A World Without Astma (AWWA)

Wij willen in een klinische studie de consumptie van ‘boerderijmelk’ testen door kinderen vanaf 6 maanden tot 3 jaar zo min mogelijk bewerkte melk te laten drinken. De kinderen worden tot hun 5e jaar gevolgd om de diagnose astma te kunnen stellen. Tevens willen we voorspellen op grond van gen-expressiepatronen welke kinderen bij boerderijmelk wel of niet baat hebben en juist nog aanvullende maatregelen nodig hebben. Dit kan bijvoorbeeld bewerkstelligd worden door effecten van boerderijstof, moleculen van parasieten en de darmflora met hun metabolieten te onderzoeken in preklinische modellen.  

Project 1: Boerderijmelk ter preventie

Dit is een klinische interventiestudie waarin 2700 kinderen worden geïncludeerd. De helft van de kinderen krijgt een melkpoeder op basis van zo min mogelijk bewerkte ‘boerderijmelk’ vanaf 6 à 12 maanden (afhankelijk van de behoefte in combinatie met borstvoeding) tot aan de derde verjaardag. De andere helft van de kinderen krijgt standaard melk, die ook in de winkel te koop is. De kinderen worden gevolgd totdat ze 5 jaar oud zijn om de diagnose te kunnen stellen of de kinderen astma hebben ontwikkeld of niet. Gekeken wordt of er een correlatie bestaat tussen enerzijds de behandeling (inname van boerderijmelk) en/of de klinische symptomen (al dan niet gezond, het hebben van luchtweginfecties, en het hebben van allergische en/of astmatische klachten). Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij de samenwerkingspartners in München, Duitsland: Prof Dr. Erika von Mutius en Prof Dr. Markus Ege. 

Project 2: Voorspellen is voorkomen

Bij de kinderen die worden geïncludeerd in de klinische studie (project 1) wordt vooraf, vlak na interventie en op 5 jarige leeftijd een klein beetje bloed en een wat schraapsel van de binnenkant van de neus verzameld om de expressie van genen te bestuderen die betrokken zijn bij afweerreacties en de barrièrefunctie van de bekledingscellen. 

Tevens worden de veranderingen in de darmflora (en hun metabolieten) in de loop van de tijd bestudeerd. Het doel is of we aan de hand van de gen-expressiepatronen kunnen voorspellen welke kinderen astma zullen ontwikkelen ondanks de ‘boerderijmelk’ en welke wel beschermd worden en wat de relatie met de microflora is. 

Tevens hopen we uit de gen-expressiepatronen informatie te halen die kan voorspellen welke aanvullende maatregelen geschikt zijn (zie deelproject 3 t/m 5) voor de kinderen die toch astma ontwikkelen ondanks de melk. Deze informatie kan de basis vormen voor een nieuwe diagnostische test en een gepersonaliseerde aanpak voor kinderen met een hoog risico voor het ontwikkelen van astma op grond van de familiegeschiedenis. 

Dit onderzoek wordt uitgevoerd op het LUMC met hulp van het ‘Leiden Computational Biology Center’, de onderzoekers uit München en Prof. Dr. Ben Marsland van de Monash University, Melbourne, Australië.

Project 3: Kinderdieet tegen astma

De samenstelling van de darmflora wordt mede bepaald door dieet. De aanwezigheid van complexe suikers in de voeding (bijvoorbeeld groenten en fruit) kan een gunstige ‘voedingsbodem’ vormen voor bepaalde bacteriën. In dit deelproject worden verschillende typen complexe suikers vergeleken op hun eigenschappen om bij pasgeboren muizen allergie en astma te voorkomen. 

Tevens wordt de boerderijmelk uit de klinische studie getest en vergeleken met de andere type complexe suikers (vezels). Vervolgens worden veranderingen in de darmflora en de productie van hun metabolieten onderzocht in relatie tot de bescherming en het aanmaken van onderdrukkende afweerreacties. Deze voedingssupplementen en hun effect op darmflora dan wel metabolieten vormen de basis van één van de aanvullende maatregelen om bij kinderen die onvoldoende baat hebben bij vrijwel onbewerkte melk toch te voorkomen dat de ziekte astma zich openbaart. Dit deelproject wordt uitgevoerd door Prof. Ben Marsland, Monash University, Melbourne, Australië.

Project 4: Boerderijstof tegen virussen

Eerder  onderzoek heeft aangetoond dat boerderijstof kan beschermen tegen de ontwikkeling van allergie en astma en dat een bepaald enzym,  A20,  hierin een sleutelrol speelt. Dit enzym is belangrijk voor het versterken van de bekledingslaag van de longen en het onderdrukken van ontstekingsprocessen in de longen. Er wordt nu onderzocht of dit ook bij pasgeboren muizen kan beschermen en of boerderijstof ook kan beschermen tegen het krijgen van een virale luchtweg infectie - wat bij kinderen geassocieerd wordt met een verhoogd risico op astma. 

Als tweede wordt onderzocht of boerderijstof de barrièrefunctie van de bekledingscellen van mensen kan versterken en kan voorkomen dat deze bekledingslaag geïnfecteerd raakt met virussen. Hiervoor zullen virussen getest worden - bekledingscellen uit de neus. Hierbij wordt met gen-expressie  gekeken naar de verworven eigenschappen van de bekledingscellen technieken en naar de communicatie tussen de bekledingscellen en verschillende cellen van het afweersysteem. Heeft dit invloed op de vorming van tolerantie dan wel op ontstekingsreacties in de longen? De bevindingen met boerderijstof vormen de basis van één van de aanvullende maatregelen om bij kinderen die onvoldoende baat hebben bij vrijwel onbewerkte melk tóch te voorkomen dat de ziekte astma zich openbaart. Dit deelproject wordt uitgevoerd door Prof dr. Bart Lambrecht en Prof dr. Hamida Hammad van het VIB en de Universiteit Gent in België en Prof Dr. Pieter Hiemstra, Afdeling Longziekten, LUMC en Prof. Christian Taube, Universiteitskliniek Essen, Duitsland.

Project 5: Therapeutische wormmoleculen

Er zijn enkele recent geïdentificeerde moleculen die tolerantiereacties in afweercellen of bekledingscellen van de longen kunnen bewerkstelligen. Deze moleculen zijn afkomstig van 2 verschillende typen wormen, één die in de darmen van muizen voorkomt (H. polygyrus) en één die zich ophoudt in bloedvaten van mensen (S. mansoni, ookwel bilharzia genoemd). Deze wormeiwitten kunnen we namaken in het laboratorium.  Dit is belangrijk om grote hoeveelheden te kunnen verkrijgen en hun eigenschappen te testen in verschillende preklinische modellen. Maar dit maakt het ook mogelijk om de activiteit van de eiwitten aan te passen, bijvoorbeeld om ongewenste eigenschappen te verminderen en gewenste eigenschappen te versterken. Het blijkt dat met name suikerstructuren op deze eiwitten hierop van invloed zijn. We hebben in het laboratorium van de afdeling Parasitologie tools ontwikkeld om deze suikerstructuren in kaart te brengen, en naar believe aan te passen. We zullen de bestaande eiwitten testen op hun effectiviteit om allergie en astma in muizen te remmen en te voorkomen en om virale luchtweginfecties te beïnvloeden. 

Als tweede zullen we ook proberen weer nieuwe interessante moleculen te identificeren om een grotere pool van mogelijke therapeutische stoffen te creëren. Deze eiwitten zullen getest worden op hun eigenschappen in cellen van het afweersysteem, cellen van de bekledingslaag van de longen en/of combinaties van beiden. Indien veelbelovend zullen deze nieuwe eiwitten ook in de preklinische modellen van proefdieren getest worden. Deze moleculen vormen de basis van één van de aanvullende maatregelen om bij kinderen die onvoldoende baat hebben bij vrijwel onbewerkte melk tóch te voorkomen dat de ziekte astma zich openbaart. Dit deelproject wordt uitgevoerd op de afdeling Parasitologie waarbij Dr. Hermelijn Smits en Prof Dr. Ron Hokke betrokken zijn, in samenwerking met de collega’s Prof Rick Maizels, Universiteit van Glasgow, Engeland en Dr. Henry McSorley, Universiteit van Edinburgh, Engeland.