Wetenschappelijk onderzoek aan malaria



Wordt er veel onderzoek verricht aan malaria?

Over de hele wereld wordt onderzoek verricht naar (nieuwe) methoden voor bestrijding van malaria. In vergelijking met onderzoek aan ziekten die ook in 'westerse' landen belangrijk zijn (zoals kanker, hart en vaatziekten, aids) is de totale hoeveelheid geld voor onderzoek aan malaria relatief beperkt. Daarbij speelt het gebrek aan interesse van farmaceutische industrieën voor het ontwikkelen van medicijnen voor ziekten die zich vooral in ontwikkelingslanden voorkomen, ook een rol.


Naar welke (nieuwe) bestrijdingsmethoden wordt onderzoek verricht?

De nadruk van het onderzoek ligt op ontwikkeling van vaccins, ontwikkeling van nieuwe medicijnen en alternatieve methoden voor bestrijding van muskieten. Bij nieuwe methoden voor bestrijding van muggen wordt onderzoek verricht naar nieuwe methoden van bestrijding van muggenlarven en broedplaatsen, nieuwe methoden voor bescherming van de mens tegen muggenbeten en mogelijkheden voor het verkrijgen van genetisch gemanipuleerde muskieten die malaria niet meer kunnen overbrengen.


Waarom zijn er maar een beperkt aantal geneesmiddelen tegen malaria?

De parasiet is resistent geworden tegen een aantal geneesmiddelen. Een bekend voorbeeld hiervan is de resistentie tegen het uiterst effectieve en goedkope geneesmiddel chloroquine. Een aantal geneesmiddelen vertoont (serieuze) bijwerkingen waardoor deze niet gebruikt kunnen worden als profylaxe of voor behandeling van niet acute, levensbedreigende infecties. Het blijkt niet gemakkelijk te zijn om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die geen bijwerkingen vertonen. Daarnaast speelt natuurlijk ook de relatief geringe belangstelling van de farmaceutische industrie om medicijnen te ontwikkelen tegen ziekten die voornamelijk een probleem zijn voor ontwikkelingslanden.


Zijn er nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling die de komende jaren op de markt zullen komen?

In afwachting van nieuwe medicijnen tegen malaria, wordt het onderzoek gericht op een beter gebruik van bestaande geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld het ontwikkelen van nieuwe combinaties van medicijnen om de effectiviteit te verhogen, de ontwikkeling van resistentie zo lang mogelijk te voorkomen en het terugdringen van transmissie van malaria.


Hoe denkt men een vaccin tegen malaria te ontwikkelen?

Vaccinatie tegen ziekten die veroorzaakt worden door micro-organismen berust op het principe van het activeren van het afweersysteem (immuunsysteem) van de mens doormiddel van injecties met dode of verzwakte micro-organismen of met delen van deze organismen (vaak eiwitten). Het geactiveerde afweersysteem is dan in staat om bij een natuurlijke infectie het levende micro-organisme te herkennen en op te ruimen. In onderzoek naar malaria vaccins is in diermodellen van malaria en bij de mens aangetoond dat verzwakte (geattenueerde) parasieten een effectieve afweer kunnen opwekken die bescherming biedt tegen natuurlijke infecties met de parasiet. Omdat er een aantal nadelen kleven aan vaccinatie met verzwakte of gedode parasieten, is het onderzoek voornamelijk gericht op vaccinatie met (onder)delen van de parasiet. Omdat er een aantal nadelen kleven aan vaccinatie met verzwakte of gedode parasieten, wordt onderzocht of vaccinatie met (onder)delen van de parasiet ook bescherming kan opwekken. Voor deze vaccinatiestudies worden voornamelijk eiwitten of het DNA van de parasiet gebruikt, die geproduceerd worden met behulp van DNA-recombinant technologie of door middel van (bio)chemische technieken.

levenscyclus malaria parasiet en vaccinatie

Na vaccinatie moet het geactiveerde immuunsysteem dus bij een natuurlijke infectie de parasiet kunnen herkennen en daarna doden en opruimen. Bij de vaccin-ontwikkeling tegen malaria is men nu aan het onderzoeken of een beschermende afweerreactie opgewekt kan worden tegen drie verschillende stadia van de parasiet die in de mens voorkomen (zie figuur): 1) Tegen de sporozoïeten, die door de mug in het bloed van de mens geïnjecteerd wordt en levercellen infecteren; 2) Tegen de merozoïeten, die de rode bloedcellen infecteren; 3) Tegen de gameten, die elkaar bevruchten in de maag van de muskiet vlak nadat deze een bloedmaal genomen hebben op de mens.      

