Promoties Geneeskunde

Samenvatting:

Dit proefschrift beschrijft de resultaten van een groot vragenlijstonderzoek over de epidemiologie van chronisch frequente hoofdpijn in de Nederlandse volwassen bevolking. Het bevat ook informatie over het (overmatig) gebruik van triptanen uit het Geneesmiddelen Informatie Project (GIPdatabank) en de resultaten van een onttrekkingstudie in de huisartspraktijk. Tenslotte worden de klinische verschijnselen van kinderen met CFH die gezien werden in een tertiair verwijscentrum beschreven. 

De introductie, hoofdstuk 1, begint met een definitie van chronisch frequente hoofdpijn (ook wel bekend als chronische dagelijkse hoofdpijn). De huidige kennis over CFH wordt weergegeven en het gebrek aan wetenschappelijke bewezen behandelingen benadrukt. Daarna volgen de onderzoeksdoelen en een klein overzicht van het onderzoek. 

In hoofdstuk 2 wordt de methode van de vragenlijststudie in detail beschreven. De hoofdstukken die volgen verwijzen naar dit hoofdstuk. De prevalentie van CFH in de Nederlandse algemene bevolking, in de leeftijd van 25-55 jaar, was 3,7%. De prevalentie onder allochtonen was heel hoger. Bij veel mensen fluctueerde de hoofdpijnfrequentie over de tijd, zonder specifieke behandeling. Twaalf procent vertoonde een klinisch relevante daling, van > 14 dagen naar < 7 dagen per maand, binnen 5 maanden. Om mogelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van CFH te identificeren, vergeleken we 177 mensen met CFH met 141 mensen met infrequente hoofdpijn (1-4 dagen/maand), en met 526 mensen zonder hoofdpijn (<1 dag/maand). In beide hoofdpijngroepen was 70% vrouw, in tegenstelling tot 41% in de groep zonder hoofdpijn. Tweeënzestig procent van de mensen met CFH gebruikten overmatig veel analgetica en maar 9% gebruikten profylactica om de hoofdpijnfrequentie te reduceren. Er was geen verschil in cafeïnegebruik tussen de groepen. De meerderheid screende positief voor de aanwezigheid van psychopathologie. Andere geassocieerde factoren waren laag opleidingsniveau, slaapproblemen, roken, en hoofd- of nekletsel voorafgaand aan het begin van hoofdpijn. 

Hoofdpijnfrequentie fluctueert. CFH komt veel voor en is geassocieerd met overmatig gebruik van analgetica, psychiatrische comorbiditeit, een laag opleidingsniveau, slaapproblemen, roken, en hoofd- of nekletsel in de voorgeschiedenis. Het vrouwelijk geslacht is een risicofactor voor hoofdpijn, maar niet voor het chronisch worden van hoofdpijn. 
Hoofdstuk 3 beschrijft de comorbiditeit en kwaliteit van leven van mensen met CFH. Comorbiditeit werd gescoord volgens de Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) en kwaliteit van leven met de RAND-36. Mensen met CFH hadden een hogere comorbiditeit score dan de infrequente hoofdpijngroep. De mensen met overmatig analgeticagebruik rapporteerden meer comorbiditeit dan degenen die niet overmatig gebruikten. Vijftig procent van de mensen met CFH hadden een aandoening waarvoor zij dagelijks medicatie nodig hadden. De kwaliteit van leven van mensen met CFH was in alle domeinen van de RAND-36 lager dan mensen met infrequente hoofdpijn. Alle domeinen hadden een negatieve correlatie met CIRSscore. Zowel hoofdpijnfrequentie als CIRSscore heeft een negatieve invloed op kwaliteit van leven. 

CFH patiënten hebben meer somatische en psychiatrische comorbiditeit dan patiënten met infrequente hoofdpijn. Zowel hoofdpijnfrequentie als comorbiditeit dragen bij aan de lage kwaliteit van leven van deze patiënten. 

