Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Edward Fiets onderzocht welke methoden effectief zijn om de beste behandeling te bepalen bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium. Naast de in de klinische praktijk gebruikte tumorgrootte en het aantal okselklieren dat is aangedaan, blijkt ook de hoeveelheid van bepaalde eiwitten, met name upa (urokinase plasminogeen activator) belangrijk om het ziekteverloop te voorspellen en zo de winstkansen van de verschillende behandelingen in te schatten. Op internet is het gratis programma Adjuvant! beschikbaar dat het ziekteverloop nauwkeurig voorspelt. Fiets pleit ervoor om dit programma standaard te gebruiken om patiënten te informeren over het verwachte profijt dat zij zullen hebben van de verschillende behandelingsmogelijkheden. 

Samenvatting:

Ontwikkelingen in de aanvullende behandeling van het mammacarcinoom

Hoofdstuk 1 liet zien dat in de afgelopen tien jaar de aan mammacarcinoom gerelateerde sterfte in Nederland is afgenomen ondanks een toegenomen incidentie. De afname in sterfte is ten dele toe te schrijven aan een toename van gebruik en effectiviteit van aanvullende systemische therapie. Vanaf de jaren 80 zijn steeds meer patiënten behandeld met aanvullende systemische therapie. De verwachting is dat de daling in sterfte in de komende jaren zal doorzetten.1

Nieuwe, effectievere aanvullende behandelopties en -strategieën zijn sinds de jaren ‘80 ontwikkeld, en ontwikkelen zich. Cyclofosfamide, methotrexaat, fluorouracil (CMF) is vervangen door anthracycline-bevattende schema's, welke zo'n 20% effectiever zijn.2 Twee jaar behandeling met tamoxifen is vervangen door 5 jaar en aanvullende chemotherapie en endocriene therapie worden veelal gecombineerd met een additief effect.2 Een recente studie bij patiënten met okselklier positief mammacarcinoom laat zien dat behandeling met docetaxel, doxorubicine, cyclofosfamide (TAC), vergeleken met fluorouracil, doxorubicine, cyclofosfamide (FAC), resulteert in een 28% afname van het risico van recidief ziekte, het primaire eindpunt van deze studie.3 De ATAC-studie laat bij postmenopausale vrouwen met hormoon receptor positief mammacarcinoom zien dat aanvullende behandeling met anastrozole, in vergelijking met tamoxifen, de kans op het primaire eindpunt van de studie, recidief ziekte, vermindert met ongeveer 13%.4 Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de HER2/neu receptor. Recente studies met deze nieuwe behandeloptie, gepresenteerd in 2005 op het congres van “the American Society of Clinical Oncology” (ASCO), laten zien dat aanvullende behandeling met trastuzumab bij patiënten met een tumor met overexpressie van de Her2-receptor de kans op recidief ziekte vermindert met zo’n 50%.5

Het is opvallend dat vrijwel alle recente studies naar aanvullende behandeling bij het mammacarcinoom recidief ziekte, in plaats van de “gouden standaard” overleving, als primair eindpunt gebruiken. Het is beargumenteerd dat het ontbreken van recidief ziekte de beste indicator is voor de effectiviteit van een antitumor strategie.6 Maar wat is het primaire doel van aanvullende systemische behandeling: een vermindering van recidief ziekte of een vermindering van sterfte? Hoofdstuk 3 laat zien dat een verschil in mammacarcinoom recidief niet automatisch gevolgd wordt door een verschil in overleving. Daarnaast verschilt de definitie van mammacarcinoom recidief tussen de studies en bevat deze meestal gebeurtenissen die niet direct gerelateerd zijn aan sterfte, zoals locoregionaal recidief en contralateraal mammacarcinoom. Niet mammacarcinoom gerelateerde sterfte wordt ook vaak opgenomen in de definitie van mammacarcinoom recidief, maar wordt niet beïnvloed door de gewoonlijk gebruikte aanvullende behandelingen.2 Hoofdstuk 3 laat zien dat het wel of niet opnemen van contralateraal mammacarcinoom en/of niet-ziekte gerelateerde sterfte in de definitie van uitkomst een substantiële invloed heeft op de schattingen van het mammacarcinoom recidiefcijfer en sterftecijfer, met name bij oudere patiënten en patiënten met een goede prognose. Heldere definities van eindpunten en concurrerende gebeurtenissen zijn daarom cruciaal voor de interpretatie en vergelijking van uitkomst studies en zouden gegeven moeten worden in alle klinische studies. Naar mijn mening moet overleving het primaire eindpunt zijn in studies die aanvullende systemische behandelopties bestuderen in oudere (bijv. postmenopausale) patiënten en patiënten met een relatief gunstige prognose (bijv. met een okselklier negatief mammacarcinoom).

Hoofdstuk 3 bestudeert ook de mate van bias gegenereerd door de Kaplan-Meier methode ten gevolge van informatieve censurering van contralateraal mammacarcinoom en niet-ziekte gerelateerd overlijden. De Kaplan-Meier methode vereist niet-informatieve censurering, wat betekent dat de individuen die gecensureerd worden een even grote kans hebben op een nog te volgen gebeurtenis van interesse als de individuen die in de studie blijven. Met name concurrerende gebeurtenissen kunnen informatieve censurering veroorzaken. Om deze reden hebben anderen een benadering gepropageerd die in de overlevingsanalyses rekening houdt met informatieve censurering in de aanwezigheid van concurrerende gebeurtenissen. In de studie beschreven in Hoofdstuk 3 werden slechts kleine verschillen geobserveerd tussen uitkomst-schattingen bepaald met de Kaplan-Meier methode en een methode die rekening houdt met concurrerende gebeurtenissen. Wel werden de verschillen groter wanneer relatief meer patiënten gecensureerd werden vanwege een concurrerende gebeurtenis. Desalniettemin mag verwacht worden dat informatieve censurering in de meeste follow-up studies bij patiënten met vroeg mammacarcinoom slechts een geringe bias veroorzaakt.

Prognostische factoren

De ontwikkelingen in de aanvullende systemische behandeling van het mammacarcinoom hebben beslissingen omtrent wie te behandelen en met welk type aanvullende systemische therapie gecompliceerd. Informatie over basale prognose (d.w.z. zonder aanvullende systemische therapie) en effectiviteit van aanvullende systemische behandelingen, verkregen uit gerandomiseerde klinische studies en meta-analyses, is onmisbaar geworden voor het nemen van deze beslissingen.

De belangrijkste prognostische factoren gebruikt in de klinische praktijk zijn nog steeds het aantal aangedane okselklieren en de grootte van de tumor. Maar zoals aangetoond in Hoofdstuk 2 zijn vele andere variabelen, zoals in deze studie histologische graad, mitose index (MI), cathepsine D, urokinase plasminogeen activator (UPA) en zijn remmer type 1 (PAI-1), geassocieerd met recidief ziekte en overleving. Met name UPA en PAI-1 blijken sterke prognostische variabelen. De prognostische waarde van UPA en PAI-1 is ook aangetoond in een grote prospectieve klinische studie7 en in een meta-analyse.8 Naar mijn mening wordt de prognostische waarde van UPA en PAI-1 op dit moment onvoldoende gewaardeerd. De belangrijkste redenen om UPA en PAI-1 niet in de klinische praktijk te gebruiken lijken te zijn een gebrek aan standaardisatie van de gebruikte immunoassays en van de methode van tumor extractie en eiwit bepaling. Een grote prospectieve studie in meerdere centra naar de reproduceerbaarheid, haalbaarheid en klinische relevantie van UPA en PAI-1 is daarom gerechtvaardigd.