De eerste twee vaccins hebben tot gevolg dat het afweersysteem de parasieten in het lichaam doden en opruimen waardoor men niet ziek wordt. Het derde vaccin beschermt de patiënt niet tegen een infectie met malaria, maar zorgt ervoor dat het afweersysteem de gameten doodt waardoor de parasiet niet overgedragen kan worden naar een volgend slachtoffer. Dit vaccin, dat transmissie-blokkade vaccin genoemd wordt, kan daarom alleen gebruikt worden in combinatie met de andere vaccins.

Een vaccin dat ver in ontwikkeling is en dat de laatste jaren veel in de belangstelling staat is het RTS,S vaccin van GlaxoSmithKline (GSK), een vaccin dat gezien wordt als het 'most advanced' vaccin omdat dit vaccin al getest is in uitgebreide 'phase III klinische studies' in malaria-endemische gebieden (zie RTS,S malaria vaccine candidate). Dit vaccin bestaat uit een deel van een eiwit van het sporozoieten stadium van de parasiet (het circumsporozoiet-eiwit, CSP) gefuseerd aan het hepatitis B oppervlakte-antigeen. Vaccinatie leidt tot het opwekken van antilichamen tgen het CSP-eiwit die voorkomen dat de sporozoieten de lever binnendringen. In verschillende studies geeft het vaccin in 35-65% van de gevallen bescherming tegen malaria infecties. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft aangegeven het gebruik van het vaccin mogelijk al in 2015 aan te bevelen als het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het middel goedkeurt.

Gezien de tegenvallende resultaten met deze zogenoemde 'subunitvaccins' is er de laatste tijd ook meer belangstelling voor de ontwikkeling van een effectief vaccin dat gebaseerd is op levende, verzwakte malariaparasieten. Zie ook de informatie over het vaccin onderzoek in Leiden naar een vaccin dat bestaat levende parasieten die verzwakt zijn door genetisch modificatie.


Waarom is er nog geen effectief vaccin tegen malaria dat complete bescherming geeft tegen een infectie?

Ondanks intensief onderzoek in laboratoria over de hele wereld is er nog steeds geen effectief vaccin dat complete bescherming geeft tegen een infectie. Het blijkt moeilijker te zijn om een vaccin tegen malaria te ontwikkelen dan aanvankelijk werd gedacht. Hierbij spelen o.a. de volgende factoren (mogelijk) een rol: 1) de parasiet zit in het lichaam van de mens meestal 'veilig' in cellen (levercellen of rode bloedcellen) en zijn daar moeilijk bereikbaar voor het afweersysteem (immuunsysteem) van de mens; 2) de eiwitten op de oppervlakte van parasieten kunnen snel veranderen. Door deze zogenaamde antigene variatie en diversiteit is het herkennen (en opruimen) van de parasiet door het afweersysteem niet gemakkelijk. Door snel te veranderen kunnen parasieten dus ontsnappen aan het immuunsysteem; 3) Het blijkt niet gemakkelijk zijn om een specifieke, sterke immuniteit op te wekken tegen de parasiet door middel van vaccinatie met eiwitten van de parasiet. Ook natuurlijke infecties in de mens hebben geen sterke, specifieke reactie van het afweersysteem tot gevolg, zodat parasieten effectief opgeruimd worden. Ook mensen die in malaria-gebieden leven, moeten meerdere malaria infecties doorlopen hebben voordat een zekere mate van immuniteit opgebouwd is tegen de parasiet.

Het is dus tot nu toe niet eenvoudig gebleken om door middel van een vaccin een sterke immuniteit op te wekken, die een goede bescherming geeft tegen infecties.


Zijn er al vaccins in ontwikkeling die getest worden op mensen?

Een aantal vaccins (synthetische en recombinant-DNA vaccins en vaccins gebaseerd op levende, verzwakte parasieten) zijn getest in mensen of zijn in het stadium gekomen dat ze op mensen uitgetest kunnen worden. Dit vind o.a. plaats in de Verenigde Staten, Zuid-Amerika, Afrika, Europa (Nederland en Engeland) en Azië (zie voor overzichten van vaccin kandidaten de volgende links:

PATH Malaria Vaccine Initiative: Our portfolio

ClinicalTrials.gov: Search for Malaria Studies

Een vaccin dat ver in ontwikkeling is en dat de laatste jaren veel in de belangstelling staat is het RTS,S vaccin van GlaxoSmithKline (GSK), een vaccin dat gezien wordt als het ‘ most advanced’ vaccin omdat dit vaccin al getest is in uitgebreide 'phase III klinische studies' in malaria-endemische gebieden (zie  RTS,S malaria vaccine candidate). In verschillende studies geeft het vaccin in 35-65% van de gevallen bescherming tegen malaria infecties. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft aangegeven het gebruik van het vaccin mogelijk al in 2015 aan te bevelen als het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het middel goedkeurt.