In hoofdstuk 4 bestuderen we de rol van cognitieve en persoonlijkheidsfactoren in het chronisch worden van hoofdpijn. We gebruiken de Pijn Coping en Cognitie Lijst voor het meten van cognitieve factoren, de Temperament en Karakter Vragenlijst voor het meten van persoonlijkheidsfactoren, de General Health Questionnaire voor het screenen op psychiatrische comorbiditeit, en de Headache Impact Test voor het meten van kwaliteit van leven. De CFHgroep scoorde hoger op catastroferen, hoger op mate van pijncoping, lager op interne pijnbeheersing en hoger op externe pijnbeheersing, dan de infrequente hoofpijngroep. Na correctie voor aanwezigheid van psychopathologie waren persoonlijkheidsfactoren niet langer geassocieerd met CFH. Zoals verwacht, hadden de mensen met CFH hogere impact scores. Catastroferen en lage interne pijnbeheersing droegen significant bij aan de impact van hoofdpijn op kwaliteit van leven. 


CFH is geassocieerd met catastroferen, pijncoping, lage interne pijnbeheersing en hoge externe pijnbeheersing. Persoonlijkheidsfactoren vormen geen additioneel risico voor het ontwikkelen van CFH. Vooral catastroferen lijkt een belangrijke factor voor de impact van hoofdpijn op het dagelijks leven. 

Hoofdpijn is een veel gerapporteerde bijwerking van orale anticonceptiva (OAC). Hoofdpijnpatiënten vragen daarom regelmatig of het nuttig is om te starten of stoppen met OAC om hun hoofdpijn te verbeteren. In hoofdstuk 5 staat dat het percentage OAC gebruik hetzelfde was in de CFHgroep als in de infrequente hoofdpijngroep. Wij vonden geen associatie tussen oestrogeenhoudende OAC en CFH. 

Er is geen associatie tussen oestrogeenhoudende OACgebruik en het voorkomen van CFH, en daarom geen bewijs dat het stoppen of switchen van OAC’s hoofdpijnfrequentie gunstig zal beïnvloeden. 

Overmatig pijnstillergebruik wordt over het algemeen gezien als een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van CFH. Patiënten met overmatig gebruik worden geclassificeerd als mogelijk medicatie afhankelijke hoofdpijn (mMAH) tot de hoofdpijn verbeterd is na onttrekking en de diagnose MAH definitief gesteld kan worden. Hoofdstuk 6 beschrijft de verschillen tussen CFHpatiënten met mMAH (n=104) en CFHpatiënten zonder overmatig gebruik (n=73). Er was geen verschil in hoofdpijntype tussen overmatige gebruikers en normale gebruikers. Globaal kon de helft geclassificeerd worden als chronische spanningshoofdpijn en 24% als chronische migraine. Het medicatiegebruik bestond voornamelijk uit analgetica, maar 2% hadden een overmatig triptangebruik. De meerderheid gebruikte langzamerhand een steeds hogere dosis en namen pijnstillers in ondanks dat het nauwelijks werkte. Veertig procent nam pijnstillers in uit voorzorg, terwijl maar 13% profylactica gebruikten. 

Het overmatig medicatiegebruik bij mensen met mogelijk medicatie afhankelijke hoofdpijn bestaat in de algemene bevolking voornamelijk uit analgetica. Veel mensen gebruiken pijnstillers op een verkeerde manier en zouden meer profylactica moeten gebruiken. 

In hoofdstuk 7 presenteren we informatie over (overmatig) triptan gebruik uit het Geneesmiddelen Informatie Project van het College van Zorgverzekeraars. Data waren beschikbaar van 6,7 miljoen mensen in 2005 wat bijna de helft van de Nederlandse populatie betreft. Overmatig triptan gebruik is door de International Classification of Headache Disorders (ICHD-II) gedefinieerd als regelmatig gebruik op &#8805;10 dagen per maand gedurende > 3 maanden. Echter, Limmroth schatte de gemiddelde kritische dosis voor het optreden van triptanafhankelijkheid op 18 doses per maand. Onder triptangebruikers is de geschatte prevalentie voor overmatig gebruik volgens de ICHD-II 10%, en volgens de strengere criteria van Limmroth 3%. Vergeleken met sumatriptan, trad er minder overmatig gebruik op bij rizatriptan (OR 0,27; 95% CI 0,25-0,28). Het overmatig gebruik beslaat 50% van de totale uitgifte van triptanen en neemt 50% van de totale kosten voor zijn rekening. 