In Hoofdstuk 4 wordt de prognostische waarde van zowel de oestrogeen receptor (ER) als de progesteron receptor (PR), bepaald met een immunocytochemische assay (ICA) en een enzym immuno assay (EIA) prospectief geëvalueerd. De overeenstemming tussen EIA en ICA was redelijk tot substantieel (Kappa respectievelijk 0,58 en 0,65 voor ER en PR). Het maakte geen verschil voor de prognostische waarde van de hormoonreceptoren of deze bepaald werden met ICA of EIA. Zowel ER als PR bleken zwakke prognostische factoren. Maar de belangrijkste reden om de hormoonreceptoren te bepalen is uiteraard hun vermogen om de effectiviteit van endocriene therapie te voorspellen. De ER is reeds meer dan 30 jaar geleden geïdentificeerd, maar er valt nog steeds veel te bestuderen. Inmiddels is er overtuigend bewijs dat de ER opereert in een complex interactief netwerk wat de levensvatbaarheid van kankercellen moet waarborgen.9 Resistentie tegen tamoxifen is gerelateerd aan overexpressie van HER2/neu en aromatase remmers hebben met name een voordeel ten opzichte van tamoxifen bij patiënten met een ER positieve, PR negatieve tumor.9,10 Het is aangetoond dat ER positieve tumoren genetisch sterk verschillen van ER negatieve tumoren.11 ER negatief en ER positief mammacarcinoom moeten als verschillende ziekten beschouwd worden en vereisen niet alleen een verschillende behandelstrategie, maar waarschijnlijk ook verschillende sets van variabelen om de prognose te bepalen. Het moet nog uitgezocht worden welke methode om de ER te bepalen (ICA, EIA, of op gen niveau) het beste is, wanneer de ER in dit kader wordt gebruikt.

De prognostische waarde van de MI in okselklier negatief mammacarcinoom is nog altijd onderwerp van discussie. Zoals aangetoond in Hoofdstuk 5 is het bepalen van de MI een goedkope, snelle en reproduceerbare methode om in de dagelijkse praktijk de mate van proliferatie vast te stellen. Maar de studie gepresenteerd in Hoofdstuk 5 toont geen significante associatie tussen MI en recidief ziekte en overleving aan, wat verklaard wordt door de prognostisch gunstige tumorkarakteristieken en het hiermee samenhangende lage aantal als eindpunt gedefinieerde gebeurtenissen. Gebaseerd op data uit de literatuur lijkt een positieve associatie tussen MI en overleving in okselklier negatief mammacarcinoom waarschijnlijk, maar de mate van deze veronderstelde associatie en de bijkomende klinische relevantie wordt in Hoofdstuk 5 betwist. Anderen zijn er echter van overtuigd dat de MI relevante prognostische waarde heeft voor premenopausale patiënten met een okselklier negatief mammacarcinoom en stellen dat de MI gebruikt moet worden in de klinische praktijk.12 Zeer recent zijn de resultaten van het “multicentre morphometric mammary carcinoma project (MMMCP)” gepubliceerd. In deze studie bedroeg het absolute verschil in 10 jaars overleving tussen patiënten met een okselklier negatief mammacarcinoom met lage en hoge MI 22% (92% vs. 70%) (HR 4.42, 95% C.I. 2.79 – 7.01).13 Deze resultaten zijn veel beter dan in het verleden gerapporteerde resultaten van andere onderzoeksgroepen.

In hoog tempo ontwikkelen zich nieuwe technieken voor het bestuderen van potentiële prognostische factoren, zowel op gen niveau als op eiwit niveau.14 Twee van deze technieken, te weten reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) en DNA-sequencing met microarray technologie, maken het mogelijk een groot aantal genen gelijktijdig te analyseren in één enkel experiment. Paik en anderen identificeerden met behulp van RT-PCR een panel van 21 genen, waarmee ze patiënten met mammacarcinoom konden groeperen naar de kans op het hebben van een metastase op afstand na 10 jaar van 6,8% en 30,5%.15 Van ’t Veer e.a. en van de Vijver e.a. gebruikten microarray technologie en groepeerden patiënten met behulp van een 70-genen expressie profiel in categorieën met een 94,5% and 54,6% overlevingskans na 10 jaar.16,17 Deze resultaten zijn veelbelovend, maar niet substantieel beter dan de resultaten die te bereiken zijn met klassieke, klinische variabelen.18 In Hoofdstuk 2 van dit proefschrift is een prognostische index gecreëerd met gebruikmaking van de tumorgrootte, het aantal aangedane okselklieren en de PAI-1 bepaling. 29% van de patiënten werden ingedeeld in de groep met een gunstige prognose en hadden na 10 jaar een kans op overlijden aan mammacarcinoom van 5%, en op recidief ziekte van 15%. De klinische relevantie van zowel het 21-genen RT-PCR panel, als het 70-genen expressie profiel zal binnenkort getest en vergeleken worden met de klassieke methoden van prognosestelling in grote gerandomiseerde klinische studies. Het 21-genen RT-PCR panel zal getest worden in de PACCT (Program for Assessment of Clinical Cancer Tests) studie, het 70-genen expressie profiel in de MINDACT (Microarray for Node Negative Disease may Avoid Chemotherapy) studie. Deze studies zijn essentieel om de klinische waarde van de genomische technieken vast te stellen. Waarschijnlijk zal de prognostische waarde van genomische testen toenemen wanneer deze gecombineerd worden met klassieke prognostische factoren zoals tumor grootte en okselklierst
Computer programma’s te gebruiken bij het maken van behandel beslissingen