Zijn vaccins en nieuwe medicijnen noodzakelijk voor een effectieve bestrijding van malaria?

Met de huidige middelen voor de bestrijding van malaria, zoals bestrijding/opruiming van muggen en muggenbroedplaatsen in combinatie met de huidige geneesmiddelen is bestrijding van malaria goed uit te voeren en in veel landen is bestrijding van malaria met deze methoden zeer effectief gebleken. Zo kan bestrijding van muskieten zeer effectief zijn in het terugdringen van het aantal malariagevallen en ook het gebruik van klamboes, geïmpregneerd met insecticiden, kan een goede bescherming geven tegen malaria waardoor het aantal ziektegevallen sterk kan afnemen. Maar er zijn wel een aantal voorwaarden waaraan voldaan moet worden om dit soort bestrijdingscampagnes effectief te laten verlopen, zoals een goed georganiseerde gezondheidszorg die voor iedereen bereikbaar is, een goede infrastructuur, stabiele situaties die langdurige, continue muggenbestrijding mogelijk maken en voldoende financiële middelen. In veel ontwikkelingslanden, voornamelijk in Afrika, zijn dit soort gunstige voorwaarden niet aanwezig waardoor de bestrijding van malaria faalt. Een nieuw internationaal bestrijdingsprogramma, 'Roll Back Malaria' met als doel het aantal malariaslachtoffers sterk terug te dringen, richt zich op versterking van de plaatselijke gezondheidszorg, op grote schaal verspreiding van geneesmiddelen, verspreiding van geïmpregneerde muskietennetten, snel opsporen van epidemieën en betere voorlichting. Dit programma wordt ondersteund door de WHO, UNICEF, de Verenigde Naties en de Wereldbank. Nieuwe goedkope medicijnen en een effectief vaccin dat gemakkelijk toegediend kan worden zijn bijna onmisbaar om het arsenaal aan mogelijkheden voor bestrijding uit te breiden en zouden een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het laten slagen van de 'Roll Back Malaria' campagne.


Wordt er onderzoek verricht naar nieuwe methoden voor bestrijding van muskieten?

Muskietenbestrijding wordt voornamelijk uitgevoerd door middel van het gebruik van (chemische) insecticiden en technische ingrepen voor een betere waterhuishouding zodat 'muggenbroedplaatsen' verdwijnen. Problemen die zich hier voordoen zijn een toename van resistentie van muskieten tegen chemische bestrijdingsmiddelen en de groeiende weerstand die bestaat tegen het gebruik van het uiterst effectieve en goedkope insecticide DDT (dichloordifenyltrichloorethaan). DDT wordt in de natuur nauwelijks afgebroken en kan een gevaar opleveren voor de gezondheid van mensen en dieren. Het gebruik van dit insecticide is bijvoorbeeld verboden in Amerika, Europa en Japan en er zijn plannen van de Verenigde Naties om het gebruik wereldwijd te verbieden. Veel malariabestrijders betreuren dit omdat het DDT nog steeds een zeer effectief middel is bij de bestrijding van malaria en omdat er nog geen (goedkope) alternatieven zijn. Daarnaast is de hoeveelheid DDT dat in het milieu komt als gevolg van malariabestrijding erg laag vergeleken met hoeveelheden die in de landbouw gebruikt worden voor het bestrijden van insectplagen.

Een ander middel tegen muskieten dat gebruikt wordt in bestrijdingscampagnes is het gebruik van muskietennetten (klamboes) die behandeld zijn met insecticiden, veelal synthetische pyrethroïden. Deze insecticiden zijn beter afbreekbaar dan DDT en tevens minder toxisch. Omdat malariamuggen voornamelijk 's avonds en 's nachts steken is het slapen onder een geïmpregneerd muskietennet een goede bescherming tegen het oplopen van malaria infecties en het is aangetoond dat door intensief gebruik van klamboes in malariagebieden het aantal malariagevallen sterk kan afnemen.