In Nederland gebruikt 10% van de triptangebruikers overmatig veel triptanen, wat 50% van de totale kosten van triptanbehandeling beslaat. 

Hoofdstuk 8 beschrijft de resultaten van een onttrekkingstudie in de huisartspraktijk. Het doel van deze studie was het evalueren van het effect van een actieve benadering van de huisarts van patiënten met overmatig medicatiegebruik om onttrekking te adviseren. We vergeleken twee benaderingen door de huisarts: 1) een uitnodiging om naar de praktijk te komen om de behandeling (acuut staken van pijnstillers en triptanen) te bespreken, en 2) een brief waarin de huisarts adviseert acuut te stoppen met pijnstillers en triptanen. Beide interventies werden vergeleken met een controle groep met natuurlijk beloop en met de onttrekkingsresultaten van poliklinische patiënten in een tertiair verwijscentrum. De studie toonde aan dat de behoefte aan behandeling en therapietrouw zeer laag is bij niet-consulterende patiënten, wat leidde tot hoge uitvalspercentages tijdens onttrekking. Na zes maanden rapporteerde 10% van de patiënten in de directe benaderingsgroep verbetering van hoofdpijn, 28% van de patiënten in de briefgroep, vergeleken met 9% in de natuurlijk beloop groep en 28% in de tertiaire verwijsgroep. Het was niet mogelijk om determinanten van succes te analyseren. 

Een actieve benadering van huisartsen om patiënten met CFH en overmatig analgeticagebruik te identificeren en te adviseren om te stoppen werkt niet. Een brief met een stopadvies lijkt effectief te zijn. 

In hoofdstuk 9 worden de klinische karakteristieken van kinderen en adolescenten met CFH beschreven. We hebben retrospectief alle dossiers bestudeerd van 79 kinderen die gezien waren op de polikliniek kinderneurologie in een tertiair verwijscentrum. Bij de meerderheid van de kinderen duurde de hoofdpijn meer dan 4 uur per dag. De meeste kinderen gebruikten analgetica, en 24% dagelijks. Een derde van de kinderen verzuimde regelmatig van school door hoofdpijn en sliep slecht. De hoofdpijn kon meestal worden geclassificeerd als chronische spanningshoofdpijn. 

CFH en overmatig analgeticagebruik treedt ook op in de kinderleeftijd en leidt vaak tot schoolverzuim en slaapproblemen. 

Tot besluit
In dit proefschrift laat ik zien dat CFH een belangrijk gezondheidsprobleem is dat één op de 25 mensen treft en daarom meer aandacht verdient. Overmatig gebruik van acute hoofdpijnmedicatie lijkt een belangrijke (iatrogene) risicofactor voor het ontwikkelen van CFH binnen een kwetsbare subgroep van patiënten. Artsen en patiënten moeten zich bewust zijn van het mogelijke paradoxale effect van pijnstillers en triptanen, vooral wanneer hoofdpijnfrequentie stijgt. Hoewel betere profylactica nodig zijn, worden de huidige beschikbare medicijnen niet optimaal benut. Apothekers zouden met huisartsen samen kunnen werken in het bewaken van triptan en analgeticagebruik. Overmatig analgeticagebruik zal echter moeilijk te detecteren zijn omdat analgetica vrij verkrijgbaar zijn. Een manier om het publiek bewust te maken van het gevaar van overmatig gebruik is om in de bijsluiter van analgetica een advies op te nemen om een arts te consulteren bij gebruik voor hoofdpijn op meer dan 14 dagen per maand. Wanneer overmatig gebruik evident is, is onttrekking de juiste therapie. Waarschijnlijk zullen patiënten meer therapietrouw zijn als zij een neuroloog geconsulteerd hebben die de diagnose en behandeling bevestigt. Een multidisciplinaire benadering kan waardevol zijn indien er sprake is van bijkomende psychologische en/of psychiatrische risicofactoren. 