Er zijn de afgelopen jaren diverse hulpmiddelen ontwikkeld om een geïndividualiseerde schatting te maken van basale prognose en absolute winst van aanvullende systemische therapie. Twee van deze hulpmiddelen, Adjuvant! en Numeracy, zijn gratis programma’s, via internet te gebruiken.19,20 Beide programma’s bepalen voor een patiënt haar risico op recidief ziekte en/of overlijden na 10 jaar zonder aanvullende therapie en geven een schatting van het absolute voordeel geassocieerd met diverse veel gebruikte aanvullende systemische therapie schema’s. In Hoofdstuk 6 wordt getoond dat schattingen van het 10-jaars recidief ziekte vrije interval gemaakt door Adjuvant! en Numeracy een goede correlatie vertonen. Er is echter geen goede overeenstemming tussen de schattingen gemaakt door beide programma’s. In vergelijking met zowel schattingen gemaakt door Adjuvant! als geobserveerde uitkomsten zijn de door Numeracy gemaakte schattingen van de basis-prognose te hoog en die van de absolute risico reductie door aanvullende systemische therapie te laag. De door Adjuvant! gemaakte schattingen van ziektevrije overleving en overleving zijn accuraat wanneer deze vergeleken worden met daadwerkelijk geobserveerde uitkomsten. Adjuvant! is daarom het prognostische model van voorkeur. De data gepresenteerd in Hoofdstuk 6 betreffende de betrouwbaarheid van Adjuvant! komen overeen met de resultaten van een recent gepubliceerde, grote, prospectieve, validatie studie.21 De website van Adjuvant! wordt regelmatig geactualiseerd. Momenteel (juli 2005) zijn er 4 verschillende versies van Adjuvant! for Breast Cancer beschikbaar op de Adjuvant! website (www.adjuvantonline.com): Een standaard versie 6.0 (gebruikt in Hoofdstuk 6), een standaard versie 7.0 (de meest actuele versie, met kleine veranderingen met betrekking tot behandel opties en effectiviteit en prognostische schattingen bij zeer jonge vrouwen), een genomics versie 7.0 (voor patiënten waarvan prognostische informatie van het 21-genen RT-PCR panel beschikbaar is) en een versie ontworpe

De volgorde van aanvullende chemotherapie en post-operatieve radiotherapie

De optimale volgorde van radiotherapie en aanvullende chemotherapie is onduidelijk. Theoretisch kan het grootste behandeleffect verwacht worden wanneer beide modaliteiten gelijktijdig gegeven worden.23 Maar het is gerapporteerd dat de gelijktijdige toediening van beide modaliteiten kan leiden tot een verhoogde incidentie van bijwerkingen.24 Hoofdstuk 7 laat zien dat het toedienen van aanvullende chemotherapie gelijktijdig met, met name locoregionale radiotherapie, te toxisch is. Meer ontvelling van de huid en gemiddeld tot ernstige oesofagitis / dysfagie werden gezien. Bovendien werden meer dan 20% van de patiënten opgenomen in het ziekenhuis met acute complicaties van de behandeling en ongeveer 15% van de patiënten ontvingen minder dan 85% van de geplande dosis chemotherapie. De gelijktijdige toediening van lokale radiotherapie op de mamma en chemotherapie is minder toxisch. Maar de gelijktijdige toediening van lokale radiotherapie en AC veroorzaakt nog altijd hooggradige huidtoxiciteit bij 44% van de patiënten. Aangezien anthracycline bevattende schema’s –te weten FAC, FEC of TAC welke als meer toxisch beschouwd worden dan de behandelschema’s gebruikt in Hoofdstuk 7- de standaard aanvullende chemotherapeutische behandeling zijn geworden, wordt de gelijktijdige toediening van aanvullende chemotherapie en radiotherapie afgeraden.

