Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Tijdens een zwangerschap reageert het immuunsysteem behoorlijk fel op lichaamsvreemde indringers, behalve op het kind. Deze tegenstrijdigheid werd in de jaren vijftig de ‘paradox van de zwangerschap’ genoemd en staat sindsdien centraal in onderzoek dat uitgevoerd wordt in de reproductieve immunologie. 
Aliana Sindram-Trujillo is onlangs gepromoveerd op afweercellen die een rol spelen in het afweersysteem rondom de foetus. Zij toonde aan dat deze cellen op een ordelijke manier gerangschikt zijn, wat van belang zou kunnen zijn voor een succesvolle afronding van de zwangerschap. Haar bevindingen openen wegen tot onderzoek naar vormen van afstoting, die bijvoorbeeld bij vruchtbaarheidsbehandelingen en transplantaties op kunnen treden.

Samenvatting:

SAMENVATTING
Tijdens de zwangerschap is het maternale immuun systeem intact. Het blijft in staat het lichaam tegen infecties te verdedigen. Merkwaardig genoeg ontsnapt de foetus tijdens de zwangerschap aan deze immuunafweer, hoewel de foetus voor de helft uit vaderlijke genen bestaat. Het mechanisme achter deze paradox van de zwangerschap is de vraag waar het in de reproductieve immunologie om draait, en vormt de kern van uitgebreid onderzoek op dit gebied gedurende de laatste vijftig jaar. Het vinden van de oplossing van deze paradoxale puzzel kan belangrijke implicaties met zich mee brengen voor de begeleiding en behandeling van gecompliceerde zwangerschappen, als ook voor vruchtbaarheidsbehandelingen en zelfs voor orgaanoverleving na transplantatie. Onze studies richtten zich op de leukocyten op het grensgebied tussen moeder en kind in de placenta om zo een beter begrip te verkrijgen van de immuunregulatie die daar plaatsvindt. De decidua basalis en parietalis zouden een belangrijke omgeving kunnen vormen die de delicate balans tussen het aanbod van foetale antigenen aan de ene kant en maternale antigeen herkenning en reactie aan de andere kant medieert. 


PROPORTIONELE VERDELING VAN LEUKOCYTEN IN DE NORMALE À TERME DECIDUA BASALIS EN PARIETALIS
Onze experimenten laten significante verschillen zien in de proportionele verdeling van leukocyten in de decidua basalis in vergelijking met de decidua parietalis verkregen na normale, ongecompliceerde à terme zwangerschappen. In hoofdstuk 2 en 3 worden door middel van flow cytometrie verschillende subpopulaties van leukocyten in de decidua gekwantificeerd. Significant hogere percentages CD56^brightCD16- NK cellen, CD3+ T cellen die tevens CD25, HLA-DR, CD45RO, CD69 of TCR-γδ tot expressie brengen, worden aangetroffen in de decidua parietalis dan in de decidua basalis. Dit is een belangrijke bevinding die suggereert dat de immuunregulatie in deze foeto-maternale grensgebieden verschilt.

De factoren die tot een onevenredige verdeling van NK cellen, geactiveerde T cellen en γδ T cellen in de decidua basalis en parietalis leiden zijn onbekend. Er zijn echter verscheidene mechanismen mogelijk: Er bestaan belangrijke verschillen tussen de twee foeto-maternale grensgebieden. Zowel anatomische, histologische als ook verschillen in de ontwikkeling moeten in acht genomen worden wanneer de placenta en de foetale membranen worden vergeleken (1). De placenta ontstaat waar de foetus zich innestelt in de uterus door middel van ingroei van trophoblast cellen. De decidua basalis komt al op de eerste dag van implantatie in direct contact met de trophoblasten. De foetale membranen ontwikkelen zich uit de dooierzak en nemen niet deel aan de ingroei zoals trophoblasten. De decidua parietalis komt pas na de vierde maand van de zwangerschap in direct contact met trophoblast cellen Macroscopisch zien deze weefsels er dan ook heel verschillend uit. De placenta is zeer gevasculariseerd en heeft een dikke laag chorion parenchym dat vele lagen met verscheidene soorten trophoblasten bevat. De foetale membranen zijn juist avasculair, en bestaan uit een dunne laag chorion die alleen extravilleuze trophoblasten bevat. In verdere vergelijking tussen de twee plaatsen waar foeto-maternaal contact plaatsvindt, komt naar voren dat verschillend chorion HLA tot expressie komt in deze gebieden (2), als ook verschillen in productie van cytokines (3), en andere mediatoren zoals hormonen en prostaglandines (4-11). 