Summary:  

This thesis describes the results of a large questionnaire-based study on the epidemiology of chronic frequent headache (CFH) in the Dutch adult population. It also includes information on triptan (over)use from the Drug Information Project (GIP database) and the results of a withdrawal trial in General Practice. Lastly, clinical features of children with CFH seen at a tertiary referral centre are presented. 

The general introduction, chapter 1, begins with a definition of chronic frequent headache (also known as chronic daily headache). The current epidemiologic knowledge on CFH is presented and the lack of evidence-based therapeutic options emphasized. The aims of the study and a quick overview of study methods are provided. 

In chapter 2 the methods of the questionnaire study are described in detail. Following chapters refer to this section. The prevalence of CFH in the Dutch population, aged 25-55 years, was 3.7%. The prevalence amongst non-western immigrants was much higher. In many subjects headache frequency changed over time without specific headache treatment. Twelve percent had a clinically relevant decrease from >14 days to <7 days/month in five months. To identify putative risk factors, we compared 177 CFH subjects to 141 subjects with infrequent headache (1-4 days/month), and to 526 subjects with no headache (<1 day/month). In both headache groups 70% were women, in contrast to 41% in the No Headache group. Sixty-two percent of CFH subjects overused analgesics and only 9% used prophylactic medication to reduce headache frequency. There was no difference in caffeine use between groups. The majority screened positive for presence of psychopathology. Other factors associated with CFH were low educational level, smoking, and a history of head or neck trauma prior to onset of headache. 

Headache frequency fluctuates. CFH is common and associated with analgesic overuse, psychiatric comorbidity, sleeping problems, smoking, a history of head/neck trauma and low educational level. Female sex is a risk factor for headache, not for chronic headache in particular. 

Chapter 3 describes the comorbidity and quality of life of CFH subjects. We rated comorbidity according to the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) and measured quality of life with the RAND-36. CFH subjects had higher overall comorbidity scores than the IH subjects. Analgesic overusers reported more comorbidity than non-overusers. Fifty percent of the CFH subjects had a comorbid problem requiring daily medication. Quality of life in CFH subjects was lower than IH subjects in all domains of the RAND-36. And all domains were negatively correlated to CIRS score. Both headache frequency and CIRS score had a negative influence on quality of life. 

CFH patients have more somatic and psychiatric comorbidity than patients with infrequent headaches. Both high headache frequency and comorbidity contribute to the low quality of life in these patients.

In chapter 4 the role of cognitive and personality factors in the chronification of headache is explored. We used the Pain Coping and Cognition List to measure cognitive factors, The Temperament and Character Inventory to measure personality factors, the General Health Questionnaire to screen for psychiatric comorbidity, and the Headache Impact Test to measure quality of life. The CFH group scored higher on catastrophizing, higher on degree of pain coping, lower on internal pain control and higher on external pain control than the group with infrequent headaches. After adjusting for presence of psychopathology, personality factors were no longer associated with CFH. As expected, CFH subjects had high headache impact scores. Only catastrophizing and low internal locus of control made a unique contribution to headache impact after controlling for confounders. 

CFH is associated with catastrophizing, use of coping strategies, low internal pain control, and high external pain control. Personality factors do not pose an additional risk factor for chronification. Especially catastrophizing seems to be important for the impact of headache on daily life. 

Since headache is a frequently reported side effect of oral contraceptives (OC), headache patients often discuss whether they should start or discontinue OC use to improve headache. Chapter 5 reports that the percentage of combined oral contraceptive use was similar in CFH subjects and subjects with infrequent headache. We found no association between oestrogen containing OC use and CFH. 

There is no association between use of oestrogen containing OC use and the occurrence of CFH, and therefore no evidence that discontinuing or switching OCs will improve headache frequency.

