Leids Universitair Medisch Centrum
 

Donderdag 1 juni 2006, 16.15 u.

Promovendus / Promovenda: Mw. P. Kičs
Aanvang promotie: 16.15 uur
Titel: Tachyarrhythmias in structural heart disease
Promotor(en): Prof.Dr. M.J. Schalij, Prof.Dr. E.E. van der Wall
Korte samenvatting: Een beschadigd hart moet doorkloppen, om de gigantische hoeveelheden vers bloed, die men dagelijks nodig heeft, rond te pompen. Tegelijkertijd probeert het lichaam de bloeddruk op peil te houden, door vocht vast te houden en aderen te vernauwen. Dit levert op korte termijn misschien wel voordelen op, maar op de lange termijn neemt de schade alleen maar toe.
Ruim zes miljoen mensen lopen in Europa met een beschadigd hart rond. Vijftig procent van deze groep zal de komende vijf jaar niet overleven. Philippine Kičs (Hartziekten) heeft in haar proefschrift een aantal behandelingen beschreven die de overleving en de kwaliteit van het leven voor deze patiėnten verbeteren.

SAMENVATTING

Ventriculaire ritmestoornissen, de belangrijkste reden voor plotse hartdood, komen met name voor bij patienten met structurele hartafwijkingen. Over het algemeen, kan elk voorkomend type van structurele hartafwijkingen leiden tot het chronisch hartfalen syndroom. Een ernstige conditie met een additioneel risico op atriale- en ventriculaire ritmestoornissen.
In het eerste deel van dit proefschrift wordt de diagnostische benadering, de therapeutische mogelijkheid van radiofrequente catheter ablatie (RFCA) en het risico op een recidief geevalueerd in patienten die zich presenteerden met een (maligne) kamer ritmestoornis. In het tweede deel van dit proefschrift wordt het effect van cardiale resynchronizatie therapie (CRT) – een nieuwe behandelmethode voor hartfalen patienten – op het voorkomen van atriale- en ventriculaire ritmestoornissen geevalueerd.

Deel I

In Hoofdstuk 2, werd de relatie tussen klinische kenmerken en de incidentie van recidief kamerritmestoornissen en/of dood geevalueerd tijdens lange termijn follow-up in een cohort van 300 opeenvolgende patienten met ischemisch hartlijden die een episode van plotse hartstilstand hebben overleefd.
Alle patienten werden geincludeerd in een gestandaardizeerd screening en evaluatie protocol. Vervolgens, werd een Cox’ regressie analyse uitgevoerd om de relatie tussen de klinische baseline variabelen en de incidentie van recidief kamerritmestoornissen, dood (welke oorzaak dan ook) of beide (gecombineerd eindpunt) vasttestellen. De ritmestoornis die ten grondslag lag aan de plotse hartstilstand was ventrikel tachycardie (VT) in 156 (52%) patienten en ventrikelfibrilleren (VF) in 144 (48%) patienten. Revascularizatie werd uitgevoerd in 78 (26%) patienten en een implanteerbare cardiale defibrillator (ICD) werd geimplanteerd in 216 (72%) patienten. Tijdens follow-up (gemiddeld 30±21 maanden) overleden 37 (12%) patienten en trad er in 88 (29%) patienten een recidief op. Hogere leeftijd, hartfalen in de voorgeschiedenis en het gebruik van amiodarone waren onafhankelijke voorspellers voor het gecombineerde eindpunt. VT onderliggend aan de plotse hartstilstand was een onafhankelijk voorspeller voor dood. Bij gebruik van beta blokkers en na revascularizatie was er een verminderd risico op een recidief ritmestoornis.

In Hoofdstuk 3 wordt de arritmogene rechter kamer (ARVD/C) beschreven. ARVD/C is een ongebruikelijke aandoening aan de hartspier die pathologisch gekenmerkt wordt door en vettige/fibreuse infiltratie en electrische instabiliteit van de rechter kamer. De ziekte manifesteert zich klinisch onder andere door strukturele en functionele veranderingen (vettige/fibreuse infiltratie, dilatatie, aneurysma’s) van de rechter kamer, electrocardiografische afwijkingen en kamerritmestoornissen met een linker bundeltak patroon of plotse hartdood. De ziekte komt vaak door middel van autosomale overerving in families voor. De functionele en morphologische kenmerken zijn klinisch van belang voor beeldvormende technieken zoals contrast angiographie, echocardiographie, radionuclide angiographie, computed tomography (CT), cardiovasculaire magnetic resonance imaging (MRI). Uitgesproken vormen van de ziekte zijn goed te diagnostiseren op basis van een serie diagnostische criteria die zijn opgesteld door een internationale werkgroep (TF) voor cardiomyopathieen. Vroege of milde varianten van deze aandoening zijn echter vaak moeilijk te diagnostiseren. Behandeling is gericht op het voorkomen van levensbedreigende kamerritmestoornissn. Daarbij spelen het uitvoeren van radiofrequente catheter ablatie en het implanteren van ICD’s in toenemende mate een rol.

In Hoofdstuk 4 hebben we geevalueerd in welke van de patienten die zich presenteerden met een VT uit de rechter kamer seriele herevaluatie geindiceerd is. Vanwege de sterke associatie tussen de ziekte (ARVD/C) en plotse hartdood in jong volwassenen is het belangrijk om de sensitiviteit van de verschillende diagnostische tests te maximaliseren. Zestig opeenvolgende patienten die zich presenteerden met een linker bundel tak blok (LBTB) VT werden geevalueerd volgens de TF criteria. De aanwezigheid van ECG afwijkingen en de aanwezigheid van functionele/structurele afwijkingen (met behulp van beeldvormende technieken) werden vastgesteld volgens deze criteria. Oorspronkelijk werden 22 (37%) patienten gediagnostiseerd met de ziekte ARVD/C. Na 47±39 (range 6-146) maanden, werden 23 patienten die oorspronkelijk niet voldeden aan de TF criteria, opnieuw geevalueerd vanwege recidief klachten. Tijdens herevaluatie, voldeden 12 (52%) patienten alsnog aan de diagnostische criteria. Elf van deze 12 (92%) patienten hadden zich oorspronkelijk alleen met afwijkingen op het ECG gepresenteerd. Zij hebben de structurele afwijkingen, die detecteerbaar zijn met beeldvormende technieken, pas tijdens follow-up ontwikkeld.

Hoofdstuk 5 Reentry ligt ten grondslag aan de meeste VT’s die voorkomen bij patienten die in het verleden een myocardinfarct (MI) hebben doorgemaakt. Naast behandeling met antiarritmica of operatieve behandeling, is het mogelijk om deze patienten middels RFCA te behandelen. De voorkeur gaat er naar uit om deze mapping en ablatie procedure tijdens sinusritme (SR) of tijdens pacen uit te voeren. Dit, om zoveel mogelijk de tijd te bekorten waarin patienten deze hemodynamisch compromiterende VT moeten doorstaan. De doelstelling van de studie beschreven in hoofdstuk 5 was twee-ledig. Enerzijds werd de definitie van normale electrogram karakteristieken gereviseerd. Anderzijds werd de betekenis van bepaalde electrogramkenmerken in SR (namelijk een laag voltage en een lange duur) voor het vaststellen van de RFCA applicatie locaties in patienten met VT geevalueerd. Het electro-anatomisch mappen werd uitgevoerd tijdens SR in 10 controle patienten met normale linker ventrikels (LV) en in 10 patienten (met in de voorgeschiedenis een MI) met een hemodynamisch stabiele VT. Op basis van de metingen in de controle patienten werden referentiewaarden vastgesteld voor electrogram amplitude (1.0mV), duur (40 ms, afstand van de eerste tot de laatste piek) en fragmentatie (4 positieve deflecties). In de post MI patienten werden gebieden met signalen die deze referentiewaarden overstegen vastgelegd. Daarna werden ze gerelateerd aan de locaties waar succesvol geableerd is. In de geinfarceerde harten kwamen 653 (44%) electrogrammen voor met voltages <1.0mV, waarvan de duur bij 303 daarvan ³ 40ms met >4 deflecties. Deze werden in circumscripte gebieden gemeten. Zevenentwintig van de 28 VT’s waren niet meer induceerbaar na ablatie in die circumscripte gebieden. Dit resulteerde in een sensitiviteit van 86% en speciviciteit van 94% voor het voorspellen van de juiste ablatie locatie op basis van electrogrammen die tijdens SR gekenmerkt worden door een lage amplitude en een lange duur.

Deel II

Hoofdstuk 6 De gunstige effecten van cardiale resynchronizatie therapie in hartfalen patienten op symptomen, functionele capaciteit en omgekeerde remodeling zijn vastgesteld. Hartfalen patienten lopen een hoog risico op plotse dood ten gevolge van maligne kamerritmestoornissen. Een mogelijk effect van CRT op het voorkomen van kamerritmestoornissen werd daarom geevalueerd in hoofdstuk 6. Zeventien ICD patienten die in aanmerking kwamen voor implantatie van een gecombineerd ICD-CRT (CRT-D) apparaat, werden geevalueerd. Bij follow-up, 6 maanden na aanvang van de CRT, werd een significante verbetering van de functionle capaciteit van deze patienten vastgesteld. Tevens, werd een significante afname in de LV eind systolische- en eind diastolische volumes (omgekeerde remodeling) vastgesteld. Voor opwaardering van de ICD naar het ICD-D apparaat kwamen bij 13 (76%) patienten 323 episodes van sustained en non-sustained VT voor (0.92±2/maand/patient). Na opwaardering, kwamen bij 4 (24%) patienten nog 24 episodes van VT voor (0.12±0.2/maand/patient) (P<0.01).

Naar analogie van hoofdstuk 6, werd in hoofdstuk 7 het effect van lange termijn behandeling met CRT op de induceerbaarheid van VT en de relatie tot omgekeerde remodeling vastgesteld in 18 patienten. Deze 18 patienten hadden hetzij een ischemisch- hetzij een idiopatisch dilaterende cardiomyopathie en hadden allen een episode van plotse hartstilstand overleefd. De patienten werden, voor implantie van een CRT-D apparaat en na 6 maanden behandeling, geevalueerd middels een electrophsiologische (EP) studie. Voor CRT, was in 15 (83%) patienten een sustained VT induceerbaar tijdens EP studie. Na 6 maanden behandeling met CRT was slechts in 6 (33%) patienten een VT induceerbaar (P<0.01). Bij geen van de patienten werd een toegenomen mate van induceerbaarheid van een VT waargenomen. Die patienten bij wie geen VT meer induceerbaar was, werd een significante omgekeerde remodeling vastgesteld. Dit in tegenstelling tot de patienten bij wie nog wel een VT induceerbaar was.

Hoofdstuk 8 Het optreden van boezemfibrilleren (AF) in patienten met hartfalen is gerelateerd aan een toegenomen morbiditeit en mortaliteit. In dit hoofdstuk, werd het mogelijke effect van CRT op omgekeerde remodeling van de linker boezem en LV in relatie tot het eventuele terugkeren van SR geevalueerd in 74 patienten. Deze 74 patienten hadden allen hartfalen in combinatie met AF. Bij alle patienten (20 met persisterend en 54 met permanent AF) werd een CRT apparaat geimplanteerd. Na 6 maanden behandeling werd een significante verbetering in NYHA klasse, kwaliteit van leven score, 6 minuten looptest en de LV ejectie fractie vastgesteld. Linker atriale- en LV einddiastolische en eindsystolische diameters waren significant afgenomen (respectievelijk van 59±9 naar 55±9mm, van 72±10 naar 67±10mm en van 61±11 to 56±11mm; allen: p<0.01). Tijdens implantatie waren 18/20 (90%) patienten met persisterend AF gecardioverteerd naar SR. Na follow-up, waren 13 van deze 18 (72%) patienten toch weer in AF. Tevens had geen enkele spontane conversie van AF naar SR plaatsgevonden. Uiteindelijk, waren slechts 5 van de 74 (7%) patienten in SR.

