Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

De ziekte van Huntington is een onbehandelbare, ernstige ziekte die gekenmerkt wordt door o.a. geestelijke achteruitgang en psychiatrische problemen. De ziekte begint op middelbare leeftijd en is uiteindelijk dodelijk. Kinderen van patiënten hebben vijftig procent kans om de afwijking te erven – met een erg onzeker toekomstperspectief als gevolg. Timman onderzocht de psychologische aspecten van voorspellend testen. Niet-dragers waren eerst erg opgelucht, maar op langere termijn normaliseerden ze zich. Gendragers en partners waren eerst erg geschokt en aangeslagen, al werd hun toekomstvisie later optimistischer. Bij het naderen van de aanvangsleeftijd van de ziekte nam het pessimisme echter weer toe. Timman pleit voor betere ondersteuning van geteste gendragers en hun partners.

Samenvatting:

8b.1. ALGEMENE INLEIDING
De ziekte van Huntington is een autosomaal dominante erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door onwillekeurige bewegingen, cognitieve achteruitgang, en psychiatrische problemen. De eerste verschijnselen openbaren zich meestal op middelbare leeftijd. Gemiddeld begint de ziekte tussen 43,7 en 55,8 jaar,[1-3] met standaardafwijkingen van respectievelijk 10,9 en 13,5 jaar.[2 3] De mediaan van de ziekteduur is ongeveer 16,2 jaar [3] en uiteindelijk overlijdt de patiënt door complicaties ten gevolge van de ziekte.[1] De ziekte komt naar schatting voor bij 5 - 10 per 100.000 personen van West-Europese afkomst,[4] hoewel er aanwijzingen zijn dat het er meer zijn.[5] De specifieke symptomen en beloop van de ziekte kunnen in verband worden gebracht met de neuropathologie, die gekenmerkt wordt door een verlies van bepaalde neuronengroepen, in het bijzonder in de basale ganglia van de hersenen.[6] De ziekte wordt veroorzaakt door een CAG herhaling op de korte arm van het vierde chromosoom.[7-10] Aangedane personen hebben herhalingen van 36 tot meer dan 100.[8-10] De grenzen van deze herhalingen zijn als volgt vastgesteld: een normaal allel heeft ten hoogste 26 herhalingen, een intermediair allel heeft 27-35 herhalingen, ziekte met beperkte penetrantie heeft 36-39 herhalingen en een ziekte allel heeft tenminste 40 herhalingen.[11] De aanvangsleeftijd is omgekeerd evenredig met het aantal CAG's,[12] terwijl er geen samenhang is met de ziekteduur.[13]
Personen die één ouder met de ziekte van Huntington hebben, hebben 50% kans om de ziekte te hebben geërfd. Aan het eind van de tachtiger jaren van de vorige eeuw kwam de voorspellende test beschikbaar. Deze test werd met enige terughoudendheid geïntroduceerd omdat een ongunstige uitslag verstrekkende gevolgen zou kunnen hebben. In Nederland heeft 24% van de risicodragers zich laten testen.[14]

8b.2. ACHTERGROND VAN HET ONDERZOEK
De introductie van de voorspellende test heeft een aantal psychologische vragen opgeroepen die een bijzondere aandacht verdienden. Het bleek dat de schok na een ongunstige testuitslag slechts van tijdelijke aard was. Zes maanden tot een paar jaar na de test was de stress weer tot pre-test niveau gedaald. Personen die een gunstige testuitslag kregen voelden een kortstondige opluchting na de test, maar ook zij keerden naar pre-test niveaus terug.[15-17] Het Nederlandse onderzoeksprogramma richtte zich op de psychologische effecten op de lange termijn.
Aanvankelijk werd de test met koppelingsonderzoek uitgevoerd en had een betrouwbaarheid van 90-99%. In 1993 maakte de ontdekking van de CAG herhaling een directe mutatietest met een zekerheid van meer dan 99% mogelijk. Er volgde in Nederland een uitgebreide discussie over de wenselijkheid om personen, die eerder waren getest met DNA-koppelingsonderzoek, te informeren over de mutatietest. In 1997 werd hen aangeboden om zich opnieuw te laten testen. De belangstelling voor de nieuwe zekere test en de lange termijn psychologische effecten werden toen systematisch onderzocht.
De bevindingen van de vervolgstudies hebben een diepgaande invloed gehad op de psychosociale ondersteuning en de kwaliteit van de voorspellende testprogramma's voor diverse erfelijke aandoeningen die op latere leeftijd optreden. Deze psychologische vervolgstudies dienen betrouwbare en effectieve methodologie te gebruiken. De methodologie van alle gepubliceerde vervolgstudies op het gebied van psychosociale effecten van voorspellend genetisch testen tussen 1988 en 2003 zijn onderzocht.
Erfelijkheidsadvisering heeft onder meer als doel een precieze risicoschatting te geven. De op DNA-koppelingsonderzoek gebaseerde voorspellende test gaf een schatting van het verhoogde of verlaagde risico, terwijl de mutatietest optimale zekerheid bood. De toenemende kennis over de aanvangsleeftijd en de relatie met het aantal CAG's, alsmede het aantal CAG's in nabije familieleden laten, voorafgaand aan de mutatietest, meer precieze risicoschattingen toe.
De voorbereiding op de toekomst is een van de belangrijkste redenen om zich te laten testen. Personen die een ongunstige testuitslag ontvangen, zullen naast nieuwe onzekerheden met betrekking tot de aanvang van de ziekte, ook de manier waarop de ziekte zich precies zal uiten onder ogen moeten zien. Hoe meer specifieke informatie beschikbaar is, hoe meer bewezen gendragers in staat zullen zijn om rekening te houden met hun toekomstperspectieven. De ontwikkeling van de ziekte is momenteel niet te vertragen, noch te stoppen. En hoewel er nog geen genezing mogelijk is, heeft de toegenomen kennis over de ziekte de verzorging en verpleging aanzienlijk verbeterd. Speciale Huntington afdelingen in verpleeghuizen in Nederland en België hebben veel ervaring opgedaan in de latere stadia van de ziekte. Het vooruitzicht van een goede verzorging in de latere stadia kan een geruststelling zijn en kan er aan bijdragen dat de negatieve ervaringen met de zorg voor familieleden in het verleden niet langer het eigen toekomstperspectief bepalen. Om de verzorging van de patiënten nog beter op maat te maken, is nog meer inzicht nodig in het beloop en voortgang van de ziekte in de verschillende stadia. De Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) is een beschrijvende schaal, waarmee het motorisch functioneren, en de cognitieve-, gedrags- en functionele capaciteiten vastgelegd kunnen worden.[18] De UHDRS maakt het mogelijk het beloop van de ziekte in de tijd te volgen, hoewel het instrument niet erg gevoelig is in de latere stadia van de ziekte. Er was behoefte aan een schaal waarmee de beperkingen van de ziekte in de latere stadia konden worden vastgesteld. Bovendien was er behoefte aan een betere indicator van de cognitieve en psychiatrische aspecten van de patiënt.19 De Gedrags Observatie Schaal Huntington (GOSH) is ontwikkeld als observatie instrument om de gedragsaspecten in de latere stadia te volgen.

8b.3. DOEL VAN HET ONDERZOEK
In dit proefschrift worden de volgende aspecten behandeld die met het voorspellend genetisch testen voor de ziekte van Huntington samenhangen:
- de lange termijn psychologische aanpassing na de testuitslag bij risicodragers en hun partners,
- de gebruikte methodologie in vervolgonderzoek naar aanpassing aan genetische testuitslagen in het algemeen,
- de kenmerken van personen die zich opnieuw hebben laten testen,
- de berekening van het risico van personen die zich niet hebben laten testen.
Daarnaast is een instrument ontwikkeld om het beloop van de ziekte vast te stellen, dat gemakkelijk en snel door verplegend personeel is in te vullen.

8b.4. RESULTATEN
In hoofdstuk 2 zijn de psychologische effecten 3 jaar na de test op geteste personen en hun partners beschreven. De intrusie- en vermijdingssubschalen van de Impact of Event Scale (IES)[20] die ziektespecifieke stress meet, en de Beck Hopelessness Scale (BHS),[21] die iemands toekomstverwachtingen meet, zijn voorafgaand aan de test, 1 week, 6 maanden en 3 jaar na de test afgenomen. Variantie analyse met herhaalde metingen toonde gelijksoortige intrusiepatronen voor gendragers en niet-dragers, maar tegenovergestelde patronen voor vermijdingsgedrag na 6 maanden. Een week na de testuitslag rapporteerden gendragers een slechter toekomstperspectief en niet-dragers een beter toekomstperspectief. Deze effecten waren 6 maanden na de test verminderd en bleven daarna op hetzelfde niveau. Partners van de gendragers volgden hetzelfde beloop. Partners met kinderen waren psychisch meer aangedaan dan partners zonder kinderen.
In hoofdstuk 3 worden de effecten 7 tot 10 jaar na de test op geteste personen en hun partners gepresenteerd. Dit onderzoek omvat wereldwijd gezien de langste periode waarover psychologische effecten van genetisch testen van op latere leeftijd optredende erfelijke ziekten zijn onderzocht. Gendragers en hun partners waren direct na de test tijdelijk geschokt en meer aangeslagen, daarna, in de periode van 2 tot 3 jaar na de test werd hun toekomstvisie enigszins beter. Zij werden echter op de langere termijn, bij het naderen van de aanvangsleeftijd, weer pessimistischer. Niet-dragers rapporteerden grote opluchting na de testuitslag, maar keerden op termijn weer naar pre-test niveaus terug. Gendragers die na de uitslag geen vragenlijsten meer invulden, rapporteerden pre-test meer stress dan gendragers die de vragenlijsten wel invulden en terugkwamen voor vervolggesprekken. Gegeven dat de beste voorspeller voor psychologische stress na de testuitslag de stress voor de test is, verdient het aanbeveling na te denken hoe in de toekomst hulpverleners contact kunnen blijven houden met personen met hoge stress. Het lijkt erop dat onderzoeken, die weinig nadelige effecten rapporteren over personen met een ongunstig testresultaat, de werkelijke invloed onderschat hebben.
In het onderzoek naar de lange termijn effecten van testen kwam het belang van een adequate statistische techniek en de aandacht voor uitval van deelnemers naar voren. Dit leidde tot een onderzoek naar rapportage over uitval en de adequaatheid van technieken die in psychologische vervolgstudies naar effecten van voorspellend testen werden gebruikt. De resultaten worden in hoofdstuk 4 beschreven. Het doel van dit systematische literatuuronderzoek is om de in dit soort vervolgonderzoek gebruikte statistische methoden te beschrijven en te beoordelen. Een literatuurzoektocht resulteerde in 40 longitudinale kwantitatieve onderzoeken, die aan de selectiecriteria voor dit literatuuronderzoek voldeden. Vijftien onderzoeken (38%) pasten adequate statistische technieken toe. De meerderheid, 25 onderzoeken, gebruikten minder geschikte of minder efficiënte statistische technieken. Negen onderzoeken (23%) rapporteerden in het geheel niet over uitval van respondenten, en 18 (45%) onderzoeken deden geen mededelingen over de kenmerken van uitvallers. Dertien van de 22 onderzoeken met tenminste 3 meetmomenten, die over missende waarden gerapporteerd zouden behoren te hebben, deden dat daadwerkelijk. De conclusie is dat veel onderzoeken meer en betere resultaten zouden kunnen hebben als een meer adequate techniek was gebruikt. De meest voorkomende zwakheid was dat een statistische methode, geschikt voor hoogstens twee meetmomenten, werd gebruikt voor een onderzoek met meer meetmomenten. Dit was het geval in 14 van de 28 betroffen studies. In veel van deze onderzoeken werden de analyses in deelanalyses uitgevoerd, met daardoor een minder compleet overzicht en minder inzicht in het totale beloop.
Uitval van deelnemers is een ernstig probleem in longitudinale onderzoeken. Hoewel zoveel mogelijk voorkomen moet worden dat personen zich aan het onderzoek onttrekken, zal er altijd om diverse redenen uitval zijn. Bij een onbekend adres of bij overlijden is het effect in het algemeen niet erg verstorend. Als de uitval echter wordt veroorzaakt door ongeïnteresseerdheid van de respondent, of door psychische problemen, dan kan dat het onderzoek wel ernstig verstoren. Selectieve uitval is met name beperkend voor de generalisatie van de onderzoeksresultaten. De conclusie bijvoorbeeld, dat een voorspellende test geen ernstige ongewenste psychologische gevolgen heeft, geldt niet voor de hele groep geteste personen als die conclusie gebaseerd is op personen die minder depressief zijn. In ons onderzoek[22] is de groep, die gemakkelijker nadelige gevolgen kan ondervinden, inderdaad selectief uit het onderzoek verdwenen. Diverse onderzoeken hebben uitgewezen dat pre-test scores goede voorspellers zijn voor post-test scores.[23 24] De groep met een pessimistischer toekomstperspectief en met hoge vermijdingsscores vóór de test is dus vatbaarder voor psychologische problemen na de test. In de toekomst moet door extra aandacht en steun voorkomen worden dat er een groep ontstaat die alle contact met de hulpverleners verliest. In slechts één ander onderzoek [25] werd ook een selectieve uitval gemeld. Geen enkel ander onderzoek rapporteerde een selectieve uitval en bijna de helft (18) van de onderzoeken beschreef in het geheel niets over uitval.
Hoofdstuk 5 is gericht op de interesse voor een meer dan 99% zekere voorspellende test. In 1987 kwam de koppelingstest in Nederland beschikbaar.[26 27] Deze test had een restrisico van 1-10% waarbij de medewerking van familieleden vereist was. In Nederland hebben 245 personen de koppelingstest laten uitvoeren. Twaalf van hen kregen geen testuitslag omdat de markeerpunten niet voldoende informatief waren, en 23 personen kregen geen uitslag omdat de familiestructuur niet voldoende informatief was. Van de anderen bleken 88 personen gendragers en 122 niet-dragers te zijn. Zes jaar later werd de genmutatie van de ziekte van Huntington gevonden en werd voorspellend testen met een zekerheid van meer dan 99% mogelijk.7 De medewerking van familieleden was toen niet meer nodig. In 1997 werd deze nieuwe mutatietest aangeboden aan de 210 personen die een koppelingstestuitslag hadden ontvangen. Eenentachtig personen konden niet aan het onderzoek deelnemen. De belangrijkste redenen waren dat de mutatietest al eerder was uitgevoerd in combinatie met prenatale diagnostiek of dat inmiddels de diagnose Huntington was vastgesteld. Anderen waren overleden, waren verhuisd, waren om andere redenen niet meer te achterhalen of zij reageerden niet. Een onderzoeksgroep van 129 personen bleef over. Drie groepen werden vergeleken: (1) 18 personen die met mutatieanalyse waren getest tussen 1993 en 1997 voor dit onderzoek was begonnen, (2) 29 personen die opnieuw getest werden nadat wij hun hadden geïnformeerd en (3) 82 personen die de niet opnieuw wilden worden getest. Bijna de helft van de personen, die met koppelinganalyse waren getest, wilde opnieuw worden getest, met als uitzondering de personen die eerder een gunstige testuitslag hadden gekregen met een restrisico van 2% of minder. In deze laatste groep heeft minder dan 20% zich opnieuw laten testen. Gendragers die meer vertrouwen hadden in de toekomst (BHS)21 en een betere algemene gezondheid (GHQ)[28] aangaven, kozen vaker voor de nieuwe, meer betrouwbare test. Niet-dragers, die hun eerdere uitslag lieten bevestigen, waren angstiger (HADS)[29] dan niet-dragers die dat niet lieten doen. Vrouwelijke gendragers hadden vaker de voorspellende test laten bevestigen voordat onze informatiecampagne begon. Personen, die zich opnieuw lieten testen, waren jonger dan personen die dat niet lieten doen. Er zijn geen foutieve koppelingstestuitslagen aan het licht gekomen bij dit onderzoek.
In Nederland heeft een minderheid van de risicodragers (24%), zich sinds 1987 laten testen. Zij hebben daarmee precieze informatie over hun risicostatus. Het onderzoek in hoofdstuk 6 is gericht op het restrisico van risicodragers die zich (nog) niet hebben laten testen. Dit restrisico is vaak lager dan het a priori risico van 50% voor kinderen, of 25% voor kleinkinderen van gendragers. Wij hebben een model ontwikkeld om het verminderde risico te berekenen. Daarvoor hebben wij een gegevensset met aantallen CAG's en aanvangsleeftijden gebruikt, deze bevatte ook een deelgegevensset met CAG's van ouders en hun kinderen. In dit model wordt eerst de CAG van de ouder uit zijn of haar aanvangsleeftijd geschat. In een tweede stap wordt de CAG van de adviesvrager uit de CAG van de aangedane ouder geschat, waarbij rekening met het geslacht van die ouder wordt gehouden. Als derde stap wordt de kans bepaald dat de adviesvrager nog geen symptomen heeft, gegeven dat hij of zij gendrager zou zijn. Tenslotte wordt daaruit het restrisico berekend, waarbij ook rekening wordt gehouden met eventuele gunstige geteste kinderen. Dit model kan door klinisch genetici worden gebruikt om het restrisico van een adviesvrager te bepalen. Doordat een spreadsheet beschikbaar is gesteld, is het voor de adviesgever betrekkelijk eenvoudig om dit restrisico te berekenen. In deze spreadsheet kan de leeftijd van de adviesvrager, de aanvangsleeftijd of de CAG van het aangedane familielid en het aantal gunstig geteste kinderen worden ingevoerd. Schattingen van de CAG en het restrisico worden dan als uitkomst gegeven.
De achteruitgang bij de ziekte van Huntington is niet te stoppen en ook niet te vertragen. Genezing is niet mogelijk. Een van de meest genoemde motieven om zich te laten testen was een betere voorbereiding op de toekomst. Personen met een ongunstige uitslag moeten nieuwe onzekerheden onder ogen zien. Daarbij gaat het om het begin van de ziekte en hoe deze zich zal openbaren. Bewezen gendragers zullen zich beter op hun toekomst kunnen voorbereiden als zij adequater over de bijzonderheden van het beloop van de ziekte worden ingelicht. De behandeling, de verzorging en de zorgmogelijkheden zijn verbeterd door meer kennis over de ziekte. De neurologische poliklinieken, het Huntington Steunpunt, en de speciale verpleegafdelingen voor Huntington patiënten in Nederland en België hebben veel ervaring opgedaan met Huntington patiënten in de verschillende stadia van de ziekte. Het vooruitzicht op een goede verzorging in de latere stadia kan een geruststelling zijn en kan er aan bijdragen dat de negatieve ervaringen met de zorg voor familieleden in het verleden niet langer het eigen toekomstperspectief bepalen. Om deze zorg verder te verbeteren is nog meer inzicht nodig in het beloop van de ziekte. In hoofdstuk 7 wordt de ontwikkeling van de Gedrags Observatie Schaal Huntington (GOSH) beschreven. In 1996 werd de UHDRS18 geïntroduceerd om het klinisch beeld en functionele beperkingen bij de ziekte van Huntington te bepalen. Door plafondeffecten onderscheidt de UHDRS echter niet in latere stadia van de ziekte. De GOSH werd ontwikkeld om een gedetailleerde beschrijving van het gedrag van de patiënten in de laatste fasen van de ziekte te geven. De schaal bevat 32 vragen met ieder vier antwoordcategorieën. Principale componenten analyse leverde drie subschalen op: (1) achteruitgang van activiteiten van het dagelijks leven (ADL), (2) sociaal-cognitieve achteruitgang en (3) mentale rigiditeit en agressie. De schaal is gevalideerd in vier verzorgingshuizen met een speciale Huntington afdeling. Verpleegkundigen hebben voor 91 patiënten de GOSH twee maal onafhankelijk van elkaar ingevuld. Interne betrouwbaarheden van de drie subschalen lagen tussen .83 en .94 en tussen-beoordelaar betrouwbaarheden lagen tussen .85 en .95. Er werden zwak significante verhoudingen gevonden tussen ziekteduur en vermindering van sociaal-cognitieve vermogens en rigide en agressief gedrag. Tussen componenten onderling werden sterkere significante verhoudingen gevonden. Non-lineaire verhoudingen bestonden tussen (1) achteruitgang van ADL en rigiditeit-agressie en (2) achteruitgang van ADL en sociaal-cognitieve achteruitgang. Rigide en agressief gedrag kwam bij de ontwikkeling van de ziekte steeds vaker voor, later verminderde dit gedrag weer. Sociaal-cognitieve vermogens gingen vooral in de laatste stadia van de ziekte achteruit.

8b.5. DISCUSSIE 
8b.5.1. Psychologische aanpassing aan de testuitslag
De algemeen heersende opvatting was dat de gevolgen van voorspellend testen voor de ziekte van Huntington meer positief dan negatief waren.[15-17] Aangenomen werd dat men baat had bij het testen.[30] Deze conclusie kan echter niet zonder meer worden getrokken. Tot 2003 waren er geen publicaties over een periode langer dan drie jaar na de test. In het onderzoek zeven tot tien jaar na de test gaven de gendragers aan slechtere toekomstperspectieven te hebben gekregen. Depressieve gevoelens en pessimistische toekomstverwachtingen kunnen eerste symptomen van de ziekte van Huntington zijn en derhalve de hogere scores verklaren. Echter, bij hun partners werd een zelfde verandering in toekomstperspectief waargenomen. Waarschijnlijker is dat de testuitslag, de naderende aanvangsleeftijd, het begin van de ziekte bij familieleden, verlieservaringen en andere Huntington gerelateerde levensgebeurtenissen deze verslechtering van het toekomstperspectief veroorzaakt hebben. Omdat de gemiddelde leeftijd op het laatste meetmoment 45 jaar was, uiteenlopend van 27 tot 73, zullen de eerste verschijnselen zich in de nabije toekomst gaan voordoen.
Deze resultaten zijn gebaseerd op een selectie van personen die zich hebben laten testen. Er was geen controlegroep van personen die dat niet hebben laten doen. Van der Steenstraten et al.[31] bemerkten verschillen tussen wel en niet geteste personen. Personen die zich niet hebben laten testen voelden zich kwetsbaarder en minder goed in staat een slechte testuitslag te verwerken. Maar ook bij dat onderzoek moet worden opgemerkt, dat de onderzoeksgroep een selectie was, geworven uit leden van de Vereniging van Huntington. Het is denkbaar dat ook deze personen psychologisch stabieler waren. Voor meer definitieve conclusies is het aangewezen om niet-geteste risicodragers van rond de veertig jaar in een onderzoek te betrekken.

8b.5.2. Uitvalanalyse
Uitvallers in longitudinaal onderzoek zijn onvermijdelijk. Er bestaan diverse redenen waarom men niet meer aan het vervolgonderzoek deelneemt. Dit kunnen verhuizingen of niet te achterhalen adressen zijn. Men kan overlijden aan een ziekte of oorzaak die geen verband met de ziekte van Huntington heeft. Men kan voor de ziekte kenmerkende symptomen krijgen en daardoor van verdere analyses uitgesloten worden. In een aantal gevallen is de reden niet bekend. Één van die redenen kan zijn dat men niet meer wìl meewerken. Non-response is meestal niet toevallig. Uitvallers hebben vaak bepaalde kenmerken die een longitudinaal onderzoek kunnen ontkrachten.[32] Bij longitudinaal onderzoek moet daarom een uitvalanalyse uitgevoerd worden. Uitvallers behoren vergeleken te worden met personen die in de studie behouden blijven op alle aanwezige biografische en psychologische uitkomstmaten. Daarbij kan geredeneerd worden dat als zulke verschillen niet worden gevonden, dat er dan ook geen reden is om aan te nemen dat het onderzoek door selectieve uitval ontkracht wordt. Selectieve uitval wordt vaak gezien als een bedreiging voor de validiteit van het onderzoek. Een goede uitvalanalyse kan daarentegen juist zeer interessante inzichten bieden. In Tibben et al.33 werden geen significante verschillen tussen uitvallers en de andere deelnemers aan het onderzoek gevonden. Er bleek echter wel degelijk een significant verschil aanwezig. Dit werd pas vele jaren later gevonden, toen de effecten zeven tot tien jaar na de test geanalyseerd werden. De sleutel tot het probleem was het inzicht dat een gunstige testuitslag geheel anders verwerkt wordt dan een ongunstige uitslag. Toen uitvalanalyses op deze groepen afzonderlijk uitgevoerd werden, kwam naar voren dat uitgevallen gendragers, voorafgaand aan de test, meer vermijdend gedrag vertoonden, aanmerkelijk slechtere toekomstverwachtingen, meer intrusieve gedachten, en slechtere algemene gezondheidsscores hadden. Deze verschillen waren hoogst significant en effectgrootten varieerden van middelgroot tot zeer groot (0.6 - 1.0). Daarmee werd dus niet alleen gevonden dat gendragers op lange termijn een slechter toekomstperspectief aangaven dan niet-dragers, maar deze bevinding was bovendien gebaseerd op een selectie van gendragers die psychologisch stabieler waren. Het is dus waarschijnlijk dat de effecten van een ongunstige testuitslag nog sterker zijn dan uit de longitudinale analyses alleen was af te leiden.
Genetici en psychosociale medewerkers schatten in of iemand een ongunstig testresultaat goed zal kunnen verwerken. Niettemin zouden meer angstige, depressieve of pessimistische personen, die een ongunstige testuitslag krijgen, op lange termijn extra professionele aandacht verdienen. Er zouden lange termijn vervolgafspraken geregeld moeten worden en zonodig zou naar additionele hulpverleners moeten worden verwezen. Ondanks al dit soort inspanningen moeten we er rekening mee blijven houden dat het aanbod van verdere steun wordt geweigerd, omdat elke confrontatie met de ziekte en de toekomst uit de weg wordt gegaan.

8b.5.3. Het belang van een adequate statistische techniek
Voor de analyse van het lange termijn onderzoek zeven tot tien jaar na de voorspellende test werd General Linear Mixed Modeling (GLMM) gebruikt. Deze methode is geschikt voor longitudinaal onderzoek met ontbrekende waarnemingen. Dit maakt een optimaal gebruik van de gegevens, deelnemers en meetmomenten mogelijk. Zo konden de vragenlijsten, die anderhalf jaar na de test afgenomen waren, ook verwerkt worden. Van dat meetmoment waren weinig gegevens, omdat het project toen tijdelijk onderbroken was. Als GLMM voor het onderzoek drie jaar na de test was gebruikt, en daarbij het anderhalf jaar meetmoment was geïncludeerd, dan had toen al aan het licht kunnen komen dat het toekomstperspectief van de gendragers zich minder gunstig ontwikkelde.
Een minder adequate techniek kan er ook toe leiden dat zwak significante verschillen niet worden opgemerkt. Dit kan optreden als een non-parametrische test gebruikt wordt waar een parametrische op zijn plaats is. Meestal leidt dit niet tot een ernstig powerverlies, want gewoonlijk is de power van een non-parametrische test ongeveer 95% vergeleken met bijvoorbeeld die van een F-test. Soms kan de power echter wel drastisch verminderen. Als een analyse voor dichotome gegevens gebruikt wordt voor continue gegevens kan de efficiëntie dalen tot 63%.[34]

8b.5.4. De introductie van een meer accurate DNA test
In Nederland hebben aanzienlijk meer risicodragers zich laten testen dan in andere landen.[14] De voornaamste reden om zich te laten testen was om verlost te worden van de ondragelijke onzekerheid. De grote noodzaak om zekerheid en geruststelling te krijgen wordt hiermee duidelijk. Toen de nieuwe, zekere mutatietest beschikbaar werd, ontstond er niettemin toch een discussie of de personen die met koppelingsanalyse getest waren, wel ingelicht moesten worden. Het Klinisch Genetisch Centrum Leiden wilde de nieuwe test aan iedereen aanbieden, die met koppelingsanalyse was getest. De Leidse Commissie Medische Ethiek (CME) vroeg zich echter af of men wel na zoveel jaar nog benaderd zou mogen worden, met het risico dat men daarmee ongevraagd problemen zou oprakelen. De CME redeneerde dat geteste personen zich aan hun testuitslag zouden hebben aangepast en een nieuwe balans in hun leven zouden hebben gevonden. Deze balans zou kunnen worden verstoord. Men zou de indruk kunnen krijgen dat de koppelingstestuitslag onzeker of misschien zelfs onjuist was. Zelfs de conclusie dat de test in het geheel niet goed geweest zou zijn, zou kunnen worden getrokken.
Aan de andere kant had men zich laten testen om optimale zekerheid te krijgen en daarmee het leven in te richten. Als een nieuwe techniek meer zekerheid geeft, dan moet die techniek ook worden aangeboden. Bovendien, vanuit een niet-directief en niet-paternalistisch oogpunt zou de beslissing voor een zekere test aan het geteste individu moeten worden overgelaten. Daar komt nog bij dat de Vereniging van Huntington al informatie over de directe test in hun kwartaalblad had gepubliceerd. Na enige jaren discussie, waarin de argumenten voor en tegen werden afgewogen, werd de conclusie getrokken dat de test mocht worden aangeboden aan allen die met koppelingsanalyse waren getest.
Voordat de mutatietest, die een betrouwbaarheid van praktisch 100% heeft, beschikbaar kwam, enquêteerden Babul et al.35 personen, die met koppelinganalyse getest waren. Er werd hun gevraagd of zij in een, toen nog hypothetische, 100% zekere test geïnteresseerd waren. Het bleek dat 72% aangaf zich dan opnieuw te willen laten testen. Toen de test daadwerkelijk uitkwam, bleek in het Nederlandse onderzoek, dat het percentage personen dat zich opnieuw liet testen slechts 42% was.[36] Een soortgelijke waarneming werd gedaan voorafgaand aan de koppelingstest in de jaren 1984-1987. Toen gaf 40% tot 84% van de risicodragers aan getest te willen worden.16 [37-39] Het percentage dat zich sinds de introductie van de test daadwerkelijk heeft laten testen (2%-24%) viel echter beduidend lager uit.14 [40-43] Het is duidelijk dat er een discrepantie bestaat tussen het voornemen om getest te worden en het daadwerkelijk laten uitvoeren ervan.
Zoals verwacht, was het restrisico van de koppelingstest van invloed op de beslissing om zich opnieuw te laten testen, maar dat gold alleen voor personen die een gunstige uitslag hadden gekregen. Niet-dragers met een laag restrisico schenen minder noodzaak te voelen om dat risico nog verder te verlagen. Voor zover wij weten heeft het informeren van geteste personen over de mutatietest niet tot nadelige effecten geleid.

8b.5.5. Additionele risico informatie voor hulpvragers en hulpverleners 
Algemeen wordt een risicodrager voor de ziekte van Huntington beschouwd als iemand met 50% kans om de ziekte te krijgen. Hij heeft immers een kans van 50% om de erfelijke eigenschap van de aangedane ouder bij zich te dragen. De kans neemt echter af bij het toenemen van de leeftijd.[44] De hoeveelheid gegevens over CAG en aanvangsleeftijden binnen families maakte het mogelijk een model te ontwikkelen waarmee het risico nauwkeuriger kan worden ingeschat van iemand die (nog) niet getest is en symptoomvrij is. Dit gebeurt aan de hand van iemands leeftijd, de CAG of de aanvangsleeftijd van de ouder en van eventuele geteste familieleden met een gunstige testuitslag. Het model leidt alleen tot een lagere risicoschatting, terwijl de mutatietest tot een onomkeerbare uitkomst leidt. Het model is niet in de eerste plaats gericht op personen voor wie, om welke reden dan ook, de test geen optie is. Ons model en bijbehorende spreadsheet kunnen het repertoire van klinisch genetici uitbreiden. Klinisch genetici kunnen hiermee een meer precieze actuele risicoschatting van de adviesvrager bepalen. Een risico lager dan 50% kan de beleving van het persoonlijke risico beïnvloeden en een ander licht werpen op de motieven om meer zekerheid te wensen.
Alle berekeningen zijn gebaseerd op de best mogelijke parameterschattingen en zodoende dienen ook de restrisico's en CAG's van de adviesvrager als de beste schattingen beschouwd te worden. Deze schattingen hebben een zekere betrouwbaarheidsmarge. Als in de toekomst meer gegevens over CAG's, aanvangsleeftijden en de betreffende relaties tussen ouders en hun kinderen beschikbaar komen, kunnen deze marges kleiner worden en zullen de schattingen preciezer worden.
Adviesvragers willen vaak weten hoe groot hun risico is en hoe dat risico in de toekomst zal veranderen. Dit kan hen van dienst zijn bij de keuze om zich te laten testen en om zich beter op de uitslag voor te bereiden. Deze beslissing kan afhankelijk zijn van het actuele restrisico en het restrisico in de nabije toekomst. Aan de hand van ons model en de tabellen die door Langbehn et al.44 zijn gepubliceerd, kan worden bepaald of de adviesvrager betreffende de aanvangsleeftijd in een kritische periode is. In deze kritische periode is de afname van het restrisico het grootst en dat kan van invloed zijn op de beslissing om in korte termijn getest te willen worden of de test enige jaren uit te stellen.
Risicodragers kunnen problemen met verzekeringsmaatschappijen en het verkrijgen van werk ondervinden.[45-48] Voor derden kan een nadere nuancering van het actuele risico nuttig zijn, zonder dat een genetische test wordt uitgevoerd. Aangenomen dat deze derden meestal een risicoschatting van 50% voor kinderen van Huntington patiënten hanteren, biedt dit model ook voordelen voor de risicodragers, want het actuele risico is altijd lager dan het a priori risico.

8b.5.6. Structuur van de Gedrags Observatie Schaal Huntington (GOSH)
Bij de ontwikkeling van de GOSH werden drie principale componenten gevonden: achteruitgang van activiteiten van het dagelijks leven (ADL), achteruitgang van sociale en cognitieve vermogens, en mentale rigiditeit en agressie. Er was geen goede indicator voor ziekteduur beschikbaar omdat de aanvangsleeftijd vaak retrospectief bepaald was. Zo was in een aantal gevallen de aanvangsleeftijd bepaald aan de hand van de opname in een psychiatrisch ziekenhuis. Indien deze opname inderdaad het gevolg was van een stoornis die door de ziekte van Huntington was veroorzaakt, dan was de aanvangsleeftijd te laat ingeschat. Als dat niet het geval was, dan was de aanvangsleeftijd juist te vroeg ingeschat. Dit leidde tot een slechts zwak significante samenhang tussen ziekteduur en sociaal-cognitieve achteruitgang. De verplegingsduur was geen betere indicatie van de ziekteduur. De achteruitgang van motorische functies kan doorslaggevend geweest zijn in de beslissing tot plaatsing in een verpleeghuis. Bij andere patiënten kon de psychiatrische problematiek op de voorgrond staan waardoor opname in een verpleeginrichting noodzakelijk werd.[49] De beslissing om opgenomen te worden kon ook afhankelijk zijn van de aanwezigheid van een verzorgende partner of een andere verzorger en in mindere mate van de beperkingen van de patiënt en ernst van de ziekte. In het Belgische verzorgingstehuis is het ontbreken van een verzorger zelfs de belangrijkste indicatie voor opname. Niettemin is er een zwak significante lineaire samenhang tussen de verzorgingsperiode en achteruitgang van ADL gevonden.
Er wel is een hoogst significante kwadratische relatie tussen rigiditeit-agressie en ADL gevonden. Een verklaring is dat rigide en agressief gedrag aanvankelijk toeneemt en later weer afneemt. Een soortgelijke relatie tussen rigide gedrag en ziekteduur is beschreven in het onderzoek van Craufurd et al.[50 51] Opgemerkt moet worden dat het agressieniveau beperkt wordt. In verpleeginrichtingen wordt agressie met psychologische behandeling en farmacotherapie bestreden. Toekomstig onderzoek zou rekening moeten houden met de aard en effecten van deze interventies.
Een tweede significante kwadratische relatie is gevonden tussen sociaal-cognitief functioneren en ADL niveau. Als wederom het ADL niveau als operationalisatie van ziektevoortgang genomen wordt, dan duidt dit erop dat de achteruitgang van sociaal-cognitieve vermogens vooral in de latere stadia van de ziekte toeneemt, als rigide en agressief gedrag afnemen. Met andere woorden: de achteruitgang van ADL en rigide en agressief gedrag gaat vooraf aan de achteruitgang van sociaal-cognitief gedrag. Dit is in overeenstemming met de waarneming van Bamford et al.[52] dat het geheugen pas in de laatste stadia van de ziekte verslechtert.
De externe validiteit van de GOSH kan nog beter bepaald worden. In een vervolgonderzoek zal de GOSH tezamen met de UHDRS afgenomen worden. De UHDRS is door de Amerikaanse Huntington Study Group in 1994 ontwikkeld voor een ruimere bepaling van iemands motorische, cognitieve en functionele vaardigheden, alsmede van de gedrags en psychiatrische problemen.[18] Het was niet de bedoeling dat de UHDRS een alomvattende beschrijving van elke mogelijke uiting van de ziekte van Huntington zou geven.[1] Hoewel de UHDRS niet goed in latere stadia van de ziekte differentieert, is een vergelijking tussen de GOSH en de UHDRS wel gewenst.
De GOSH is ontwikkeld om een gedetailleerd inzicht in het beloop van de ziekte te krijgen, en om individuele verschillen tussen patiënten te onderscheiden. Een meer gedetailleerd inzicht in deze verschillen is van belang voor een lopende studie naar de relatie tussen de fenotypische expressie van de ziekte van Huntington en de pre-morbide persoonlijkheid en het sociale ondersteuningssysteem. Uiteindelijk kan een beter inzicht in deze verhouding de begeleiding van patiënten verbeteren. 
Tot op heden bestaat er geen genezing voor de ziekte van Huntington, de behandeling blijft beperkt tot palliatieve ondersteuning. De kenmerken van de ziekte rechtvaardigen verzorging in speciale verpleegafdelingen die in een toenemend aantal landen zijn ingericht. Er is een groeiende hoeveelheid kennis over de klinische expressie van de ziekte in de middenstadia.[50 53] Om de ontwikkeling van toegespitste begeleidingsprogramma's in de laatste stadia mogelijk te maken, is er een nauwkeurige beschrijving van het ziektebeloop nodig. Daarmee kan de zorg voor de patiënten toegesneden en verbeterd worden.

8b.5.7. Slotopmerkingen
Het toekomstperspectief van patiënten met de ziekte van Huntington, gendragers en risicodragers is moeilijk in te schatten. Toch lijkt voor hen meer hoop gerechtvaardigd in vergelijking met hun aangedane ouders en voorouders. Dankzij de medewerking van patiënten, familieleden en de Vereniging van Huntington aan wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van de voorspellende test is in de afgelopen 15 jaar veel inzicht verkregen in de beleving van de ziekte bij alle betrokkenen. Psychologische ondersteuning kan steeds beter toegesneden worden aangeboden. Met de mutatietest kan de ziekte in een eerder stadium worden vastgesteld of bevestigd. De mutatietest maakt ook wetenschappelijk onderzoek naar de eerste symptomen in een vroeger stadium mogelijk. Verpleeghuizen hebben speciale afdelingen opgericht waar goede verzorging op basis van kennis en ervaring met deze bijzondere ziekte kan worden aangeboden. De eerste aanwijzingen in de richting van het vinden van genezing dienen zich aan.
De ziekte van Huntington is een zeldzame ziekte. Er kan veel meer vooruitgang geboekt worden als kennis, informatie, en wetenschappelijk onderzoek gebundeld worden. Zo heeft er een interventiestudie plaatsgevonden met 450 patiënten in negen Europese landen waarin Riluzole in vroege stadia van de ziekte getest werd. Dit toonde aan dat grootschalig onderzoek in Europa mogelijk is. In 2003 werd het Euro-HD netwerk opgericht. Dit netwerk beoogt een lange termijn observatieperiode van patiënten met de ziekte van Huntington, en het creëren van een passende infrastructuur voor klinisch onderzoek in Europa (http://www.euro-hd.net). Met het Predict onderzoek, een van de activiteiten van het netwerk, wil men de klinische veranderingen bij het eerste begin van de ziekte vaststellen. Daarbij gebruikt men verfijnde en gestandaardiseerde cognitieve prestatiematen en wordt met seriële MRI (Magnetic Resonance Imaging) scans de omvang van de hersenen bepaald.[54] Het gegevensbestand kan ook gebruikt worden om meer inzicht te krijgen in de allereerste symptomen bij nog niet aangedane gendragers. Ook kan het beloop van de ziekte na het begin worden bestudeerd en kunnen therapieën worden onderzocht die bedoeld zijn om het beloop van de ziekte te beïnvloeden. Het Euro-HD netwerk dient als een spreekbuis voor professionals, aangedane personen en hun familie om de samenwerking in Europa gemakkelijker te maken. Het Euro-HD netwerk bevordert ook biologisch en interventie onderzoek dat aan hoge standaarden voldoet, waarmee de weg naar genezing voor de ziekte van Huntington wordt vrijgemaakt. Het netwerk is erop gericht een echt netwerk te zijn, in die zin dat iedereen die zich met de ziekte van Huntington bezig houdt kan participeren in de ontwikkeling van onderzoeksvoorstellen en de uitvoering van onderzoek. 
Het Euro-HD netwerk stimuleert de ontwikkeling van instrumenten die in de Huntington studies gebruikt worden. Deze instrumenten (testen, vragenlijsten en beoordelingsschalen) worden gestandaardiseerd en vertaald in de talen van de deelnemende landen.
De ziekte van Huntington is nog niet te genezen. Maar door de gezamenlijke inspanningen van patiënten en hun families, de Vereniging van Huntington, de bij de ziekte betrokken (para)medici, en de wetenschappelijk onderzoekers kunnen patiënten en hun families geholpen worden allerlei aspecten van de ziekte, hun leven en hun levensperspectief beter te leren verdragen. 

Summary:  

8a.1. GENERAL INTRODUCTION
Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant inheritable disease characterised by involuntary movements, cognitive deterioration, and psychiatric problems. The onset is usually in middle age. The mean age at onset ranges from 43.7 to 55.8 years,[1-3] with standard deviations of 10.9 and 13.5 years respectively.[2 3] The median duration of HD is about 16.2 years,[3] and eventually the patient deceases by causes associated with the disease.[1] The occurrence rate in people of Western European descent is estimated at 5-10 per 100.000 inhabitants,[4] though there are indications that this rate is higher.[5] The specific symptoms and progression of HD can be related to its neuropathology, which is characterised by loss of specific neuronal populations, most strikingly in the basal ganglia of the brain.[6] HD is caused by a CAG repeat on the short arm of chromosome 4.[7-10] Affected subjects have repeats from 36 to over 100.[8-10] The limits of the CAG repeat size in the HD gene have been defined: the normal allele with 26 repeats at most, the intermediate allele with 27-35 repeats, the disease allele with reduced penetrance with 36-39 repeats, and the disease allele with 40 repeats or more.[11] The age on which the first symptoms emerge is negatively associated with the repeat length,[12] whereas the duration is not.[13]
Individuals with a HD parent have a 50% chance of having inherited the disease themselves. Since the late eighties of the last century, a predictive DNA-test became available. This test was carefully introduced because severe consequences of the test were anticipated, especially for persons receiving an increased risk outcome. In the Netherlands 24% of people at risk for HD choose to have the test.[14]

8a.2. BACKGROUND OF THE STUDY
Since the advent of predictive testing a variety of psychological issues have been encountered that deserved close attention. Disclosure of an unfavourable test result was found to cause a temporal psychological distress, which reduced toward pre-test levels 6 months to a few years after the test. Individuals who received a favourable test result found a short-term relief of the burden, but also returned to pre-test levels in the medium-term.[15-17] The Dutch programme addressed the psychological effects in the long-term.
In 1993, the detection of the CAG-repeat allowed direct mutation testing with more than 99% certainty. After an extensive debate whether the individuals who received previous test results from linkage testing should be informed and offered the mutation test, the test was offered in 1997. This provided the opportunity to study the uptake of the retest and to assess the long-term psychological effects.
The findings of follow-up studies have had profound impact on psychosocial support and the quality of predictive testing programmes for a variety of genetic disorders with onset later in life. These studies ought to use reliable and effective methodology. The methodology of virtually all follow-up studies on psychosocial effects of genetic testing, published between 1988 and 2003, was investigated.
Genetic counselling aims to offer precise risk estimation. The predictive test based on linkage analysis provided risk estimation, whereas the mutation test reached optimal certainty. The increasing knowledge on age of onset, its relationship with the CAG-repeat length, and the repeat length in close relatives allows more precise risk estimation before mutation testing.
Preparing for the future is one of the main reasons to have a predictive test. Individuals, who will receive unfavourable test results, have to face new uncertainties with regard to the onset of the disease, and to the way, the disease will manifest itself. The more specific information is available, the more identified carriers may be able to anticipate their future perspectives. HD is a disabling disease that progresses over time. Although no curative treatment is available yet, the increasing knowledge about HD has improved the caring and nursing considerably. Special wards for HD-patients in the Netherlands and Belgium have developed much experience with HD-patients in the later stages of the disease. The perspective of good care in the later stages may comfort people, and may help them to distract from the appalling experiences with caring and nursing of relatives in the past. However, to better tailor the care and nursing of HD-patients, more insight is needed into the course and progress of the disorder at different stages of the disease. The Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) was developed as a clinical rating scale to assess four domains of clinical performance and capacity in HD: motor function, cognitive function, behavioural abnormalities, and functional capacity.[18] The UHDRS allows monitoring the patients' disease course over time, although the instrument is not very sensitive in the later stages of the disease. There was a need for a scale that is more directed to the later stages of HD. Also needed was a better indicator of a patient's cognitive and psychiatric aspects.[19] The Behaviour Observation Scale for Huntington's disease was developed to provide an observational instrument for monitoring the behavioural aspects of the patient in later stages of HD.

8a.3. AIMS OF THE STUDY
In this thesis the following psychological issues related to genetic testing for HD are described:
­ the psychological adaptation in the long term of individuals at risk for HD and their partners to the genetic test result, 
­ the methodology that is used in research to adaptation to genetic test results in general, 
­ the characteristics of tested individuals who pursue a more accurate test,
­ the calculation of the risk for HD of individuals who are not tested. 
Also, a tool was developed for registration of the progression of HD that is easy and quick to administer by nursing personnel.

8a.4. RESULTS
In chapter 2, the 3-year psychological effects of the predictive test for HD on tested individuals and their partners are described. The intrusion and avoidance subscales of the Impact of Event Scale (IES),[20] measuring HD specific distress, and the Beck Hopelessness Scale (BHS)[21] measuring future expectations, were administered pre-test, 1 week, 6 months and 3 years after the test. Repeated measures analysis of variance revealed similar intrusion patterns for carriers and non-carriers, but opposite patterns for avoidance after 6 months. One week after the test outcome, carriers had increased and non-carriers had decreased levels of hopelessness. These effects were reduced after 6 months, and remained stable thereafter. Partners of carriers followed the same course. Partners of carriers with children were more distressed then those without offspring.
In chapter 3, the effects of the test after 7-10 years on tested individuals and their partners are presented. Worldwide this study covers the longest time-span on psychological effects of testing for hereditary diseases with onset later in life. Carriers and their partners were temporarily more distressed immediately after the test results, although their outlooks improved somewhat in the 2-3 year post-test period. However, they became more pessimistic in the long term, when they approached the mean age of onset of HD. Non-carriers reported strong relief after the test result, but eventually returned towards pre-test distress levels. Carriers, who did not return questionnaires after they had received their test results, had reported more distress at baseline than carriers who returned questionnaires and came back for additional counselling. Given that pre-test distress has been found to be a strong predictor for post-test distress, we need to consider how it can be provoked counsellors keep in touch with individuals who have high distress scores. Moreover, this observation might reveal that studies reporting few harmful effects among people, who had received an unfavourable test result, have underestimated the real impact.
In the study of the long-term effects of testing, the importance of an adequate statistical technique and the attention to dropout became apparent. This led to an investigation on dropout and adequacy of techniques used in other longitudinal studies in the field of psychological effects of genetic testing. The results are described in chapter 4. The aim of this systematic literature review is to describe and evaluate the statistical methods that were used in the follow-up studies. A literature search revealed 40 longitudinal quantitative studies that met the selection criteria for the review. Fifteen studies (38%) applied adequate statistical methods. The majority, 25 studies, applied less suitable or less efficient statistical techniques. Nine studies (23%) did not report on dropout rate at all, and 18 studies provided no characteristics of the dropouts. Thirteen out of 22 multi-wave studies that should have provided data on missing values actually reported these. It is concluded that many studies could have yielded more and better results if a more appropriate methodology was used. The most common shortcoming was that multi-wave studies used a statistical method suited for a two-wave study (14 out of 28). In these studies the analysis is broken down into sub-analyses, which results in a less complete overview, and hence a loss of insight in the total course.
Dropout is a serious problem in longitudinal follow-up studies. Though every effort must be taken to prevent subjects from dropping out of the study, it can hardly be prevented completely. Dropout can have various reasons. In case of an unknown address or death, the effect is generally not very disrupting. However, loss to follow up due to lack of interest or disturbed mood distorts the results of the study considerably. Such a selectivity of dropout can be detrimental to the generalization of the results of the study. For example, the conclusion that a genetic test does not have serious harmful psychological effects cannot be generalised to the whole group of tested individuals when it is based on individuals who are less likely to develop a depression. Indeed, in our study [22] the group of individuals that could develop adverse consequences is selectively expelled from the study. Several studies have demonstrated that pre-test scores are highly predictive for post-test levels.[23 24] This indicates that this group is vulnerable to psychological problems. Hence, this group that has lost all contact with the counsellors is probably in need of extra attention and support. In only one other study [25] such a selective dropout was reported. All other studies have not reported on selective drop out. Nearly half of the studies (18) did not report anything on dropout.
Chapter 5 focuses on the uptake of a more than 99% accurate test. In 1987 the linkage test for HD was introduced in the Netherlands.[26 27] This test had a residual risk of 1-10% and the cooperation of relatives was needed. In the Netherlands, 245 individuals were tested with linkage analysis. Due to a lack of informative markers, 12 did not receive a test outcome, and 23 did not receive an outcome because of an uninformative family structure. Eighty-eight individuals were identified as carriers and 122 as noncarriers. Six years later, the gene mutation for HD was identified and testing became possible with a reliability of more than 99%,7 without the need for testing of multiple family members. In 1997, the new mutation retest was offered to the 210 individuals who had received a linkage test result for HD. Eighty-one individuals could not participate in the study. The most important reasons were that they had been offered the mutation test previously in combination with prenatal testing or had already developed symptoms. Others were deceased, had moved and were not traceable any more, or did not react. This resulted in a study group of 129 individuals. Three groups were compared: (1) 18 individuals who were retested between 1993 and 1997, before the study had started, (2) 29 individuals who were retested after information was provided, and (3) 82 individuals who refrained from retesting. Nearly half of the linkage-tested individuals choose to be retested, with the exception of noncarriers who previously received a residual risk of 2% or lower. Of the latter group, less than 20% choose to be retested. Carriers who were more confident in the future (BHS)21 and had a better sense of well being (GHQ) [28] were more likely to opt for a confirmatory test. Noncarriers who were retested were more anxious (HADS) [29] than noncarriers who refrained from retesting. Female carriers were also more likely to have the retest before the information campaign had started. Retestees were younger at the time of testing. No risk reversals were revealed by this study.
In the Netherlands, a minority of the individuals at risk (24%), who have opted for predictive testing since 1987, received precise information about their risk status. The study reported in chapter 6 focuses on the residual risk status of those who have not (yet) undergone the predictive test. This residual risk is often lower then the a priori risk of 50% (children) or 25% (grandchildren). A model for calculating the reduced residual risk was developed on basis of a data set with CAG repeat lengths and ages of onset (AO) of HD patients, and a subset with CAG repeat lengths of parents and their children. In this model, the parents' CAG repeat length is estimated from the AO in a first step. Secondly, the parents' CAG repeat length is used for estimating the CAG repeat length of the proband, considering the parents' gender. Thirdly, the probability that the proband has not yet symptoms given that he or she is a carrier is estimated. Finally, after inclusion of information on favourably tested siblings (non-mutation carriers), the residual risk of the proband is calculated. One application is that genetic counsellors can offer residual risks as part of the pre-test procedure. The provision of a spreadsheet allows genetic counsellors to calculate the residual risk relatively easy. In this spreadsheet the age of the applicant, the AO, or CAG repeat length of the relative and number of favourably tested children can be entered, and estimates of CAG repeat length and RRS percentage will be provided. The spreadsheet is available on request.
HD is a disabling disease that progresses over time, and no curative treatment is available yet. One of the main cited reasons to have a predictive test was preparing for the future. Individuals, who receive unfavourable test results, face new uncertainties with regard to the onset of the disease, and to the way the disease will manifest itself. Identified carriers may be able to anticipate better their future perspectives when they are informed more specifically about the course and progress of the disease. The management of HD, the caring, and nursing options have been improved by the increasing knowledge about HD. The neurological outpatient clinics, the special Huntington Support Centre (Huntington Steunpunt), and the special wards for HD-patients in the Netherlands and Belgium have developed much experience with HD-patients in the different stages of the disease. The perspective of good care in the later stages may comfort people, and may help them to distract from the appalling experiences with caring and nursing of relatives in the past. However, to better tailor the care and nursing of HD-patients, more insight is needed into the course and progress of the disorder at different stages of the disease. In chapter 7, the development of the Behaviour Observation Scale Huntington (BOSH) is reported. In 1996 the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)18 was introduced to assess clinical performance and capacities in HD. However, due to ceiling effects, the UHDRS does not differentiate in later stages of HD. The BOSH was developed to obtain a detailed description of the patients' behaviour in the final phases of the disease. The scale contains 32 four-answer category items. From principal component analysis three subscales emerged: (1) degeneration of activities of daily living (ADL), (2) social-cognitive degeneration and (3) mental rigidity and aggression. The scale was validated in four nursing homes with a specialised ward for HD-patients. For 91 patients nursing personnel administered the BOSH twice independently. Internal reliabilities of the three subscales were between .83 and .94 and inter-rater reliabilities were between .85 and .95. A linear relation was found between disease duration and deterioration of ADL. Non-linear relations were found between (1) degeneration of ADL and rigidity-aggression, and (2) degeneration of ADL and of social-cognitive capabilities. Rigidity and aggression become more frequent as the disease progresses, later on this behaviour diminishes. Social-cognitive capabilities deteriorate more rapidly in later stages of the disease

8a.5. DISCUSSION
8a.5.1. Psychological adaptation to the test outcome
It was generally accepted that, when outweighing the psychological ramifications of testing for HD, there were more positive than negative consequences.15-17 This has led to the suggestion that tested individuals have benefited from testing. [30] However, such a conclusion must be made with caution. Up to 2003, there were no studies reported that encompassed a period longer than 3 years after the test. In the study 7-10 years after the test outcome, feelings of hopelessness rose again for carriers. Feelings of hopelessness or depression, as the first symptoms of HD, could cause this effect for the carriers. However, this cannot hold for their partners, who reported similar levels of hopelessness. For this reason, it is likely that the test outcome, the approaching age of onset, the onset of HD in relatives, loss experiences, and HD-related life events are responsible for their enhanced feelings of hopelessness. Because the mean age of carriers at the last measurement was 45 years (range 27-73), for many of them the first symptoms of HD will probably become apparent in the very near future.
These results are based on a selection of individuals who had the predictive test performed. The study did not include a control group with individuals who were not tested. Van der Steenstraten et al. [31] noted differences between tested and not tested individuals. Untested individuals felt more vulnerable and saw themselves as less able to cope with an unfavourable test outcome. It should be noted too, that the study group of Van der Steenstraten was recruited from volunteer members of the Dutch Huntington Association. It is conceivable that even these volunteers belong to a selective group of psychologically more stable individuals. For conclusions that are more decisive, it would be interesting to study individuals at risk at the age of about forty, who were not tested.

8a.5.2. Dropout analysis
The dropout problem in longitudinal research is inevitable. There are various reasons for persons to be lost to follow-up. People can move and their addresses become unknown. They can decease from a cause unrelated to HD. They can develop symptoms and hence be excluded from further analysis. Alternatively, they may just not want to cooperate any more. In general, when there is no response to the request to complete questionnaires, the reasons for non-response remain unknown. It should be noticed that non-response is generally not random. Dropouts often have special characteristics that can invalidate a longitudinal study. [32] Therefore, longitudinal research requires the inclusion of dropout analyses. Dropouts need to be compared with persons who remained in the study on every biographic and outcome measure. Generally, it is reasoned that if no differences are found, there is no need to conclude that selective dropout has invalidated the study. Although selective dropout is often considered as a threat to the validity of a study, a thorough dropout analysis can reveal very interesting insights. In Tibben et al. [33] no significant differences between dropouts and the remaining participants in the study were found. A significant difference was present however, and was observed many years later, when the effects after 7-10 years were analysed. The key to the problem was the insight that individuals who had received an unfavourable test outcome will have to adjust to the test outcome completely different from individuals who received a negative outcome. When dropout analyses were performed on these groups separately, it emerged that dropout carriers had a much worse view on the future at pre-test, had much more intrusive thoughts, reported more avoidant behaviour and had worse general well-being scores. These differences were highly significant and the effect sizes ranged from above medium to very large (0.6 to 1.0). Thus, it was not only found that carriers had a worse view on the future than noncarriers in the long term, but this finding was also based on a selection of carriers who were less anxious and distressed. When we add this observation to the issue of selectivity of the study group at baseline, it is likely that the effects of an unfavourable test outcome are even worse than was implied from the longitudinal analyses alone. Geneticists and psychosocial workers estimate whether the applicant can adapt adequately to an unfavourable result. Nevertheless, individuals, who are very anxious, depressed or who have pessimistic views on a future after an unfavourable test result should be given professional attention in the long term. Follow up appointments should be scheduled, and if needed referral to appropriate additional caregivers should be arranged. Yet, we must account for the possibility that the offer of further support is rejected because the confrontation with the future perspectives is unbearable.