Medication overuse is generally considered an important risk factor for CFH. Patients with overuse are classified as having probable medication overuse headache (pMOH) until headache improves after withdrawal and the diagnosis MOH becomes definite. Chapter 6 deals with differences between CFH subjects with pMOH (n = 104) and those who do not overuse medication (n = 73). There was no difference in headache type between overusers and non-overusers. Overall, half could be classified as having chronic tension-type headache and 24% as chronic migraine. Overuse consisted mainly of analgesics, only 2% overused triptans. The majority had increased dosage gradually and took medication despite lack of efficacy. Fourty percent took analgesics to prevent headache, while only 13% used prophylactic medication. 

Probable MOH in the general population mainly concerns analgesic overuse. Many use analgesics inappropriately and lack prophylactic medication. 

In chapter 7 we present information on triptan use and overuse from the Drug Information Project of the Health Care Insurance Board. Data were available for 6.7 million people in 2005, and covers almost half of the total Dutch population. Triptan overuse is defined by the International Classification of Headache Disorders (ICHD-II) as intake on &#8805;10 days/month on a regular basis for > 3 months. However, Limmroth et al. estimated the mean critical dosage to be 18 single doses per month. Amongst triptan users, the estimated 1-year prevalence of overuse was 10% according to the ICHD-II criteria and 3% if we adhere to the more stringent criteria of Limmroth et al. Compared to sumatriptan, rizatriptan had the lowest risk of overuse (OR 0.27; 95% CI 0.25-0.28) Triptan overusers use 50% of total DDDs dispensed at pharmacies and account for 50% of total triptan costs. 

In the Netherlands, 10% of triptan users are overusers and account for half of the total costs of triptan therapy. 

Chapter 8 describes the results of a withdrawal trial in General Practice. The aim of this study was to evaluate the effect of an active approach by GPs of patients with medication overuse headache to advise withdrawal. We compared two types of active approach by the GP: 1) an invitation to the practice where the intervention (abrupt outpatient withdrawal) was explained, and 2) a letter from the GP advising patients to abruptly discontinue analgesic and triptan use. Both interventions were compared to a usual care control group and to abrupt withdrawal in outpatients of a tertiary referral headache centre. The study showed that the perceived need for treatment and compliance is low in non-consulting headache patients resulting in high dropout rates during withdrawal. After 6 months, improvement of headache was reported by 10% of patients in the direct withdrawal group and by 28% in the letter withdrawal group, compared to 9% in the usual care group and 28% of the referred patients. It was not possible to make meaningful analyses of determinants of success. 

An active approach by GP's to identify patients with CFH and analgesic overuse and invite them to the practice to explain the need for withdrawal is not effective. A letter with discontinuation advice may be more effective.

In chapter 9 the clinical features of children and adolescents with CFH are described. We retrospectively reviewed charts of 79 children, seen at a tertiary neurology clinic. The majority of children had headaches lasting more than four hours a day. Most children used analgesics, of which 24% daily. In one third, headache led to frequent school absenteeism and sleeping problems. Most children who could be classified fulfilled criteria for chronic tension-type headache. 

CFH and analgesic overuse also occurs in children and leads to frequent school absenteeism and sleeping problems. 

To conclude
In this thesis I demonstrated that CFH is a major health problem, which concerns one in 25 adults, and deserves more attention. Overuse of acute headache medication seems to be an important (iatrogenic) risk factor for the development of CFH in a vulnerable subgroup of patients. Physicians and patients should be aware of the possible paradoxical effect of acute headache medication when headache frequency increases. Although better prophylactic medication is needed, CFH patients do not optimally use the currently available medication. Pharmacists could cooperate with GP’s in monitoring triptan and analgesic use. Analgesic overuse however will be difficult to detect because these are OTC products. One way of increasing public awareness is to include an advice in the product information leaflet of analgesics to consult a physician when analgesics are used on more than 15 days per month for headache. GPs should monitor triptan prescriptions and consider prophylaxis earlier to prevent patients from overusing triptans and analgesics. When overuse is evident, withdrawal is the appropriate treatment. Patients are likely to comply better after consulting a neurologist who can confirm diagnosis and treatment. A multidisciplinary approach could be of additional value in case psychological and psychiatric risk factors are present.