Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Kinderen die een totale lichaamsbestraling ondergaan vanwege een bloedziekte, ondervinden hiervan vaak nadelige gevolgen. Zo zijn zij als volwassene kleiner dan verwacht. Bij jongens is het gemiddelde lengteverlies groter dan bij meisjes, ontdekt Boudewijn Bakker. In tegenstelling tot eerder onderzoek bleek het geen verschil te maken of de straling in hoge dosis wordt gegeven of in kleinere porties (fracties). Behandeling met groeihormoon stimuleert de groei bij de meeste van deze kinderen. Soms wordt in plaats van bestraling gekozen voor chemotherapie, wat bij de meeste kinderen niet tot groeistoornissen leidt. De normale puberteitsontwikkeling is bij sommige kinderen verstoord. Bakker raadt dan ook aan om de geslachtshormonen regelmatig te testen en zo nodig aan te vullen.

Samenvatting:

Dit proefschrift bevat de resultaten van meerdere studies naar de gevolgen op langere termijn van myeloablatieve conditionering voor hematopoietische cel transplantatie (HCT) op de kinderleeftijd, met nadruk op late effecten op endocriene functies. 

Hoofdstuk 1 geeft een algemene inleiding op de late effecten na HCT. De rol van chronische graft-versus-host ziekte en van de verschillende conditionering regimes wordt besproken, en er wordt achtergrondinformatie gegeven over basale aspecten van de radiobiologie van totale-lichaams bestraling (total-body irradiation, ofwel TBI). Daarnaast worden de belangrijkste endocriene late effecten van HCT kort geïntroduceerd.
Hoofdstuk 2 beschrijft de effecten van TBI als unieke noxe op de groei, de hypofyse en de schildklier van rhesusapen. TBI had een negatief effect op de hoeveelheid lichaamsvet. Er waren geen aanwijzingen voor (gecompenseerde) hypothyreoidie, maar de geobserveerde dosis-afhankelijke afname in schildkliergewicht alsmede veranderingen de folliculaire structuur van de schildklier doen enig effect van TBI op de schildklier vermoeden. De lagere IGFI/IGFBP-3 ratio in de groep apen die een hoge dosis TBI hadden gekregen kan wijzen op een beperkt effect van TBI op de somatotrope as van deze dieren. 
In hoofdstuk 3 worden de directe effecten van bestraling op de epifysaire groeischijf van de tibia van de rat beschreven. Bestraling leidde tot persisterende groeivertraging van de bestraalde tibiae, hetgeen na 15 weken resulteerde in >10% verschil in lengte tussen de bestraalde en de niet-bestraalde tibiae. De architectuur van de groeischijf was verstoord, en de expressie van zowel PTHrP als IHh was verminderd in de bestraalde tibiae. Aangezien PTHrP en IHh beide een sleutelrol spelen in zowel het tempo als de synchroniciteit van chondrocyt-differentiatie in de groeischijf, lijkt de verminderde expressie van deze para/autocriene factoren te kunnen bijdragen aan de beschreven veranderingen na bestraling.
In hoofdstuk 4 worden de resultaten van een cross-sectionele studie naar zowel endocriene als niet-endocriene late gevolgen bij volwassenen die als kind een HCT ondergingen gepresenteerd. De mediane reductie van de relatieve lengte bedroeg bij eindlengte 1.6 standaard deviatie score (SDS) ten opzichte van zowel de lengte ten tijde van de HCT als de streeflengte op basis van ouderlengte. De meerderheid van de vrouwen had gonadaal falen ontwikkeld, met herstel van ovariele functie in twee van hen. Reproductieve gonadale functie was verminderd in de meerderheid van de mannen. Tien procent van de patiënten had een primaire hypothyreoidie, 68% had osteopenia en 10% had osteoporose. Restrictieve longfunctieafwijkingen waren bij 67% aanwezig, nierfunctie was normaal bij alle patiënten. Van de patiënten die een TBI hadden ondergaan had 79 % cataract ontwikkeld; bij de meerderheid van deze patiënten waren de lenzen niet afgeschermd tijdens de TBI. De reslutaten van deze studie geven inzicht in de ernst en prevalentie van late effecten bij patiënten uit ons transplantatie-centrum.
Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van een grote multi-center studie naar de eindlengte van kinderen die voor de puberteit een HCT ondergingen. De gegevens van 181 patiënten met aplastische anemie, leukemie of lymfomen werden geanalyseerd. Eindlengte SDS was verminderd ten opzichte van zowel de lengte SDS bij HCT als de gemiddelde ouderlengte-SDS. Bestraling, mannelijk geslacht en een lage leeftijd ten tijde van HCT waren de belangrijkste factoren die bijdroegen aan de reductie in eindlengte. De combinatie van eerdere craniale bestraling en single-dose TBI had het grootste negatieve effect op de eindlengte. Fractionering van TBI reduceerde dit effect significant en na conditionering met busulfan en cyclofosfamide leek het effect op eindlengte afwezig. Bij de meerderheid van de patiënten (140/181) lag de eindlengte binnen de normale grenzen voor de populatie (i.e. tussen –2 en +2 SDS).
In hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven van een onderzoek naar de puberteitsontwikkeling en groei van 40 kinderen die een TBI en HCT ondergingen voor hematologische maligniteiten. Puberteitsontwikkeling was normaal bij de 19 jongens die geen additionele testiculaire bestraling hadden gekregen, en allen bereikten serum-testosteronspiegels binnen de referentiewaarden voor volwassen mannen. In de meerderheid was het LH echter incidenteel verhoogd, suggestief voor milde Leydig cel schade. Het testikelvolume bij de meest recente meting was klein (gemiddeld 10.5 ml) en serumspiegels van FSH waren verhoogd bij alle jongens, wijzend op een ernstige vermindering van de reproductieve gonadale functie. Bij één jongen trad normalisatie van het FSH op. De puberteit begon spontaan bij 6/10 meisjes die voor de puberteit een HCT ondergingen. Bij de overige 4 meisjes werd de puberteit geïnduceerd nadat zij hypergonadotroop hypogonadisme hadden ontwikkeld. Na het staken van oestrogeensubstitutie bleek van 1 meisje de gonadale functie te zijn hersteld. Zij werd tweemaal zwanger, maar helaas eindigden beide zwangerschappen in een spontane abortus. Bij de meerderheid van de patiënten nam de lengte SDS af met de tijd na HCT. Afname correleerde positief met mannelijk geslacht en lagere leeftijd ten tijde van de HCT. Geconcludeerd wordt dat de groei en puberteitsontwikkeling nauwkeurig gevolgd dienen te worden na HCT en TBI, teneinde verstoringen hiervan vroeg te kunnen detecteren en te behandelen. 
Hoofdstuk 7 beschrijft de ontwikkeling van lengte en lichaamsverhoudingen van 75 kinderen die een TBI en HCT ondergingen vóór de start van de puberteit. Tweeëndertig van hen hadden hun eindlengte bereikt. De mediane verandering in lengte SDS tussen HCT en het bereiken van de eindlengte was -1.7 SD in jongens en -1.1 SD bij meisjes. De maximale groeisnelheid tijdens de puberteit was verlaagd bij de meerderheid van de patiënten. Afname van zithoogte SDS verschilde niet tussen jongens en meisjes (0.15 SD/jr). Afname van beenlengte SDS was van eenzelfde orde van grootte bij jongens, (0.12 SD/jr), maar bij meisjes was de afname van beenlengte SDS minder uitgesproken (0.02 SD/jr), resulterend in een significante afname van de zithoogte:lengte ratio SDS bij meisjes. De geslachtsspecifieke effecten van verschillende variabelen op lengte SDS (e.g. leeftijd HCT, tijd sinds HCT, start puberteit) werden geanalyseerd met behulp van ‘linear mixed-effects’ modellering. Afname van lengte SDS bleek sneller bij jongere kinderen, met een meer uitgesproken afname bij jongens ten opzichte van meisjes. Onze conclusies: 1) jongere kinderen zijn gevoeliger voor groeivertraging na TBI en HCT, 2) pubertaire groei is ernstiger gecompromitteerd bij jongens, en 3) groei van de benen is relatief gespaard bij meisjes, mogelijk ten gevolge van de hoge incidentie van gonadaal falen bij meisjes.