8a.5.3. Importance of an adequate statistical technique
Analyses for the study 7-10 years after the test were carried out with General Linear Mixed Models (GLMM) that can handle cases with missing measurements at one or more time points. This allowed the optimal use of data, subjects, and waves. A rather incomplete time-point, 1½ year after the test, could also be used. The collection of data of this time-point was stopped because the project had been called of at the time. If the technique of GLMM had been used at the time of the 3-year follow-up study, it could have been observed by then that carriers were already losing their prospect on the future.
Another consequence of using an inadequate technique may be that it will fail to notice narrowly significant differences. This may happen, for example, when a non-parametric test is used instead of a parametric test. Often this does not lead to a dramatic loss of power efficiency. Generally, the power of a non-parametric test is about 95% compared with an F-test when conditions for the latter are met. In some circumstances however, such as dichotomising distributions before analysing, the power can drop dramatically. When a technique for dichotomous data is used for continuous data, efficiency for finding significant results can drop to 63%. [34]

8a.5.4. Presenting a more accurate DNA test
The uptake of the test has been considerably higher in the Netherlands than in other countries.14 The main reason to have the test was relief from unbearable uncertainty, reflecting the strong need for reassurance. Yet, it was debated whether individuals tested by linkage analysis should be informed on the mutation test. The Clinical Genetics Centre Leiden had the opinion that the new test should be offered to everyone who had taken the old linkage test, in order to allow obtaining optimal certainty. However, the Leiden Medical Ethical Committee questioned whether individuals should be approached after so many years with the chance that they are burdened unasked. The committee reasoned that tested individuals may have adjusted to their test outcome and have found a new balance in their life. This balance could be distorted by the perception of the message that the linkage test outcome was uncertain or even wrong. People may conclude that the old test was not good at all.
On the other hand, people had applied for the test to receive optimal certainty in order to make life arrangements in accordance with the test outcome, with the inclusion of planning a family. In addition, from a non-directive and non-paternalistic point of view, it was considered important to leave the decision to have a mutation test to the tested individual. Moreover, the patient organisation had published information on the direct mutation test in its quarterly magazine. After some years of debate and outweighing the pros and cons, it was concluded that the test could be offered to those who had received the linkage test.
Before the >99% reliable mutation test was introduced, Babul et al. [35] questioned linkage-tested individuals whether they were interested in a hypothetical 100% certain test. They reported that 72% would be interested in such a test. Actually, the uptake of the test was much lower after the introduction (42%). [36] A similar observation was made before the introduction of the linkage test. Than, 40% to 84% individuals at risk reported an intention to be tested,16 [37-39] but since its introduction in 1987 the uptake (2-24%), has fallen considerably below expectation.14 [40-43] It is obvious that there is a discrepancy between the intention to be tested and actual behaviour. As was expected, the residual risk of the linkage test was of influence, but only for individuals who had received a decreased risk test outcome. Noncarrriers with a low residual risk seemed to feel no need to reduce that risk any further. To our knowledge, informing tested individuals on the mutation test has not led to adverse effects.

8a.5.5. Additional risk information for counsellors and counselees
Generally, persons at risk are considered to be at 50% risk, as he or she has a probability of 50% of having inherited the disease. This probability, however, decreases with increasing age. The increased number of data on CAG-repeats and ages at onset within families allowed us to develop a model that estimates the reduced risk for HD regarding an individual's age, the parent's repeat length or age of onset, and other favourably tested family members. This model can be offered to individuals at risk who have not (yet) been tested and who do not have any symptoms. The model can only lead to a decreased risk estimation, while the mutation test can yield the irreversible outcome that one certainly will get HD. Nevertheless, this model is not primarily aimed at persons who do not whish to be tested for a variety of reasons. Generally, we speculate that these persons are not interested in their precise risk estimation. Our model and the accompanying spreadsheet are meant to broaden the range of information that clinical geneticists and genetic counsellors will be able to provide to persons who come for a genetic test and have no symptoms. They can offer them a best estimation of the residual risk in their specific circumstances.
All calculations are based on the best possible estimates of parameters and consequently all values of the CAG of a proband and Residual Risk Status (RRS) must be considered as best possible estimates too. A certain amount of uncertainty exists in this model, which will be reduced in the future when more data on CAG repeat lengths of parents and offspring, and more data on ages of onset will become available. 
Counselees will generally be interested to learn whether their prior risk has substantially changed with increasing age, and what the best possible estimate of the RRS would be, given their situation. This might help in the decision to be tested and to be better prepared for the test result. This decision can depend on the actual RRS and the RRS in the near future. From the CAG repeat length estimated with our model and the tables published by Langbehn et al. [44] it can be determined whether the individual is at a critical age regarding onset. During this critical period, the decrease of the RRS is most substantial, which can influence the decision to be tested soon or to postpone the test for a few years.
Persons at risk have encountered problems with insurance companies and employment.45-48 As it is ethically disputed to require a genetic test when persons apply for a job or a health or life insurance, a refinement of the actual risk for HD without actually performing a test can be a benefit for third parties such as insurance companies and employers. If we assume that third parties apply an estimation of 50% for offspring of HD patients, this model is also beneficial for individuals at risk, as the actual risk is virtually always lower.

8a.5.6. Structure of the Behaviour Observation Scale Huntington (BOSH)
In the development of the BOSH, three principal components were found: deterioration of activities of daily living (ADL), deterioration of social and cognitive abilities, and mental rigidity and aggression. A good indicator for disease duration was not available because the age at onset was often determined retrospectively. In some cases, for instance, the age at onset was estimated by the date of admittance to a psychiatric hospital. If this admittance was indeed the result of disturbances caused by HD, then the age at onset was estimated too late. If not, then the age at onset was estimated too early. This resulted in a weak though significant relation between disease duration and deterioration of social-cognitive abilities. The institutional care period did not serve as a better indicator for disease duration either. On the one hand, impairment of motor functioning is important in the decision for placement in a nursing home. Patients can also have obsessions, compulsions, delusions, and auditory hallucinations. These behaviours may have been the compelling reason for admission in an institution.49 On the other hand, the decision to be placed in a nursing home is principally dependent on the presence of a caring spouse or other person, and less dependent on the capabilities of the patient and severity of HD. In the Belgian nursing home in this study, the absence of a caretaker is even a prerequisite for admission. Nevertheless, a significant linear relation between the care period and ADL was found.
A strong significant quadratic relation between rigidity-aggression and the ADL level was found. This can be interpreted as rigid and aggressive behaviour becoming more frequent at first, and less frequent later. It must be noted that the level of aggression is moderated, as the nursing homes try to reduce the aggression by psychological and pharmacological interventions. Future research should take into account sedative medicines. A similar relation, between inflexibility and disease duration was observed in the study of Craufurd et al. [50 51]
A second significant quadratic relation was found between social-cognitive functioning and ADL level. Again, applying ADL level as an operationalization of disease progression, this indicates that the deterioration of social-cognitive capabilities progresses in later stages of the disease, when rigid and aggressive behaviour is decreasing. In other words, the decline of ADL and rigid and aggressive behaviour precedes the decline of social-cognitive behaviour. This is consistent with the observation of Bamford et al.[52] that memory did not deteriorate until patients reached advanced stages of the disease.
The external validity of the BOSH needs to be assessed more extensively. In a subsequent study the BOSH in combination with the Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) will be administered. The UHDRS was developed by the US-based Huntington Study Group in 199418 to provide a comprehensive assessment of motor performance, cognitive functioning, behavioural and psychiatric problems, and functional status of an individual. The UHDRS was not intended to provide an all-encompassing description of every possible manifestation of HD.1 Though the UHDRS does not differentiate in later stages of HD, a comparison of the BOSH with the UHDRS is needed.
The BOSH was developed in order to gain detailed insight into the progress of the disease and to distinguish individual differences between patients. A more detailed insight into these differences will facilitate a study of the relation of the phenotypic expression of HD with the pre-morbid personality and social support system. Finally, a better insight into this relation can be of help in better tailoring treatment to individual patients.
To date, there still is no cure for HD, and treatment for patients is limited to palliative aspects. The specific manifestations of HD justify nursing in specialised wards that have been established in many countries. There is an increasing knowledge of the clinical expressions of the disease in the mid-stages.[50 53] To enable the development of tailored support programmes in the final stages, there is a need for a detailed description of the course of the disease that can help to improve the care of patients.

8a.5.7. Concluding remarks
The future perspectives of HD patients, mutation-carriers and individuals at risk are extremely difficult to cope with. Yet, compared with their affected parents they can perceive slight rays of hope. Thanks to the co-operation of patients, family members, and patient associations with scientific investigations, a lot of insight has been gained. Predictive tests have been developed, psychological counselling is offered, much has been revealed of psychological and psychosocial effects of testing. Genetic predictive testing have allowed studies on the onset of symptoms and improvement of the diagnostic process at an earlier stage. Nursing homes with specialised wards for HD patients have been established. Palliative treatment is available, and the first hints to the direction of finding a cure for HD emerge.
HD is a rather rare disease. For this reason, much more progression can be made when information and studies are brought together. An interventional trial, testing Riluzole in 450 patients in early stages of HD in 9 countries throughout Europe, demonstrated that large scale studies on HD can be done in Europe. To allow a long-term observation period of HD-patients and to create an appropriate infrastructure for clinical trials on HD in Europe, the Euro-HD Network was established in 2003. The Predict Study, one of the activities of the network, aims to assess the early clinical changes paralleling the onset of HD, using sophisticated and standardised measures of cognitive performance and volumetric assessment of serial brain magnetic resonance imaging.54 The database can be used to get more insight into the onset of symptoms in unaffected identified mutation carriers, to study the course of the disease after onset, and to investigate therapies meant to influence the course of HD or to delay the onset.
The Euro-HD Network provides a platform for professionals, people affected by HD and their relatives to facilitate working together throughout Europe. The Euro-HD Network facilitates natural history studies and interventional trials meeting high standards ('Good Clinical Practice' = GCP) thus helping on the road towards a cure of HD (http://www.euro-hd.net). The Euro-HD Network aims to be a true network in that all participants involved can take a lead and propose, conduct and publish studies. The network provides an infrastructure for large-scale clinical trials on HD throughout Europe (database, IT-tools, monitoring personal etc.). An IT platform for communication tools (in the respective native languages) and e-trials. A forum for close cooperation of basic scientists and clinicians. Low threshold (native language!) support for study sites by language group coordinators.
The Euro-HD network encourages long-term investigations and stimulates the development of instruments that are used in the studies of HD. These instruments -tests, questionnaires, rating scales - are unified and translated in the languages of the participating countries.
There is no cure for HD yet. It is promising that the joint efforts and collaborations of the patients, their families, the Huntington associations, the physicians and the scientific researchers have contributed to make the burden of the disease and the future perspective more bearable for all individuals involved. 

8a.6. REFERENCES
1. Kremer B. Clinical neurology of Huntington's disease - Diversity in unity, unity in diversity. In: Bates G, Harper PS, Jones L, editors. Huntington's disease. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002:28-61.
2. Adams P, Falek A, Arnold J. Huntington disease in Georgia: age at onset. Am J Hum Genet 1988;43(5):695-704.
3. Roos RA, Vegter - van der Vlis M, Van Ommen GJB, Bruyn GW. Duration of illness in Huntington's disease is not related to age of onset. J Neurol Neurosur Ps 1993;56:98-100.
4. Bates G, Harper PS, Jones L, eds. Huntington's disease. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002.
5. Siesling S, Vegter-van de Vlis M, Losekoot M, Belfroid RD, Maat-Kievit JA, Kremer HP, et al. Family history and DNA analysis in patients with suspected Huntington's disease. J Neurol Neurosur Ps 2000;69(1):54-59.
6. Gutekunst CA, Norflus F, Hersch SM. The neuropathology of Huntington's disease. In: Bates G, Harper PS, Jones L, editors. Huntington's disease. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002:251-275.
7. Huntington Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 1993;72:971-983.
8. Kremer B, Goldberg P, Andrew SE, Theilmann J, Telenius H, Zeisler J, et al. A worldwide study of the Huntington's disease mutation. The sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. New Engl J Med 1994;330(20):1401-1406.
9. Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC. Analysis of a very large trinucleotide repeat in a patient with juvenile Huntington's disease. Neurology 1999;52(2):392-394.
10. Rubinsztein DC, Leggo J, Coles R, Almqvist E, Biancalana V, Cassiman JJ, et al. Phenotypic characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in the Huntington disease (HD) gene reveals HD cases with 36 repeats and apparently normal elderly individuals with 36-39 repeats. Am J Hum Genet 1996;59(1):16-22.
11. American College of Medical Genetics, American Society of Human Genetics, Group HDGTW. Laboratory guidelines for Huntington disease genetic testing. Am J Hum Genet 1998;62(1243-1247).
12. Maat-Kievit A, Losekoot M, Zwinderman K, Vegter - van der Vlis M, Belfroid R, Lopez F, et al. Predictability of age at onset in Huntington disease in the Dutch population. Medicine 2002;81(4):251-259.
13. Harper PS, Jones L. Huntington's disease: genetic and molecular studies. In: Bates G, Harper PS, Jones L, editors. Huntington's disease. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002:113-158.
14. Maat-Kievit A, Vegter - van der Vlis M, Zoeteweij M, Losekoot M, Van Haeringen A, Roos R. Paradox of a better test for Huntington's disease. J Neurol Neurosur Ps 2000;69(5):579-583.
15. Broadstock M, Michie S, Marteau TM. The psychological consequences of predictive genetic testing: a systematic review. Eur J Hum Genet 2000;8(10):731-738.
16. Meiser B, Dunn S. Psychological impact of genetic testing for Huntington disease: an update of the literature. J Neurol Neurosur Ps 2000;69(5):574-578.
17. Duisterhof M, Trijsburg RW, Niermeijer MF, Roos RAC, Tibben A. Psychological studies on Huntington's disease: making up the balance. J Med Genet 2001;38:852-861.
18. Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Mov Disord 1996;11(2):136-142.
19. Nehl C, Paulsen JS, The Huntington Study Group. Cognitive and psychiatric aspects of Huntington disease contribute to functional capacity. J Nerv Ment Dis 2004;192(1):72-74.
20. Horowitz MJ, Wilner N, Alvarez W. Impact of event scale: a measure of subjective stress. Psychosom Med 1979;41:209-218.
21. Beck AT, Weissman A, Lester D, Trexler L. The measurement of pessimism: the hopelessness scale. J Consult Clin Psychol 1974;42:861-865.
22. Timman R, Roos RAC, Maat-Kievit A, Tibben A. Adverse effects of predictive testing for Huntington disease underestimated: long term effects 7-10 years after the test. Health Psychol 2004;23(2):189-197.
23. Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Boogaerts A, Cassiman JJ, Cloostermans T, Demyttenaere K, et al. Prediction of psychological functioning one year after the predictive test for Huntington's disease and impact of the test result on reproductive decision making. J Med Genet 1996;33(9):737-743.
24. Marteau T-M, Dundas R, Axworthy D. Long-term cognitive and emotional impact of genetic testing for carriers of cystic fibrosis: the effects of test result and gender. Health Psychol 1997;16(1):51-62.
25. Quaid KA, Wesson MK. Exploration of the effects of predictive testing for Huntington Disease on intimate relationships. Am J Med Genet 1995;57:46-51.
26. Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tanzi RE, et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease. Nature 1983;306(5940):234-238.
27. Skraastad MI, Verwest A, Bakker E, Vegter - van der Vlis M, van Leeuwen - Cornelisse I, Roos RAC, et al. Presymptomatic, prenatal and exclusion testing for Huntington disease using seven closely linked DNA markers. Am J Med Genet 1991;39:217-222.
28. Goldberg DP, Hillier VF. A scaled version of the General Health Questionnaire. Psychological Medicine 1979;9:139-145.
29. Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiat Scand 1983;67(6):361-370.
30. Bundey S. Few psychological consequences of presymptomatic testing for Huntington disease. Lancet 1997;349(9044):4.
31. Van Der Steenstraten IM, Tibben A, Roos RAC, Van Der Kamp JJP, Niermeijer MF. Predictive testing for Huntington disease: nonparticipants compared with participants in the Dutch program. Am J Hum Genet 1994;55:618-625.
32. Bijleveld CCJH, van der Kamp LT, Mooijaart A, van der Kloot WA, van der Leeden R, van der Burg E, eds. Longitudinal data analysis: designs, models and methods. London: Sage, 1999.
33. Tibben A, Timman R, Bannink EC, Duivenvoorden HJ. Three year follow up after presymptomatic testing for Huntington's disease in tested individuals and partners. Health Psychol 1997;16(1):20-35.
34. Siegel S, Castellan NJJ. Nonparametric statistics for the behavioral sciences. 2nd ed. ed. New York: McGraw-Hill, 1988.
35. Babul R, Adam S, Kremer B, Dufrasne S, Wiggins S, Marlene H, et al. Attitudes toward direct predictive testing for the Huntington disease gene. Relevance for other adult-onset disorders. JAMA 1993;270(19):2321-2325.
36. Timman R, Maat-Kievit A, Brouwer-DudokdeWit C, Zoeteweij M, Breuning MH, Tibben A. Testing the test - why pursue a better test for Huntington disease? Am J Med Genet 2003;117B:79-85.
37. Teltscher B, Polgar S. Objective knowledge about Huntington's disease and attitudes towards predictive tests of persons at risk. J Med Genet 1981;18:31-39.
38. Evers-Kiebooms G, Cassiman JJ, Van den Berghe H. Attitudes towards predictive testing in Huntington's disease: a recent survey in Belgium. J Med Genet 1987;24:275-279.
39. Kessler S, Field T, Worth L, Mosbarger H. Attitudes of persons at risk for Huntington disease toward predictive testing. Am J Med Genet 1987;26:259-270.
40. Bloch M, Fox S, Hayden MR. Predictive testing for Huntington disease: II. Demographic characteristics, life-style patterns, attitudes, and psychosocial assessments of the first fifty-one test candidates. Am J Med Genet 1989;32:217-224.
41. Craufurd D, Dodge A, Kerzin-Storrar L, Harris R. Uptake of presymptomatic predictive testing for Huntington's disease. Lancet 1989(September 9):603-605.
42. Tyler A, Ball D, Craufurd D. Presymptomatic testing for Huntington's disease in the United Kingdom. Brit Med J 1992;304:1593-1596.
43. The World Federation of Neurology Research Group on Huntington's Disease. Presymptomatic testing for Huntington's disease: a world survey. J Med Genet 1993;30:1020-1022.
44. Langbehn DR, Brinkman RR, Falush D, Paulsen JS, Hayden MR, International Huntington's Disease Collaborative Group. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length. Clin Genet 2004;65(4):267-277.
45. Quaid KA, Morris M. Reluctance to undergo predictive testing: the case of Huntington disease. Am J Med Genet 1993;45(1):41-45.
46. Burgess MM, Adam S, Bloch M, Hayden MR. Dilemmas of anonymous predictive testing for Huntington disease: privacy vs. optimal care. Am J Med Genet 1997;71:197-201.
47. Burgermeister J. Teacher was refused job because relatives have Huntington's disease. Brit Med J 2003;327:827.
48. Harper PS, Gevers S, de Wert G, Creighton S, Bombard Y, Hayden MR. Genetic testing and Huntington's disease: issues of employment. Lancet Neurol 2004;3(4):249-252.
49. Wheelock VL, Tempkin T, Marder K, Nance M, Myers RH, Zhao H, et al. Predictors of nursing home placement in Huntington disease. Neurology 2003;60(6):998-1001.
50. Craufurd D, Thompson JC, Snowden JS. Behavioral changes in Huntington disease. Neuropsychiatr Neuropsychol Behav Neurol 2001;14(4):219-226.
51. Timman R, Roos RAC, Tibben A. Nonlinear effects in behavioral changes in Huntington disease. Cogn Behav Neurol 2003;16(1):82.
52. Bamford KA, Caine ED, Kido DK, Cox C, Shoulson I. A prospective evaluation of cognitive decline in early Huntington's disease: functional and radiographic correlates. Neurology 1995;45(10):1867-1873.
53. Shoulson I, Fahn S. Huntington's disease: clinical care and evaluation. Neurology 1979;29:1-3.
54. Kieburtz K, Shoulson I. Therapeutic trials in Huntington's disease. In: Bates G, Harper PS, Jones L, editors. Huntington's disease. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002:501-511.