Als postoperatieve radiotherapie en aanvullende chemotherapie niet gelijktijdig gegeven kunnen worden, zullen ze na elkaar gegeven moeten worden. De vraag is vervolgens welke modaliteit eerst gegeven moet worden, radiotherapie of chemotherapie. Als de radiotherapie gegeven wordt na het afronden van de aanvullende chemotherapie leidt dit tot een verhoogde incidentie van locoregionale recidieven.25 Aan de andere kant draagt uitstel van chemotherapie het risico van een verhoogde incidentie van metastasen op afstand.26 Er is één kleine (n=244) gerandomiseerde studie gepubliceerd die radiotherapie gevolgd door chemotherapie vergelijkt met chemotherapie gevolgd door radiotherapie.27 Deze studie liet geen verschil in overleving zien tussen de twee armen. Maar het chemotherapieschema in deze studie wordt tegenwoordig als suboptimaal beschouwd. Binnenkort wordt in Nederland een grote gerandomiseerde studie opgestart met als doel de vraag te beantwoorden welke modaliteit eerst gegeven moet worden. Eindpunten van deze studie zullen zijn: lange termijn locoregionale controle, metastase op afstand vrije overleving en overleving.

REFERENTIES

De referenties waarnaar verwezen wordt in hoofdstuk 9 zijn te vinden aan het einde van hoofdstuk 8.

Summary:  

In this chapter the results and conclusions from the studies presented in the former chapters of this thesis are summarized and discussed in a broader perspective.

Advances in adjuvant therapy

Chapter 1 showed that in the past decade the breast cancer related mortality in The Netherlands decreased despite an increasing incidence. The decrease in mortality has been partly attributed to the enhanced use as well as the increased efficacy of adjuvant systemic therapy. Starting the 1980s, an increasing number of patients were treated with adjuvant systemic therapy. It is expected that the decrease in mortality will continue in the forthcoming years.1

Since the 1980s, new and more effective adjuvant therapy options and strategies have emerged, and are emerging. Cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil (CMF) has been replaced by anthracyclin containing regimens which are about 20% more effective.2 Two years of tamoxifen has been replaced by 5 years of tamoxifen, and adjuvant chemotherapy and endocrine therapy are often combined, with an additive efficacy.2 A recent trial shows that in patients with axillary node positive (ANP) breast cancer treatment with docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC), as compared to fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide (FAC), results in a 28% reduction in the risk of disease recurrence, being the primary endpoint of this study.3 The ATAC-trial shows that in postmenopausal patients with hormone receptor positive tumours adjuvant treatment with anastrozole, as compared to tamoxifen, reduces the incidence of the primary endpoint, disease recurrence rate, by about 13%.4 Trastuzumab is a monoclonal antibody directed against the HER2/neu receptor. Recent trials with this new adjuvant therapy option, presented at the 2005 meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), show that the adjuvant administration of trastuzumab reduces the disease recurrence rate in patients over expressing the HER2/neu receptor by about 50%.5

It is striking that almost all recent trials on adjuvant therapy in early breast cancer use disease recurrence, instead of “the gold standard” overall survival, as their primary study endpoint. It has been argued that the absence of recurrent disease is the best indicator of the efficacy of the anti-tumour strategy.6 However, what is the primary goal of adjuvant systemic therapy: a reduction in disease recurrence, or a reduction in mortality? As shown in Chapter 3, a decrease of breast cancer recurrences is not automatically followed by a better overall survival. Besides, the definition of breast cancer recurrence varies between trials, and usually contains events that are not directly related to mortality, such as locoregional relapse and contralateral breast cancer. Non-disease related mortality is also often included in the definition of disease recurrence, but is not influenced by the adjuvant regimens regularly used.2 Chapter 3 shows that the inclusion of contralateral breast cancer and/or non-disease related death in the definition of outcome substantially influences estimates of breast cancer recurrence rate and survival, specifically in elder patients and patients with a good prognosis. Clear definitions of endpoints and competing events are therefore crucial for the interpretation and comparison of outcome studies, and should be provided in all clinical trials. It is my opinion that overall survival should be the primary study endpoint in trials that study the efficacy of adjuvant treatment options in elderly (e.g. postmenopausal) patients and in patients with a relative good prognosis (e.g. axillary node negative breast cancer).

