Primair en secundar CZS lymfoom (PCNSL)

• Voor de behandeling van PCNSL als subtype van DLBCL gaat de voorkeur voor curatieve intentie naar systemische behandeling met hoge dosering van liquor penetrerende middelen in plaats van regionale therapie (radiotherapie, intrathecale therapie, Ommaya reservoir)  
• Aanvullende waarde van rituximab in combinatie met chemotherapie is niet bewezen. Het gebruik van rituximab is gebaseerd op analogie met endere rijpcellige B-cel-lymfomen 
• Radiotherapie is effectieve maar palliatieve behandeling en wordt gebruikt voor ernstig comorbide of oude (“no-go”) patiënten en voor recidief behandeling 
• Voor restlaesies na intensieve systemische behandeling wordt consoliderende radiotherapie aanbevolen 
• Voor patiënten in complete remissie na systemische therapie met curatieve intentie wordt radiotherapie van wege ernstige en langdurige cerebrale toxiciteit niet aanbevolen  

Prognose

Kans op 2 jaar overleving met behandeling bevattend hoge dosis methotrexaat: 

• IELSG 0-1/5: 85% 
• IELSG 2-5/5: 57% 
• IELSG 4-5/5:15%  

IELSG prognostic score

Ongunstige gegevens:

Complete metabole response, CMR:  

• Deauville score 1-3 van voormalig FDG-avide target laesies  

Partiele metabole response, PMR: 

• Deauville score 4-5 met gereduceerde GDG-aviditeit van target laesies ten opzichte van uitgangsonderzoek en geen nieuwe laesies 

Stabiele ziekte, SD:  

• Geen afname van FDG-aviditeit ten opzichte van uitgangsonderzoek en geen toename van laesies volgens CT en geen nieuwe laesies  

Progressieve metabole ziekte, PMD:  

• Een nieuwe FDG-avide laesie
  Toename van FDG aviditeit in laesies meetbaar op CT  

MRI-gebaseerd 

Infuusschema MATRix (buiten studie) (Versie 5)
Patiënteninformatie MATRIX (Versie 2)
HD MTX en folinezuurrescue
Secr protocol MATRIX (Versie 1)

Prefase: Rituximab langzaam schema op dag -5

Frequentie kuur: 1x per 3 weken

Aanvullende maatregelen  

• *Hyperhydratie bestaat uit NaBic 1,4% en NaCl 0,9% in verhouding 1:1 en kaliumsuppletie 60mmol/24uur). Volume aanpassen afhankelijk van hydratiestatus patiënt bij opname, nierfunctie en MTX spiegel (zie ook methotrexaat en praktische zaken). 
• **Folinezuur dosering en duur zo nodig aanpassen afhankelijk van MTX spiegel 24, 48 en 72 uur volgens tabel folinezuurrescue.
  Metoclopramide zo nodig 3 x 10 mg, protonpomp remming, ruim drinken  
• Granisetron 2d 1mg gedurende opname
• Metoclopramide zo nodig 3 x 10 mg, protonpomp remming (stop bij opname MTX), vanaf dag voor opname 2 liter drinken.
  

A. Rituximab:  

Infusiereacties komen bij eerste toediening vaak voor, vervolgens beduidend minder

• Monitoring van vitale parameters q 15 min 
• 1e gift: rituximab 1 mg/ml; 30 min 50 ml/u, 30 min 100 ml/u, 30 min 200 ml/u, 30 min 300 ml/u, vervolgens 400 ml/u 
• Volgende giften indien geen ernstige reactie op 1e gift: rituximab in 250 ml; 30 min 50 ml/u, vervolg 200 ml/u 
• Bij allergische reactie: stop infusie en herstarten wanneer de klachten verdwenen zijn, snelheid naar vorige stap verlagen/halveren  
  

B. Methotrexaat:  

• Cotrimoxazol 3 dagen voor opname tot 5 dagen na MTX stoppen
• Pantoprazol en overige PPI stoppen bij opname 
• Overige medicatie op interactie met MTX controleren
• Renale toxiciteit: eGFR onmiddellijk voor start MTX bepalen. Bij eGFR <20-50 ml/min 50% reductie en <20 stop MTX. 
• Patiënt bij opname wegen en hydratiestatus bij opname samen met VPK bepalen en documenteren
• (Ruim) streefgewicht afspreken (interactie furosemide en MTX), vervolgens 2x per dag wegen
• 2x daags pH meten: indien < 7 eenmalig 100ml Nabic 8,4% in 60 min.
• 1000 ml extra hydratie geven voor start MTX tenzij patiënt zeker goed gehydreerd is. 
• Iedere dag extra hydratie overwegen.
• Nierfunctiecontrole dag 2, 3 en 4
• Overweeg Glucarpidase als rescue indien acties folinezuur en hyperhydratie geen effect op MTX spiegel hebben in overleg met de apotheek

C. Cytarabine:

• Conjunctivitis:  Dexamethason oogdruppels 4 x daags om de 6 uur dag 2 t/m 4. 
• Dagelijks observatie huid op vasculitisbeeld.