Er wordt ook onderzoek verricht naar alternatieve methoden voor bestrijding van muggen zoals nieuwe methoden van larvenbestrijding en van waterhuishouding zodat broedplaatsen verdwijnen. Daarnaast wordt onderzocht of het mogelijk is om met behulp van genetische modificatie muggen te maken die malariaparasieten niet kunnen overbrengen. In diermodellen van malaria is men al in een vergevorderd stadium met dit soort onderzoek. De gedachte hierachter is dat men de natuurlijke populaties van muskieten in de toekomst kan vervangen door 'transgene' muskieten, die de parasiet niet meer kunnen overdragen. Hoewel dit onderzoek relevante biologische informatie oplevert over interacties tussen de parasiet en de muskiet, wordt er door malariabestrijders getwijfeld aan de praktische haalbaarheid van het gebruik van transgene muskieten bij de bestrijding van malaria.


Is basaal wetenschappelijk onderzoek aan de malariaparasieten en muskieten nog nodig?

Er bestaan op dit moment effectieve middelen om malaria te bestrijden (zie hierboven). Meer geld voor bestrijdingscampagnes en een betere organisatie van de bestrijding in combinatie met een betere gezondheidszorg en infrastructuur zal in veel landen een significante daling van het aantal malariagevallen tot gevolg hebben. Maar in het licht van de problemen die men nu ervaart bij de bestrijding van malaria in veel ontwikkelingslanden, de toename van resistentie van de parasiet tegen geneesmiddelen, insecticiden-resistentie en toename van malaria in een aantal gebieden is een uitbreiding van het arsenaal aan middelen om malaria aan te pakken zeker gewenst. In de toekomst kunnen daarbij nieuwe, goedkope geneesmiddelen en vaccins essentieel zijn voor een blijvende effectieve bestrijding van malaria. Informatie, geproduceerd door onderzoek aan de parasiet zal daarbij een basis vormen bij de ontwikkeling van deze nieuwe middelen. Algemeen wordt verwacht dat innovatief onderzoek op het gebied van moleculaire biologie, immunologie en biotechnologie zal leiden tot ontwikkeling van nieuwe middelen tegen malaria.


Wordt in Nederland onderzoek verricht aan malaria?

Er zijn drie grote onderzoeksgroepen die onderzoek aan malaria verrichten. In Leiden (Leids Universitair Medisch Centrum), in Nijmegen (Universitair Medisch Centrum St Radboud) en in Rijswijk (BPRC). Het onderzoek in deze groepen is voornamelijk gericht op ontwikkeling en testen van vaccins en nieuwe medicijnen. Leiden en Nijmegen werken aan de ontwikkeling van een vaccin dat bestaat uit levende maar verzwakte parasieten, die verzwakt zijn door middel van genetische modificatie (lees meer). Ook vindt onderzoek plaats in Amsterdam (KIT; o.a. verbetering van malariadiagnostiek; AMC: o.a. (veld)studies naar effectiviteit van geneesmiddelen). In Wageningen (WU) wordt onderzoek verricht aan de malariamug (gedrag en populatiegenetisch onderzoek zowel in het veld- als in het laboratorium).


Wetenschappelijk Malaria-onderzoek in Leiden

Uitgebreide informatie over het wetenschappelijk malaria-onderzoek in Leiden (LUMC) is te vinden op het Engelstalige gedeelte van deze website.

Het onderzoek in Leiden is gericht op de ontwikkeling van vaccins en nieuwe geneesmiddelen. In het onderzoek wordt gebruik gemaakt van een 'model' malaria parasiet Plasmodium berghei. Dit is een geschikt model voor onderzoek aan malariaparasieten die de mens infecteren.
Een belangrijke lijn van de Leidse malaria onderzoeksgroep heeft als doel het ontwikkelen van een malariavaccin dat gebaseerd is vaccinatie met verzwakte parasieten. Onderzoek heeft aangetoond dat vaccinatie met verzwakte parasieten immuunreacties opwekken die een goede bescherming kunnen bieden tegen malaria infecties. De parasieten in dit vaccin worden verzwakt (geattenueerd) door middel van genetische modificaties van de parasiet  (lees meer).

Daarnaast wordt  onderzoek verricht op het identificeren en karakteriseren van eiwitten van de parasiet die targets (kunnen) zijn voor nieuwe geneesmiddelen of voor vaccins. Voor deze analyse en verdere ontwikkeling van deze target-eiwitten worden nieuwe moleculair-biologische technieken toegepast, o.a. gebaseerd op de kennis van het genoom van de parasiet. Een voorbeeld hiervan is de in Leiden ontwikkelde technologie voor genetische manipulatie van malariaparasieten. Deze technologie maakt het mogelijk om studies te verrichten naar de functie en immunogeniciteit van eiwitten van de parasiet. Daarnaast wordt het malaria-model ook gebruikt voor het testen van nieuwe medicijnen.