Basaal onderzoek

Afweerstoornissen

De mens wordt omgeven door een breed spectrum van micro-organismen zoals virussen, bacteriën, gisten en schimmels, en parasieten. Het afweersysteem vervult een cruciale rol bij de bescherming van het lichaam tegen binnendringende micro-organismen. Bij de afweer is een intensieve samenwerking tussen verschillende soorten afweercellen en vele oplosbare, humorale, factoren essentieel. Aangeboren of verworven defecten in een of meer van deze onderdelen van het afweersysteem (ook wel immuunsysteem) kan een reden zijn van verhoogde gevoeligheid voor infecties. Alleen al van aangeboren afweerstoornissen zijn meer dan honderd verschillende aandoeningen (“immuundeficiënties”) bekend.

Personen met een afweerstoornis krijgen langdurig, chronisch verlopende of terugkerende infecties, die onvoldoende op de gebruikelijke behandeling met antimicrobiële middelen reageren. Ook kunnen ongewoon heftige infecties, of infecties door ongewone verwekkers, optreden. Bij sommige defecten van het afweersysteem staat niet alleen een verhoogde infectiegevoeligheid op de voorgrond, maar zijn er ook uitingen van auto-immuunziekten.

Infecties, en zeker terugkerende of chronisch verlopende infecties, beschadigen de normale opbouw van weefsels en dat kan op den duur, los van de onderliggende afweerstoornis, ook aanleiding zijn voor herhaalde en persisterende infecties. Tijdige opsporing en behandeling van personen met een afweerstoornis is van groot belang om een vicieuze cirkel van infectie en ontsteking met voortgaande beschadiging te voorkómen. Naast infecties kunnen uitingen van auto-immuunziekten vragen om een op het individu-toegesneden zorg.

De klinische analyse en behandeling, en wetenschappelijk onderzoek naar afweerstoornissen/ immuundeficiënties behoren tot een van de speerpunten van de afdeling Infectieziekten LUMC. Hierbij wordt multidisciplinair samengewerkt met kinderartsen, longartsen, KNO-artsen, immunologen en medisch microbiologen en betrokken laboratoria, en in nationale en internationale netwerken. Naast luchtweginfecties bij humorale afweerstoornissen ligt de nadruk op mycobacteriële en salmonella infecties ten gevolge van afwijkingen in de cellulaire afweer. Er is specifiek klinische en basaal wetenschappelijke (functionele testen, immunogenetica) expertise op het gebied van cellulaire immuniteit tegen en immuunmonitoring van intracellulair pathogenen zoals (atypische) mycobacteriën lepra inbegrepen, en salmonella. De klinische betekenis van cytokine/cytokinereceptor genpolymorfismen voor de afweerreactie van de gastheer staat centraal en wordt gekoppeld aan onderzoek naar virulentiedeterminanten van de micro-organismen en macrofaag maturatie. Ontwikkelingen in moleculaire diagnostiek van afweerstoornissen veroorzaken een verschuiving van inventariserend immunologisch onderzoek in de richting van moleculaire technieken en DNA-diagnostiek. Een recente ontwikkeling betreft de succesvolle uitwerking van de techniek van ‘exon-skipping’ binnen immuuncellen, waarmee de eerste belangrijke stap gezet is op de weg van “gencorrectie” projecten bij een subgroep van afweergestoorde patiënten met dergelijke mutaties in de zgn. type-1 cytokine pathway.

Betrokken stafmedewerkers van afdeling Infectieziekten: Prof.dr Van Dissel.

Key Publications:

Janssen R, van Wengen A, Hoeve M, ten Dam M, van der Burg M, van de Vosse E, van Tol M, Bredius R, Ottenhoff TH, Weemaes C, van Dissel JT, Lankester A (2004) The same IκBα mutation in two related individuals leads to completely different clinical syndromes. J Exp Med 200: 559-568.

van de Vosse E, Hoeve MA, Ottenhoff TH (2004) Human genetics of intracellular infectious diseases: molecular and cellular immunity against mycobacteria and salmonellae. Lancet Infect Dis 4: 739-749.

de Paus RA, van de Wetering D, van Dissel JT, van de Vosse E (2008) IL-23 and IL-12 responses in activated human T cells retrovirally transduced with IL-23 receptor variants. Mol Immunol 45: 3889-3895. 

van de Vosse E, Verhard EM, de Paus RA, Platenburg GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A, van Dissel JT (2009) Antisense-mediated exon skipping to correct IL-12Rβ1 deficiency in T cells. Blood 113: 4548-4555. 

van de Vosse E, van Dissel JT, Ottenhoff TH (2009) Genetic deficiencies of innate immune signaling in human infectious disease. Lancet Infect Dis 9: 688-698.

van de Wetering D, van Wengen A, Savage ND, van de Vosse E, van Dissel JT (2011) IFN-α cannot substitute lack of IFN-γ responsiveness in cells of an IFN-γR1 deficient patient. Clin Immunol 138: 282-290.

de Paus RA, Kilic SS, van Dissel JT, van de Vosse E (2011) Effect of amino acid substitutions in the human IFN-γR2 on IFN-γ responsiveness. Genes Immun 12: 136-144.

van de Vosse E, Verhard EM, Tool AJT, de Visser AW, Kuijpers TW, Hiemstra PS, van Dissel JT (2011) Severe Congenital Neutropenia in a multigenerational family with a novel Neutrophil Elastase (ELANE) mutation. Ann Hematol 90: 151-158.

Kilic SS, van Wengen A, de Paus RA, Celebi S, Meziane B, Hafizoglu D, van Dissel JT, van de Vosse E (2012) Severe disseminated mycobacterial infection in a boy with a novel mutation leading to IFN-γR2 deficiency. J Infect 65: 568-572.

van de Vosse E, Haverkamp MH, Ramirez-Alejo N, Martinez-Gallo M, Blancas-Galicia L, Metin A, Garty BZ, Sun-Tan C, Broides A, de Paus RA, Keskin O, Cagdas D, Tezcan I, Lopez-Ruzafa E, Arostegui JI, Levy J, Espinosa-Rosales FJ, Sanal O, Santos-Argumedo L, Casanova JL, Boisson-Dupuis S, van Dissel JT, Bustamante J (2013) IL-12Rβ1 deficiency: mutation update and description of the IL12RB1 variation database. Hum Mutat (in press).