In hoofdstuk 8 worden resultaten gepresenteerd van een evaluatie van groeihormoon (GH) secretie bij 29 kinderen met groeivertraging na TBI en HCT. GH secretie was verminderd in 8 patiënten, en 23 van de 29 geteste patiënten werden behandeld met GH (1.33 mg/m2). Bij de overgrote meerderheid van deze patiënten nam de lengte SDS toe in het 1e jaar van de behandeling (gemiddeld met 0.35 SDS). Het effect van GH therapie werd geschat door de groei van individuele patiënten tijdens GH therapie te vergelijken met de voorspelde groei op basis van individuele groei voor start therapie en het model zoals beschreven in hoofdstuk 7. Het berekende netto effect van GH therapie op lengte SDS was +1.1 SDS. De response op GH therapie correleerde niet met parameters van GH secretie, hetgeen suggereert dat een variabele mate van GH resistentie (als gevolg van stralingsschade aan de groeischijf) mogelijk belangrijker is dan de GH secretie status. Omdat GH therapie effectief bleek bij onze patiënten, ongeacht de GH secretie status, stellen wij voor een proefbehandeling met GH te overwegen bij alle kinderen met groeivertraging en een verwachte lage eindlengte. 
Hoofdstuk 9 beschrijft groei en endocriene functie na conditionering met busulfan (Bu) bij 64 kinderen zonder voorafgaande bestraling. De gemiddelde lengte SDS bleef stabiel, maar bij 17/48 patiënten (35%) zonder andere groeibeperkende factoren werd een onverklaarde verstoring van de lengtegroei na HCT gezien. (10/23 patiënten met hematologische maligniteiten). GH secretie werd geëvalueerd bij 10 patiënten, en 4 hadden een insufficiënte GH secretie. Van 52 patiënten was de schildklierfunctie beschikbaar. Twee van hen hadden een antistof-gemedieerde schildklier dysfunctie en 10 (19%) hadden een gecompenseerde primaire hypothyreoidie. De gonadale functie was beschikbaar van 21 patiënten en was normaal bij alle 7 patiënten die behandeld waren met een lage dosis Bu (8 mg/kg), terwijl 7 van de 14 kinderen die een hoge dosis Bu hadden ontvangen (16–20 mg/kg) gonadaal falen ontwikkelden. De meerderheid van deze patiënten was naast de conditionering nooit eerder behandeld met gonadotoxische therapie. Van de 49 evalueerbare patiënten ontwikkelden er 16 een subklinische hyperparathyreoidie. Wij concludeerden dat, naast gonadale en thyroidale dysfunctie, belemmering van groei en hyperparathyreoidie veel voorkomt na conditionering op basis van Bu, en dat bij sommige patiënten insufficiënte GH secretie kan bijdragen aan de groeivertraging.
In hoofdstuk 10 wordt de Quality of life (QOL) beschreven van 22 volwassenen die op de kinderleeftijd een HCT ondergingen (patiënten uit de studie in hoofdstuk 4), waarbij gebruik gemaakt is van zowel generieke als ziekte-specifieke vragenlijsten. HCT-gerelateerde variabelen werden verzameld uit de medische registratie. De meeste resultaten van de generieke QOL metingen vielen in het normale bereik, hoewel enige ziekte-gerelateerde beperking werd gerapporteerd op subschalen voor algemeen en werk-gerelateerd functioneren. In vergelijking met een referentiegroep bestaande uit patiënten die als volwassenen een HCT ondergingen, scoorden onze patiënten significant hoger op de subschaal ‘emotioneel welbevinden’ van de ziekte-specifieke vragenlijst. Dit duidt op een significant beter emotioneel functioneren. Noch leeftijd ten tijde van HCT, noch TBI waren gerelateerd aan de patiënt’s QOL. We concludeerden dat het ondergaan van HCT op de kinderleeftijd geen negatieve invloed heeft op de QOL op de lange termijn. 