Onze bevindingen hebben belangrijke consequenties voor in vitro studies naar de rol van deciduale leukocyten. De talloze studies die de decidua onderzochten maakten geen onderscheid tussen decidua basalis en de decidua parietalis. Vanwege phenotypische en functionele verschillen is het voortaan in publicaties in dit vakgebied uiterst belangrijk om duidelijk de oorsprong van de decidua aan te geven.

Voorts bevestigt ons onderzoek dat uterine NK cellen een belangrijk deel van de leukocyten vormen in de à terme decidua parietalis en, in tegenstelling tot wat tot heden aangenomen werd, zeker niet alleen duidelijk aanwezig zijn in de vroege zwangerschap in de vroege zwangerschap. Uterine NK cellen in à terme zwangerschap zouden een belangrijke rol kunnen spelen in de bescherming van de foeto-placentale eenheid. NK cellen vormen een belangrijk deel van het aangeboren immuunsysteem en zouden mogelijk kwetsbaarheid voor infectie door virale en andere pathogenen kunnen verminderen tijdens de zwangerschap. Hoewel de placenta volgroeid is aan het eind van de zwangerschap, is het aannemelijk dat controle van de ingroei van trophoblasten essentieel blijft, zelfs in het derde trimester. Deciduale leukocyten zouden zeer wel de controle kunnen blijven uitvoeren op de ingroei door middel van directe cel-cel interactie of door het juiste cytokinemilieu te creëren in het foeto-maternale grensgebied, of mogelijk ook door de antigenherkenning tijdens de zwangerschap te onderhouden.


ONDERZOEK NAAR DE FUNCTIE VAN LEUKOCYTEN IN DE NORMALE À TERME DECIDUA BASALIS EN PARIETALIS
Onderzoek naar de functie van leukocyten in de decidua basalis en parietalis verdient is essentieel om de rol van deze cellen beter te leren begrijpen in het onderhouden van de zwangerschap. Door middel van het toepassen van de zogenaamde “one-way mixed lymphocyte culture” techniek in hoofdstuk 5 hebben we aangetoond dat de deciduale leukocyten prolifereren en aangezet worden tot het produceren van cytokines wanneer zij in aanraking komen met foetale en allogene cellen. 

Het is bekend dat deciduale leukocyten verkregen uit eerste trimester zwangerschappen maar ook uit à terme decidua geen proliferatie respons vertonen wanneer zij in aanraking komen met extravilleuze trophoblasten uit het chorion of het chorion membraan (12, 13). Wij vonden een sterke proliferatieve respons van leukocyten van zowel decidua basalis als ook parietalis wanneer zij in weefselkweek werden gebracht met foetale navelstreng bloedcellen (UCB). Tevens werd gevonden dat à terme deciduale leukocyten in staat zijn een immuunreactie te vertonen tegen cellen van foetale oorsprong, een vinding die niet eerder gerapporteerd was.


ELECTIEVE KEIZERSNEDE EN SPONTANE BEVALLING
In vervolg op onze eerdere studies vergeleken we leukocyten uit de decidua basalis en parietalis verkregen na spontane bevalling en keizersnede zoals beschreven in hoofdstuk 4. Onze resultaten suggereren dat de bevalling op zich al leidt tot significante verschillen in de distributie van subpopulaties van deciduale leukocyten binnen de CD45+ celfractie, waardoor hogere percentages macrofagen, CD56^dimCD16+ NK cellen en B cellen en een lager percentage CD3+CD4+CD25+, CD3+CD4+HLA-DR+ en CD3+CD8+HLA-DR+ cellen werden gevonden.

De spontane à terme bevalling kan beschreven worden als een opeenvolging van gebeurtenissen die geassocieerd is met specifieke veranderingen in de subpopulaties van leukocyten, celadhesiemolecuul expressie, en verscheidene immunologische mediatoren (14-17). Een mogelijk mechanisme dat de veranderingen in de deciduale leukocyten na een bevalling kan verklaren zou kunnen zijn dat deciduale leukocyten migreren naar andere weefsels zoals de cervix, het myometrium of naar de perifere bloedsomloop (15, 18, 19).