D. Thiotepa:  

• 4x daags (gedurende 5 dagen) patiënt oksels en liezen laten afnemen met een natte washand met water 

E. Beenmerg suppressie en febriele neutropenie:  Kans op febriele neutropenie: >20% (hoog).
Bij in opzet curatieve behandeling dosisreductie zo mogelijk vermijden. 

• Primaire profylaxe febriele neutropenie: pegfilgrastim dag 5.
• Profylaxe ciproflaxacine 2d500mg dag 7-16
• Indien op dag 0 van volgende kuur granulocyten < 1.0 en/of trombocyten < 100: volgende kuur 1 week uitstellen.
• Indien na 1 week uitstel leukocyten < 2.5, granulocyten < 1.5 en/of trombocyten < 125: dosisreductie methotrexaat: 75%
  
  

• Bij snel proliferatieve ziekte en/of hoge tumorlast:  
• Overweeg allopurinol 300 mg dd 
• Overweeg extra vocht toediening 
• Overweeg profylactisch gebruik van rasburicase  

• Afbouwschema vanaf dag +5 1e MATRix kuur: elke 3 dagen dosis halveren (op indicatie iedere 5 dagen halveren)
• Start cotrimoxazol als PCP profylaxe (3 dagen voor tot 5 dagen na MTX stoppen)
  

• Voor 1e opname voorlichtingsgesprek bij verpleegkundig specialist (indien patiënt niet mobiel, de patiënteninformatie opsturen en gesprek plannen vooraf aan 1e rituximab)
• 5 dagen voor 1e opname rituximab mono
• Consult medisch psycholoog standaard een half jaar na einde behandeling en op indicatie tijdens de behandeling
  Bij lichamelijke of gedragsbeperking, consult revalidatiearts voor beoordeling ergotherapie
• Patiënt wordt poliklinisch voor opname (tot 3 dagen voor opname) gezien door poli arts; lab LF, NF en bloedbeeld en klinische beoordeling patiënt.
  o Indien bij opnamedag nog bloedafname nodig is dan 1 uur voor opname labafname/vingerprik en controle afspraak bij poli arts of vervanger (eventueel in overleg en na aanmelden bij verpleegkundig specialist). 
• Poli arts schrijft kuur voor als uitslagen bekend zijn.
• Klinische beoordeling patiënt door verpleegkundig specialist hematologie bij opname (bij afwezigheid door arts met KVA pieper 97828)Na 2e MATRix en 4e MATRix evaluatie MRI hersenen (indien elders lokalisatie ook (PET-CT). Deze wordt door poli arts aangevraagd.
• Na iedere opname MATRix 2x bloedbeeldcontrole en op indicatie nierfunctiecontrole rond dag +10 en dag +14  op de poli met afspraak bij verpleegkundig specialist. Tevens 1x een poli afspraak ± 3 dagen voor opname bij hematoloog; beoordeling patiënt, bloedbeeld, NF en LF
  o Cotrimoxazol stoppen 3 dagen voor tot 5 dagen na MTX toediening
  o Advies 2 liter drinken dag voor opname
• Vervolgkuren worden tijdens opname verder ingepland volgens secretaressen protocol MATRix
• Afspraak 3 maanden na einde behandeling bij VS (ADL, gewicht, geheugen/concentratie + aanvraag medisch psycholoog 6 mnd na behandeling)

Infuusschema R-MP voor CZS NHL (Versie 11)
Patienteninformatie R-MP (Versie 2)
HD MTX en folinezuurrescue
Secr protocol R-MP (Versie 4)

Prefase: Rituximab langzaam schema op dag -5

Frequentie kuur: 1x per 6 weken

Aanvullende maatregelen

* Hyperhydratie bestaat uit NaBic 1,4% en NaCl 0,9% in verhouding 1:1 en kaliumsuppletie 60mmol/24uur). Volume aanpassen afhankelijk van hydratiestatus patiënt bij opname, nierfunctie en MTX spiegel (zie ook methotrexaat en praktische zaken).
**Folinezuur dosering en duur zo nodig aanpassen afhankelijk van MTX spiegel 24, 48 en 72 uur volgens tabel folinezuurrescue. 

Granisetron 2d 1mg gedurende opname
Metoclopramide zo nodig 3 x 10 mg, protonpomp remming (stop bij opname MTX), vanaf dag voor opname 2 liter drinken.