Chapter 3 also studied the measure of bias generated by the Kaplan-Meier approach due to informative censoring of contralateral breast cancer or non-disease related death. The Kaplan-Meier method requires non-informative censoring, which means that those individuals who are censored should be as likely to have the subsequent event of interest as those who remain in the study. In particular competing events might cause informative censoring. For this reason others have propagated an approach that accounts for informative censoring in survival analyses in the presence of competing events. In Chapter 3 minor differences were observed between estimated outcome determined by the Kaplan-Meier method and a competing risk method. However, differences became more substantial when relative more patients were censored due to competing events. Nevertheless, in most follow-up studies on patients with early breast cancer informative censoring can be expected to cause only minor bias.

Prognostic factors

The evolvements in the adjuvant systemic therapy of early breast cancer have complicated decisions on whom to treat, and with what type of adjuvant systemic therapy. Information on baseline prognosis, i.e. without adjuvant systemic therapy, and on the efficacy of adjuvant systemic therapy regimens, as provided by randomised clinical trials and meta-analyses, has become indispensable for these decisions.

The major prognostic variables that are used in clinical practice still are the number of (tumour) positive axillary lymph nodes and tumour size. But, as shown in Chapter 2, a number of other variables, such as in this study histological grade, mitotic counts (MC), cathepsin D, urokinase plasminogen activator (UPA) and it’s inhibitor type 1 (PAI-1), are associated with disease recurrence and survival as well. In particular UPA and PAI-1 appeared to be strong prognostic variables. The prognostic value of UPA and PAI-1 has also been shown in a large prospective clinical trial,7 and a pooled meta-analysis.8 In my opinion the clinical value of UPA and PAI-1 is undervalued. As it appears that the major drawback for broad use in clinical practise of UPA and PAI-1 is a lack in standardisation with respect to immunoassays used, methods of tumour extraction and protein determination, a large prospective multicentre study on the reproducibility, attainability and clinical relevance of UPA and PAI-1 is warranted.

In Chapter 4 the prognostic value of oestrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR), as determined both by immunocytochemical assay (ICA) and by enzyme immuno assay (EIA) was prospectively evaluated. The agreement between EIA and ICA was moderate to substantial (Kappa 0,58 and 0,65 respectively for ER and PR). No differences in prognostic value of hormone receptors detected by ICA or EIA were found. Both ER and PR proved to be weak prognostic factors. But, of course, the main purpose to determine hormone receptors is their ability to predict the efficacy of endocrine therapy. Although ER was identified more than 30 years ago, still much needs to be learned. There is convincing evidence that ER operates in a complex interacting network that ensures the viability of the cancer cells.9 Resistance to tamoxifen is linked to overexpression of HER2/neu, and aromatase inhibitors show particular benefit in ER postive, PR negative patients.9,10 It has been shown that ER positive tumours are genetically distinct from ER negative tumours.11 ER negative and ER positive breast cancer should be considered different diseases, requiring not only different treatment strategies, but probably also different panels of variables for determination of prognosis. It has to be studied which way of assessing the ER status of a breast tumour (ICA, EIA, or on gene level) is best when ER is used in this light.

The prognostic value of MC in axillary node negative breast cancer is still a matter of debate. As shown in Chapter 5, the determination of MC is an inexpensive, fast and reproducible way of assessing proliferation in routine practice. But, in the study presented in Chapter 5 no significant association between MC and disease recurrence and survival was found, which eventually could be explained by the favourable tumour characteristics of this group of patients and the associated low number of events. Based on data in the literature a positive association between MC and survival in axillary node negative breast cancer may exist, but in Chapter 5 the extent of this putative association and its clinical relevance is argued. Others, however, are certain that the prognostic value of MC holds for premenopausal patients with axillary lymph node negative disease, and state that MC should be used in clinical practice.12 Just recently the results from the multicentre morphometric mammary carcinoma project (MMMCP) were published. In this study the absolute difference in 10 year disease specific survival between ANN breast cancer patients with low and high MC was 22% (92% vs. 70%) (HR 4.42, 95% C.I. 2.79 – 7.01).13 These results are far better than those reported in the past by other investigational groups.