KLINISCHE IMPLICATIES
De Pathologische Zwangerschap
Het vormen van een normale placenta is essentieel voor een succesvolle zwangerschap. Studies die de rol van immuuncellen op het foeto-maternale grensgebied onderzoeken kunnen belangrijk bijdragen aan het begrip en behandeling van pathologische zwangerschappen waarbij er verstoringen plaatsvinden in de vorming van een normale placenta, zoals het geval is bij preeclampsie (PE), en intrauterine groei vertraging (IUGR). Preeclampsie is een belangrijke complicatie van de zwangerschap die gedefinieerd wordt door hoge bloeddruk, proteïnurie en oedeem en presenteert zich meestal in het tweede trimester in ongeveer 5 tot 8% van de zwangerschappen (20). IUGR is ook een klinisch relevante complicatie van zwangerschap en is geassocieerd met verhoogde perinatale morbiditeit en mortaliteit. IUGR wordt gekarakteriseerd als een syndroom dat leidt tot de sterk verminderde groei van de foetus, en komt voor in 3 tot 7% van de zwangerschappen. Het kan geïsoleerd voorkomen of in associatie met PE (21, 22).

Een van onze studies richtte zich op de rol van deciduale leukocyten in IUGR en PE, door de distributie en percentages van de leukocyten in de decidua basalis en parietalis te kwantificeren in placenta's verkregen van zwangerschappen met IUGR met en zonder PE (hoofdstuk 6). De resultaten laten zien dat er belangrijke verschillen bestaan in de distributie en percentages van deciduale leukocyten met name van CD4+CD25+ T cellen en CD56+CD16- NK cellen in IUGR met of zonder PE in vergelijking met normale zwangerschappen. Dit suggereert een rol van deze cellen in de immuunregulatie van deze aandoeningen.

Vruchtbaarheidsbehandelingen
Een beter begrip van de immuunregulatie op het foeto-maternale grensgebied is een belangrijk doel dat kan leiden tot het verbeteren van de diagnostiek en behandeling van infertiliteit en optimalisatie van vruchtbaarheidsbehandelingen. Een interessant model is draagmoederschap zoals beschreven in hoofdstuk 7. In dit model heeft de draagmoeder geen genetische overeenkomst met de foetus. Zowel de vaderlijke genen als de genen van de eiceldonor zijn vreemd voor de vrouw die de vrucht in haar baarmoeder draagt. De foetus kan in deze situatie dus als een “allograft” beschouwd worden in plaats van een “semi-allograft.” In een dergelijke situatie werd door ons hogere percentages CD56+CD16- uterine NK cellen en geactiveerde CD3+HLA-DR+ en CD3+CD25+ T cellen gevonden in vergelijking met normale à terme decidua basilis en parietalis. Hoewel dit slechts een case report betreft en er meer onderzoek nodig is kan gesteld worden dat onderzoek aan de hand van draagmoeders nieuw inzichten kan geven in de immunologie van het foeto-maternale grensgebied. 

TOEKOMSTIG ONDERZOEK
Samenvattend laat ons onderzoek zien dat er belangrijke verschillen bestaan in de functie en verdeling van leukocyten in de à terme decidua basalis en decidua parietalis. Dit is het geval zowel in normale zwangerschappen, gecompliceerde zwangerschappen en bij draagmoederschap. Om een beter begrip te verkrijgen in de achtergrond hiervan zullen toekomstige studies zich moeten richten op de immunologische mechanismen die deze verschillen kunnen verklaren. Naast functionele studies zal ook het bestuderen van de cellulaire interactie op weefselniveau, met behulp van recent ontwikkelde, meerkleuren immunohistochemische technieken van belang zijn. Confocale microscopische technieken, waarmee verschillende cellulaire subpopulaties, in onderlinge interactie met elkaar, in beeld kunnen worden gebracht zijn wat dit betreft belovend. Uiteindelijk moeten deze studies leiden tot een beter begrip van de immuunregulatie op het foeto-maternaal grensgebied bij normale en afwijkende zwangerschappen en op grond daarvan tot betere behandelingsstrategiëen.

Summary: