Complement

Het ziekte proces van reumatoïde artritis (RA) wordt gekenmerkt door gewrichtsontsteking. Studies naar de mediatoren die een rol spelen bij dit ontstekingsproces in zowel patiënten als in proefdier modellen van artritis hebben duidelijk aangetoond dat er naast een cellulaire reactie ook een humorale reactie in het gewricht plaatsvind.
Deze humorale reactie bestaat zowel uit autoantilichamen als uit activatie van het complement systeem. Dit complement systeem is als onderdeel van het aangeboren afweersysteem belangrijk bij de verdediging tegen infecties, maar helaas kan het bij verschillende ziektes ook lichaamseigen weefsels beschadigen. Het complement systeem bestaat uit een serie van eiwitten die in het bloed en andere lichaamsvochten voorkomen. Er zijn drie verschillende activatie routes die elk getriggerd worden door hun eigen activatoren (1). Uiteindelijk kan complement activatie lijden tot het doden van bijvoorbeeld bacteriën doordat er poriën in de membraan gemaakt worden, maar een veel belangrijker immunologisch mechanisme is het activeren van immuun cellen die receptoren hebben voor geactiveerde complement fragmenten. Deze geactiveerde immuun cellen kunnen nu beter infecties bestrijden, maar in het geval van gewrichtsontsteking, kunnen zij ook bijdrage aan weefselschade.
Ons onderzoek richt zich nu op de relatieve bijdrage van complement activatie op het proces van ontsteking en beschadiging van de gewrichten.
Onderzoek naar het complement activerend vermogen van de reuma specifieke antistoffen, ACPA (Anti-Citrullinated Protein Antibodies), liet zien dat deze antistoffen sterk het vermogen hebben om het complement systeem te activeren zowel via de klassieke route als ook via de alternatieve route van complement activatie (2).
Complement activatie is zeker niet alleen een probleem bij gewrichtsontsteking maar draagt helaas bij aan een groot aantal (auto-immuun) ziektes. Vanuit andere aandoeningen is bekend dat genetische varianten in complement remmer Factor H (CFH) een sterk effect hebben op het ontstaan/beloop van deze ziektes. Wij hebben onderzocht of deze genetische variant ook impact heeft op het ontwikkelen van RA, maar vonden hier geen aanwijzingen voor, ondanks dat we dit hebben geanalyseerd in ongeveer 20.000 individuen (3).
De klassieke route begint met het molecuul C1q. Er zijn in de wereld een aantal personen die vanwege een mutatie geen C1q maken. Vrijwel al deze personen hebben de ernstige auto-immuunziekte Systemische Lupus Erythematosus (SLE). Wij hebben vastgesteld dat kleinere genetische veranderingen in C1q geassocieerd zijn met de auto-immuunziekte RA (4). Tevens hebben we in het LUMC een nieuw geval van C1q deficiëntie vast gesteld en de moleculaire consequenties daarvan ontrafeld (5). Ons huidige werk naar de bijdrage van complement op het ontstaan en beloop van auto-immuunziektes zal zich vooral richten op de mechanismen waarop C1q auto-immuniteit tegen gaat en hoe de cel-cel communicatie door complement wordt beïnvloed.

  1. Daha,N.A., N.K.Banda, A.Roos, F.J.Beurskens, J.M.Bakker, M.R.Daha, and L.A.Trouw. 2011. Complement activation by (auto-) antibodies. Mol.Immunol. 48:1656-1665.
  2. Trouw,L.A., E.M.Haisma, E.W.Levarht, W.D.van der, A.Ioan-Facsinay, M.R.Daha, T.W.Huizinga, and R.E.Toes. 2009. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies from rheumatoid arthritis patients activate complement via both the classical and alternative pathways. Arthritis Rheum. 60:1923-1931.
  3. Trouw,L.A., S.Bohringer, N.A.Daha, E.A.Stahl, S.Raychaudhuri, F.A.Kurreeman, G.Stoeken-Rijsbergen, J.J.Houwing-Duistermaat, T.W.Huizinga, and R.E.Toes. 2011. The major risk alleles of age-related macular degeneration (AMD) in CFH do not play a major role in rheumatoid arthritis (RA). Clin.Exp.Immunol. 166:333-337.
  4. Trouw,L.A., N.Daha, F.A.Kurreeman, S.Bohringer, G.N.Goulielmos, H.J.Westra, A.Zhernakova, L.Franke, E.A.Stahl, E.W.Levarht, G.Stoeken-Rijsbergen, W.Verduijn, A.Roos, Y.Li, J.J.Houwing-Duistermaat, T.W.Huizinga, and R.E.Toes. 2013. Genetic variants in the region of the C1q genes are associated with Rheumatoid Arthritis. Clin.Exp.Immunol. 2013 Jul;173(1):76-83
  5. van Schaarenburg,R.A., N.A.Daha, J.J.Schonkeren, E.W.Nivine Levarht, D.J.van Gijlswijk-Janssen, F.A.Kurreeman, A.Roos, K.C.van, C.A.Koelman, M.R.Ernst-Kruis, R.E.Toes, T.W.Huizinga, A.C.Lankester, and L.A.Trouw. 2014. Identification of a novel non-coding mutation in C1qB in a Dutch child with C1q deficiency associated with recurrent infections. Immunobiology. 2014 Oct 18.