In hoofdstuk 11 worden de belangrijkste endocriene late effecten besproken, waarbij de resultaten uit dit proefschrift worden gecombineerd met overige gegevens uit de literatuur. Aan het eind van dit hoofdstuk worden conclusies en aanbevelingen gegeven.

Summary:  

This thesis contains the results of several studies on the long-term consequences of the myeloablative conditioning for haematopoietic stem cell transplantation (HCT) during infancy and childhood, with the emphasis on late effects on endocrine functions. 

Chapter 1 gives a general introduction to late effects after HCT. First, the etiological roles of chronic graft-versus-host-disease and conditioning regimens are discussed, and some background information on the basic aspects of the radiobiology of total-body irradiation (TBI) is given. In addition, the most important endocrine late effects are briefly introduced.
Chapter 2 describes the effects of TBI as single toxic agents on growth, pituitary and thyroid gland in non-human primates. TBI had a negative effect on body fat. There was no evidence of (compensated) hypothyroidism, but dose dependent decrease in thyroid weight and changes in follicular structure suggest some effect of TBI on the thyroid gland. The decreased IGFI/IGFBP-3 ratio in the high-dose group may indicate that the somatotrophic axis was mildly affected by TBI.
In chapter 3 the direct effects of radiation on the tibial growth plate of rats are studied. Radiation resulted in persistent growth delay of the irradiated tibiae, with a difference in length of more than 10% between the irradiated and the non-irradiated tibiae 15 weeks or more after irradiation. The growth plate architecture was disturbed, and the expression of both PTHrP and IHh was decreased in the irradiated tibiae. As PTHrP and IHh are key regulators of both the pace and the synchronisation of the differentiation of growth plate chondrocytes, the reduced expression of PTHrP and IHh may contribute to the changes found after irradiation.
In chapter 4 results of a cross-sectional study on both endocrine and non-endocrine late effects of HCT during childhood are presented in a population of adult survivors of childhood HCT. Final height was reduced, with a median reduction of 1.6 SDS compared to height SDS at time of HCT as well as compared to the target height. The majority of the girls developed gonadal failure, with recovery in 2 of them. Reproductive gonadal function was decreased in the majority of the men. Hypothyroidism was diagnosed in 10% of patients. Osteopenia was found in 68% of patients, osteoporosis in 10%. Restrictive lung function was present in 67%; renal function was normal in all patients. Cataract was diagnosed in 79 % of patients who had received TBI, the majority of these did not receive eye shielding during TBI. These data give some insight in the late effects in our centre.
Chapter 5 describes results of a large multi-centre study on final height after HCT before onset of puberty. Data on 181 patients with aplastic anaemia, leukaemia, and lymphoma were analysed. An overall decrease in final height standard deviation score (SDS) was found compared to height SDS at HCT and to genetic height SDS. Irradiation, male gender and young age at HCT were major factors contributing to decreased final height. The combination of previous cranial irradiation and single-dose TBI caused the greatest negative effect on final height. Fractionation of TBI reduces this effect significantly and conditioning with busulphan and cyclophosphamide seems to eliminate it. Nevertheless, the majority of patients (140/181) have reached adult height within the normal range of the general population.
In chapter 6 results of a study on the pubertal development and growth of 40 children receiving TBI and HCT for haematological malignancies are presented. In the 19 boys who had not received additional testicular irradiation, penile growth and pubic hair development was normal and all had serum testosterone levels within the adult range. The majority of them, however, had incidental elevations of LH, suggesting minor Leydig cell damage. Testicular volume at the last measurement was small (mean: 10.5 ml) and serum FSH levels were elevated in all boys, suggesting severe impairment of reproductive gonadal function. Normalisation of FSH occurred in one boy. Puberty developed spontaneously in 6/10 girls who received HCT before puberty. In the remaining four girls, puberty was induced after they had developed hypergonadotrophic hypogonadism. Recovery of gonadal function after cessation of substitution was seen in one girl, who became pregnant twice (both pregnancies ended in spontaneous abortions). Decrease in height SDS was seen in the majority of patients and was positively correlated with male gender and lower age at the time of HCT. We concluded that careful monitoring of both gonadal function and growth after bone marrow transplantation and total body irradiation is warranted in order to detect disturbances early and ensure normal pubertal development in children treated for haematological malignancies. 