New techniques for the study of potential prognostic variables are rapidly developing at both the gene and protein level.14 Two of these techniques, reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and DNA sequencing (microarray techniques) allow the simultaneous analysis of the expression of a large number of genes in a single experiment. Paik et al. identified 21 genes that can be detected by RT-PCR analysis and used them to group breast cancer patients into risk categories with distant recurrence rates at 10 years of 6.8% and 30.5%.15 Van ‘t Veer et al. and van de Vijver et al. used microarray analysis and grouped patients according to a 70-gene expression profile into categories with 94.5% and 54.6% survival rates at 10 years.16,17 These results are promising, but not substantially better than those achievable with classical variables.18 In Chapter 2 of this thesis a prognostic index was created using tumour size, number of postive axillary lymph nodes and PAI-1. 29% of patients were in the good prognosis group with a 10-year disease specific survival of 95% and a 10-year disease free interval of 85%. The clinical relevance of both the 21-gene RT-PCR and the 70-gene expression profile will soon be tested and compared with the classical methods of prognostication in large multicentre clinical trials. The 21-gene RT-PCR will be tested in the PACCT (Program for the Assessment of Clinical Cancer Tests) trial, the 70-gene expression profile in the MINDACT (Microarray for Node Negative Disease may Avoid Chemotherapy) trial. These trials are indispensable to establish the clinical value of the genomic techniques. The prognostic value of genomic tests will probably increase when they are combined with classical prognosticators, such as tumour size or axillary lymph node status. At this moment the 70-gene expression profile and the 21-gene RT-PCR, though commercially available, should not be used outside the setting of a clinical trial, yet.

Computer programs used for treatment decision-making

Several tools have been developed to make individualised estimates of baseline prognosis and absolute survival benefit of adjuvant systemic therapy. Two of these tools, Adjuvant! and Numeracy, are freely available, web-based programs.19,20 Both programs determine a patient’s baseline risk of recurrence and/or death at 10 years without adjuvant therapy, and provide an estimate of the absolute benefit associated with various commonly used schemes of adjuvant systemic treatment. As shown in Chapter 6, 10-year disease free interval estimates determined by Adjuvant! and Numeracy correlate well. However, there is no good agreement between the estimates made by the two programs. Compared with both Adjuvant! estimates and observed outcome, Numeracy estimates of baseline prognosis are too high, and Numeracy estimates of absolute risk reduction of adjuvant systemic therapy are too low. Estimates of recurrence free survival and overall survival made by Adjuvant! are accurate, when compared with observed outcome. Therefore, Adjuvant! is the preferred prognostic model. The data presented in Chapter 6 concerning the reliability of Adjuvant! are in line with the results from a recently published, large, prospective, population-based, validation study.21 The Adjuvant! website is regularly updated. Currently (July 2005), there are 4 different versions of Adjuvant! for breast cancer available on the Adjuvant! website (www.adjuvantonline.com): a standard version 6.0 (used in Chapter 6), a standard version 7.0 (the most current version, with modest changes about treatment options and efficacy, and prognostic estimates for very young patients), a genomic version 7.0 (for patients for whom prognostic information from the 21-gene RT-PCR is available), and a version designed for decision making for hormone receptor positive postmenopausal patients at the time of completing 5 years of adjuvant tamoxifen (using data from the study published by Goss et al.).22 It is likely that Adjuvant! will gain in importance in clinical practice in th

Sequence of adjuvant chemotherapy and post-operative radiotherapy

The optimal sequence of radiotherapy and adjuvant chemotherapy is not clearly defined. Theoretically, one can expect the largest treatment benefit when both modalities are given concurrently.23 However, it has been reported that the concurrent administration of the two modalities can lead to an increased incidence of side effects.24 Chapter 7 showed that the administration of adjuvant chemotherapy concurrently with, in particular loco-regional radiotherapy is too toxic. More skin desquamation and moderate to severe oesophagitis/dysphagia can be anticipated. In addition, more than 20% of patients need to be admitted to hospital with acute complications of therapy, and approximately 15% of patients receive less than 85% of the planned dose of chemotherapy. The concurrent administration of local radiotherapy to the breast and chemotherapy is less toxic. But, the administration of local radiotherapy concurrent with AC still leads to high-grade skin toxicity in 44% of patients. As anthracyclin-containing regimens have become standard for adjuvant chemotherapy in early breast cancer -i.e. FAC, FEC, or TAC which are considered more toxic than the regimens studied in Chapter 7- the concurrent administration of adjuvant chemotherapy and radiotherapy is dissuaded.