Waarschuwingen en dosisaanpassingen

• Monitoring van vitale parameters q 15 min 
• 1e gift: rituximab 1 mg/ml; 30 min 50 ml/u, 30 min 100 ml/u, 30 min 200 ml/u, 30 min 300 ml/u, vervolgens 400 ml/u 
• Volgende giften indien geen ernstige reactie op 1e gift: rituximab in 250 ml; 30 min 50 ml/u, vervolg 200 ml/u 
• Bij allergische reactie: stop infusie en herstarten wanneer de klachten verdwenen zijn, snelheid naar vorige stap verlagen/halveren  

• Cotrimoxazol 3 dagen voor opname tot 5 dagen na MTX stoppen
• Pantoprazol en overige PPI stoppen bij opname 
• Overige medicatie op interactie met MTX controleren
• Renale toxiciteit: eGFR onmiddellijk voor start MTX bepalen. Bij eGFR <20-50 ml/min 50% reductie en <20 stop MTX
• Patiënt bij opname wegen en hydratiestatus bij opname samen met VPK bepalen en documenteren
• (Ruim) streefgewicht afspreken (interactie furosemide en MTX), vervolgens 2x per dag wegen
• 2x daags PH meten: indien < 7 eenmalig 100ml Nabic 8,4% in 60min
• 1000 ml extra hydratie geven voor start MTX tenzij patiënt zeker goed gehydreerd is
• Iedere dag extra hydratie overwegen
• Nierfunctiecontrole dag 2, 3 en 4
• Overweeg Glucarpidase als rescue indien acties folinezuur en hyperhydratie geen effect op MTX spiegel hebben (criteria volgen nog)
  

• Na 2e R-MP procarbazine maintenance indien complete remissie
• Dosering: procarbazine dag 1-7 1d 100mg. 6 cycli a 28 dagen.
  
  

D) Beenmerg suppressie en febriele neutropenie: Kans op febriele neutropenie: >20% (hoog).

Bij in opzet curatieve behandeling dosisreductie zo mogelijk vermijden. 

• Primaire profylaxe febriele neutropenie: pegfilgrastim dag 4.
• Indien op dag 0 van volgende kuur granulocyten < 1.0 en/of trombocyten < 100: volgende kuur 1 week uitstellen.
• Indien na 1 week uitstel leukocyten < 2.5, granulocyten < 1.5 en/of trombocyten < 125: dosisreductie:
  
  
  

E) Tumorlysis:
Bij snel proliferatieve ziekte en/of hoge tumorlast:

• Overweeg allopurinol 300 mg dd
• Overweeg extra vocht toediening
• Overweeg profylactisch gebruik van rasburicase
  
  

• Afbouwschema vanaf dag +5 1e R-MP kuur: elke 3 dagen dosis halveren (op indicatie iedere 5 dagen halveren)
• Start cotrimoxazol als PCP profylaxe (3 dagen voor tot 5 dagen na MTX stoppen)
  
• Stop cotrimoxazol 3 wkn na de laatste R-MP kuur en als dexamethason volledig is afgebouwd.
  

• Voor 1e opname voorlichtingsgesprek bij verpleegkundig specialist (indien patiënt niet mobiel, de patiënteninformatie opsturen en gesprek plannen vooraf aan 1e rituximab)
• 5 dagen voor 1e opname rituximab mono
• Consult medisch psycholoog standaard een half jaar na einde behandeling en op indicatie tijdens de behandeling 
• Bij lichamelijke of gedragsbeperking, consult revalidatiearts voor beoordeling ergotherapie
• Na 1e R-MP en 2e R-MP,  evaluatie MRI hersenen (indien elders lokalisatie ook (PET)CTscan. Deze wordt door poli arts aangevraagd zodra 1e kuur gepland is.
• Na opname R-MP 1x poli afspraak ± 3 dagen voor opname; beoordeling patiënt, bloedbeeld, NF en LF
  o Cotrimoxazol stoppen 3 dagen voor tot 5 dagen na MTX toediening
  o Advies 2 liter drinken dag voor opname
• Vervolgkuren worden tijdens opname verder ingepland volgens secretaressen protocol R-MP
• Afspraak 3 maanden na einde behandeling bij VS (ADL, gewicht, geheugen/concentratie + aanvraag medisch psycholoog 6 mnd na behandeling)

• Patiënt wordt poliklinisch voor opname (tot 3 dagen voor opname) gezien door poli arts; lab LF, NF en bloedbeeld en klinische beoordeling patiënt.
  o Indien bij opnamedag nog bloedafname nodig is dan 1 uur voor opname labafname/vingerprik en controle afspraak bij poli arts of vervanger (eventueel in overleg en na aanmelden bij verpleegkundig specialist).
• Poli arts schrijft kuur voor als uitslagen bekend zijn.
  
  

• Patiënt wordt in thuissituatie/verpleeghuissituatie lab geprikt
• Poli arts heeft telefonisch consult met patiënt/familie of verpleeghuisarts of kuur door kan gaan
• Poli arts schrijft R-MP kuur voor als labwaarden akkoord zijn
  o Indien bij opnamedag nog bloedafname nodig, dan 1 uur voor opname labafname op de poli, secretaresse poli neemt contact op met poli arts als uitslagen bekend zijn. (wanneer klinisch niet in staat te wachten op poli; cito lab bij opname op de afdeling en wachten op uitslag voor start R-MP) – kuur is dan nog niet voorgeschreven.
• Klinische beoordeling patiënt door verpleegkundig specialist hematologie bij opname (bij afwezigheid door arts met KVA pieper 97828)
• Poli arts schrijft kuur voor (voor 15 uur) na contact met verpleegkundig specialist

Versie juni 2019

____________________