Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Diabetes type 2 is gerelateerd aan overgewicht en komt tegenwoordig veel voor. Bij deze vorm van diabetes ontstaat er een verminderde gevoeligheid voor insuline. Annemieke Heijboer en Anita van den Hoek onderzochten of gevoeligheid voor insuline beinvloedt wordt door de verschillende darmhormonen en neuropeptiden die betrokken zijn bij de regulatie van voedselinname. Met hun onderzoek toonde zij aan dat het darmhormoon PYY via de hersenen insuline gevoeligheid kan verhogen. Deze conclusie geeft een belangrijke aanknoping voor de ontwikkeling van medicijnen tegen type 2 diabetes.

Samenvatting:

Tegenwoordig heeft obesitas globaal gezien inmiddels epidemische proporties aangenomen en is hiermee een wereldwijd gezondheidsprobleem geworden. Het kan tot verschillende chronische ziekten leiden, waaronder cardiovasculaire aandoeningen en insuline resistentie/type 2 diabetes mellitus. Het probleem van obesitas ontstaat op het moment dat de voedselinname het energieverbruik overschrijdt.

Voedselinname of energie-inname wordt gereguleerd in de hersenen in de hypothalamus, door twee tegenovergestelde paden: neuronen die de neuropeptiden NPY/AgRP produceren vs. POMC/CART producerende neuronen. Daarnaast zijn er verschillende perifere hormonen, vanuit de maag, darm, pancreas en vetweefsel die de hypothalamus beïnvloeden en daarmee bijdragen aan de regulatie van voedselinname.

Het doel van de studies zoals die zijn beschreven in dit proefschrift, was om de effecten te onderzoeken van een aantal van deze neuropeptiden en perifere hormonen die deze neuropeptiden beïnvloeden, op insulinegevoeligheid.

Onze experimenten toonden aan dat NPY insulineresistentie kan veroorzaken, specifiek in de lever. Het POMC-pad kan de insuline-gemedieerde glucose opname verbeteren en heeft geen effect op de hepatische insulinegevoeligheid. De beide paden hebben dus niet een compleet tegenovergesteld effect, maar blijken een verschillend weefsel-specifiek effect te hebben op insulinegevoeligheid. Experimenten met het darmhormoon PYY laten zien dat dit hormoon ook de insulinegevoeligheid kan beïnvloeden. Ook het vethormoon leptine, en dan met name de verwerking van het leptinesignaal in de hersenen, blijkt belangrijk te zijn voor de insulinegevoeligheid.

Concluderend, laat dit werk zien dat neuropeptiden/hormonen die betrokken zijn bij de regulatie van voedselinname ook de insulinegevoeligheid beïnvloeden. Hoewel additionele studies nodig zijn om het onderliggende mechanisme waarmee de hersenen de insulinegevoeligheid reguleren, verder uit te zoeken, laten deze resultaten zien dat (ant)agonisten van deze neuropeptiden/hormonen mogelijk een nieuw medicijn kunnen vormen tegen obesitas en insulineresistentie.

Summary:  

Nowadays, obesity has eached epidemic proportions globally. It can lead to several chronic diseases, including cardiovascular disease and insulin resistance/type 2 diabetes mellitus. The problem of obesity arises when food intake exceeds energy expenditure. 

Feeding behaviour is regulated in the hypothalamus of the brain by two opposing pathways: NPY/AgRP neurons vs. POMC/CART neurons. In addition, there are numerous peripheral signals, deriving from stomach, gut, pancreas and adipose tissue, that act on the hypothalamus and thereby contribute to the regulation of food intake. 

The aim of the studies we have performed, was to investigate the effects of some of these neuropeptides and peripheral signals that affect these neuropeptides, on insulin action.

Our experiments showed, that NPY can cause insulin resistance, specifically in the liver. The POMC pathway can improve insulin-mediated glucose disposal and does not affect hepatic insulin sensitivity. Therefore, both pathways are not completely opposing each other’s effects, but seem to have a different tissue-specific effect. Experiments with gut hormones like PYY and ghrelin showed that these hormones affect insulin sensitivity as well. Also leptin, and specifically leptin signalling in the brain, was found to be important for insulin sensitivity.

In conclusion, this work showed that neuropeptides/hormones that are involved in the regulation of food intake also affect insulin sensitivity. Although, additional studies should be done that unravel the mechanism(s) by which the brain is capable of regulating insulin sensitivity, these results show that (ant)agonists of these neuropeptides/hormones can form a new tool against obesity and type 2 diabetes.