If post-operative radiotherapy and adjuvant chemotherapy are not to be given concurrently, they have to be administered sequentially. The question that arises is which modality should be given first, radiotherapy or chemotherapy. Radiotherapy given after completion of adjuvant chemotherapy leads to an increased incidence of locoregional recurrences.25 On the other hand, postponement of chemotherapy carries the risk of an increased incidence of distant metastasis.26 One, small sized (n=244), randomised trial with long-term follow-up has been published that compared radiotherapy followed by chemotherapy to chemotherapy followed by radiotherapy.27 This trial did not show any survival benefit for either sequence. However, the chemotherapy regimen provided in this trial is nowadays considered sub optimal. Soon, a large multicentre randomised trial will be started in The Netherlands to answer the question which modality should be given first. Endpoints of this study will be long-term locoregional tumour control, distant metastasis free survival, and overall survival.

References

1. Voogd AC, Coebergh JWW, van Oost FJ, de Vries E, Houterman S, van de Poll-Franse LV, Mols F. Kanker in Nederland. Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. KWF Kankerbestrijding 2004. [available at: www.ikcnet.nl/bibliotheek]

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717.

3. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 352: 2302-2313.

4. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al.,ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-2.

5. Tuma RS. Trastuzumab trials steal show at ASCO meeting. J Natl Cancer Instit 2005; 97: 870-871.

6. Elfenbein GJ. Stem-cell transplantation for high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 80-82.

7. Janicke F, Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, Meisner C, Untch M, et al. Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 913-920.

8. Look, MP, van Putten WLJ, Duffy MJ, Harbeck N, Christensen IJ, Thomssen C, Kates R, et al. Pooled analysis of prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in 8377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 116-128.

9. Osborne CK, Schiff R. Estrogen-receptor biology: continuing progress and therapeutic implications. J Clin Oncol 2005; 23: 1616-1622.

10. Tovey S, Dunne B, Witton CJ, Forsyth A, Cooke TG, Bartlett JM.. Can molecular markers predict when to implement treatment with aromatase inhibitors in invasive breast cancer? Clin Cancer Res. 2005; 11: 4835-42.

11. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 10869-74.

12. van Diest PJ, van der Wall E, Baak JP. Prognostic value of proliferation in invasive breast cancer: a review. J Clin Pathol. 2004; 57: 675-81.

13 Baak JPA, van Diest PJ, Voorhorst FJ, van der Wall E, Beex LVAM, Vermorken JB, Janssen EAM. Prospective multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index in lymph node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005; 23: 5993-6001.

14. Rogers CE, Loveday RL, Drew PJ, Greenman J. Molecular prognostic indicators in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 467-478.

15. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 2817-26.

16. Van ‘t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AAM, Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530-536.

17. Van de Vijver MJ, He YD, van ’t Veer LJ, Dai H, Hart AAM, Voskuil DW, et al. A gene expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1999-2009.

18. Eden P, Ritz C, Rose C, Ferno M, Peterson C. “Good old” clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profilers. Eur J Cancer 2004; 40: 1837-1841.

19. Loprinzi CL, Thomé SD. Understanding the utility of adjuvant systemic therapy for primary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 972-979.

20. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, Mercer MB, Hewlett J, Gerson N, Parker HL. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 980-991.

21. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, Davis GJ, Chia SK, Gelmon KA. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2716-2725.

22. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003; 349: 1793-802.

23. Kurtz JM. Can more breasts be saved if chemotherapy and radiotherapy are administered concomitantly? Ann Oncol 1999, 10, 1409-1411.

24. Kurtz JM, Miralbell R. Radiation therapy and breast conservation: cosmetic results and complications. Seminars in Radiation Oncology 1992, 2, 125-131.

25. Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol. 2003; 21: 555-63.

26. Colleoni M, Bonetti M, Coate AS, et al. Early start of adjuvant chemotherapy may improve treatment outcome for premenopausal breast cancer patients with tumors not expressing estrogen receptors. J Clin Oncol 2000;18: 584-90.

27. Bellon JR, Come SE, Gelman RS, Henderson IC, Shulman LN, Silver BJ, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 2005; 23: 1934-40.