Chapter 7 describes patterns of growth and body proportions of 75 children receiving TBI and HCT before onset of puberty. Thirty-two patients had reached final height (FH). Median change in height SDS between HCT and FH was -1.7 in boys and -1.1 in girls. Peak height velocity (PHV) was decreased in the majority of the patients. Decrease in sitting height SDS did not differ between boys and girls (0.15 SD/yr). In boys, decrease in leg length SDS was of comparable magnitude (0.12 SD/yr), whereas in girls decrease in leg length was less pronounced (0.02 SD/yr), leading to a significant decreased sitting height/height ratio SDS in girls only. The sex-specific effects of several variables on height SDS (e.g. age at HCT, time since HCT, onset of puberty) were analysed by linear mixed-effects modelling, showing a slightly faster decrease in younger children, and a more pronounced decrease during puberty in boys compared to girls. We conclude that 1) younger children are more susceptible to growth retardation after TBI and HCT, 2) pubertal growth is more compromised in boys, and 3) leg growth is relatively less affected in girls, possibly due to a high incidence of gonadal failure in girls.
In chapter 8 results of evaluation of growth hormone (GH) secretion in 29 children with impaired growth after TBI and HCT are presented. Impaired GH secretion was diagnosed in 8 patients, and GH therapy (1.33 mg/m2) was started in 23 of the 29 patients tested. Height SDS increased in the first year of treatment in the vast majority of patients receiving GH (mean increase 0.35 SDS). The effect of GH therapy was estimated by comparing growth of individual patients after onset of GH therapy to the predicted growth based on individual growth before onset of GH therapy and the model derived from the study described in chapter 7. The calculated net effect of GH therapy on height SDS was +1.1 SDS. Response to GH therapy did not correlate to the parameters of GH secretion, which suggest that variable degrees of GH resistance (due to damage to the epiphyseal growth plates inflicted by the irradiation) are probably more important than GH secretion status. As GH therapy was effective in patients, irrespective of GH secretion status, we propose a trial of GH therapy in all children with impaired growth and expected low adult height after TBI.
Chapter 9 describes growth and endocrine function after busulphan (Bu) based conditioning in 64 children without a history of irradiation. Mean height standard deviation scores remained stable, but unexplained disturbances of growth after HCT were found in 17/48 (35%) of the children without growth-limiting disorders (10/23 in patients treated for haematological malignancies). In 10 patients, growth hormone (GH) secretion status was evaluated, and insufficient GH secretion was diagnosed in four patients. Thyroid function was evaluable in 52 patients. Two developed antibody-mediated thyroid disorders and 10 (19%) compensated primary hypothyroidism. Gonadal function was evaluable in 21 patients and was normal in all seven patients treated with low-dose Bu (8 mg/kg), whereas seven of the 14 children receiving high-dose Bu (16–20 mg/kg) developed gonadal failure; the majority of these patients had not been exposed to gonadotoxic therapy prior to conditioning. Of the 49 evaluable patients, 16 developed subclinical hyperparathyroidism. We conclude that, besides gonadal and thyroid dysfunction, impaired growth and hyperparathyroidism often occur after busulphan based conditioning for HCT and that growth impairment may be the result of insufficient GH secretion.
In chapter 10 Quality of life (QOL) is investigated in 22 adult survivors of childhood HCT, using both generic and disease-specific questionnaires. HCT-related variables were obtained from medical files. Of the generic QOL measures, most results fell within the normal range of functioning, although some illness-related impairment was reported on subscales for general and work-related functioning. Compared to a reference sample of patients who had received HCT as adults, patients involved in this study scored significantly higher on the ‘emotional well-being’ subscale of the disease specific QOL instrument, indicating significantly better emotional functioning. The age at HCT and TBI were not related to patients’ QOL. We conclude that on the long term, having received HCT during childhood does not negatively affect the QOL of patients. 
In chapter 11 the most important long-term endocrine effects of HCT are discussed, combining the results presented in this thesis with other data from the literature. At the end of this chapter, conclusions and recommendations are given.