In Hoofdstuk 9 werd het effect van CRT in 32 hartfalen patienten met diabetes mellitus (DM) vergeleken met 65 hartfalen patienten zonder DM. De uitgangskenmerken van de patienten waren gelijk in beide groepen. Klinische parameters werden verworven voor implantatie van het CRT apparaat en na 6 maanden behandeling met CRT. Na 6 maanden, werd er in beide groepen een significante verbetering vastgesteld in NYHA klasse, kwaliteit van leven score, 6 minuten looptest en de LV ejectie fractie. De mate van verbetering was vergelijkbaar in beide groepen. Tevens, werd tijdens lange termijn follow-up een significante afname van de duur en het aantal ziekhuisopnames vastgesteld in beide groepen. Na 2 jaar was de cardiale mortaliteit 9% in de niet diabetische – en 22 % in de diabetische patienten. Dit verschil was statistisch niet significant.

Conclusies
In een cohort van 300 opeenvolgende patienten die een episode van plotse hartstilstand hebben overleefd is de incidentie van een recidief kamerritmestoornis en dood gerelateerd aan leeftijd, een voorgeschiedenis van hartfalen en het gebruik van amiodarone. Daarentegen, verbeteren het gebruik van beta blokkers en intensieve revascularizatie de uitkomst. Ondanks nieuwe diagnostische en therapeutische opties voor ARVD/C bestaan er nog veel onzekerheden ten aanzien van de etiologie, de genetische basis, het correct diagnostiseren en behandelen en het klinisch beloop van patienten met ARVD/C. Daarom zijn verschillende initiatieven genomen om middels internationale databases de kennis over deze intrigerende ziekte te vergroten.
In patienten die in verband met een LBTB VT geevalueerd worden voor de aanwezigheid van ARVD/C zouden ECG afwijkingen vooraf kunnen gaan aan structurele afwijkingen (die worden vastgesteld middels beeldvormende technieken). Dit zou seriele herevaluatie voor ARVD/C noodzakelijk kunnen maken bij die patienten die oorspronkelijk niet voldoen aan de diagnostische criteria maar wel ECG afwijkingen vertonen.
De identificatie van de juiste (hoge sensitiviteit en specificiteit) RFCA locaties tijdens SR in VT patienten, is mogelijk middels een mapping strategie die gebaseerd is op criteria voor electrogram voltage en duur.
Behandeling met CRT in hartfalen patienten resulteert in een significante verbetering in NYHA klasse, qualiteit van leven score, 6 minuten looptest en LV ejectie fractie. Deze effecten van CRT zijn vergelijkbaar in hartfalen patienten met en zonder DM.
In ICD patienten met een dilaterende cardiomyopathie, heeft de opwaardering naar een CRT-D apparaat geresulteerd in een significante afname in LV volume en een significante afname in het aantal VT episodes. Daarnaast, is vastgesteld dat in hartfalen patienten die een plotse hartdood hebben overleefd, significante reverse remodeling ten gevolge van CRT samenging met een significante afname van de induceerbaarheid van VTs. Deze data suggereren een afname van ventriculaire ritmestoornissen na langdurige behandeling met CRT. Evenzo, heeft 6 maanden behandeling met CRT geresulteerd in een significante atriale omgekeerde remodeling. Ondanks dat gunstige effect, werd in 93% van de patienten met AF, geen terugkeer naar SR vastgesteld.