31 (0)71 5296743

Onafhankelijk arts LUMC:

M.A. Schroijen, internist-endocrinoloog; afdeling endocrinologie LUMC

Postbus 9600, intern adres: C07-044

2300 RC Leiden

Telefoonnummer: +31 (0)71 5263082 (secretariaat)