Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Kinderen die veel te vroeg geboren zijn en dat overleven, lopen meer gezondheidsrisico’s dan anderen. Het kan gaan om ernstige handicaps, maar ook om subtiele bewegingsproblemen, leerproblemen of gedragsproblemen die pas aan het licht komen als de kinderen op school zitten. Het zou de moeite lonen om al deze kinderen op vijfjarige leeftijd uitvoerig te onderzoeken, maar dat is erg duur.
De Werkgroep Landelijke Neonatale Follow-up van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde heeft een voorstel gedaan voor een onderzoek dat kinderartsen in een uur tijd zouden kunnen uitvoeren. Martin de Kleine onderzocht of die aanpak werkt, maar concludeert dat de kinderartsen met het onderzoek veel afwijkingen missen. Een simpele en goedkope follow up blijkt dus niet voldoende.

Samenvatting:

Inleiding
Neonatale intensieve zorg is begonnen in de jaren '60 toen technologische ontwikkelingen het mogelijk maakten om te vroeg geboren (zwangerschapsduur < 37 weken) kinderen met respiratoir distress syndroom kunstmatig te beademen. Tussen 1960 en 1980 namen daardoor de overlevingskansen van te vroeg geboren kinderen aanzienlijk toe. De overleving van veel te vroeg geboren (zwangerschapsduur < 32 weken) kinderen is in de jaren '80 en '90 aanzienlijk toegenomen. Follow-up van deze kinderen gedurende de eerste twee jaren van het leven laat bij 10 - 20% chronische longziekten en handicaps zien, zoals spasticiteit, ernstige achterstand in psychomotore ontwikkeling en ernstige stoornissen van het gehoor en het gezichtsvermogen. Wij hebben een redelijk begrip van de relaties tussen de problemen rond de geboorte en ernstige stoornissen in de ontwikkeling. Lange-termijn follow-up van veel te vroeg geboren kinderen tot aan de schoolleeftijd laat een nog hogere frequentie van ontwikkelingsstoornissen zien. Deze stoornissen betreffen de visus, het gehoor, de motoriek, de cognitie, het leren op school en het gedrag. Op het moment van ontslag uit het ziekenhuis is de uitkomst van het individuele kind op lange termijn moeilijk voorspelbaar. Op de leeftijd van twee jaar zijn de grote handicaps meestal wel duidelijk. De diagnose milde motorische stoornissen, leerproblemen en/of gedragsstoornissen wordt meestal pas tijdens de schoolleeftijd gesteld. Daarom is lange-termijn follow-up van deze kinderen nodig. Dergelijke lange-termijn follow-upprogramma's dienen drie doelen: (1) het ontdekken van ontwikkelingsstoornissen bij het individuele kind waarvoor interventie nodig is, (2) het evalueren van de perinatale behandeling en (3) het bijdragen aan de wetenschappelijke kennis over de relatie tussen schade in de perinatale periode en een afwijkende ontwikkeling later. Herkenning van deze relaties zal moeten leiden tot primaire preventie. In Nederland wordt de overgrote meerderheid van de veel te vroeg geboren kinderen behandeld in een van de tien centra voor perinatale intensieve zorg. Na behandeling worden de overlevende kinderen terug verwezen naar hun 'eigen' ziekenhuis voor verdere neonatale behandeling en voor nazorg in de eerste levensmaanden. In de eerste levensjaren komen deze kinderen een aantal keren terug in het centrum van hun initiële behandeling voor het vaststellen van de follow-upgegevens. Hoewel de perinatale behandeling in de tien perinatale centra vergelijkbaar is, varieert de postneonatale zorg in ons land en zijn de follow-upprogramma's niet gestandaardiseerd. Om deze redenen ontwikkelde de Werkgroep Landelijke Neonatale Follow-up van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde een gestandaardiseerd multidisciplinair follow- upprogramma, dat zowel nazorg in het eerste levensjaar, als gestandaardiseerde followup in de daaropvolgende jaren zou moeten verzorgen voor alle veel te vroeg geboren kinderen in Nederland. De werkgroep berekende de kosten van een dergelijk followupprogramma op een bedrag equivalent aan de kosten van één IC-dag. Een dergelijk programma is kostbaar. Daarom wordt in het eerste deel van dit proefschrift de ontwikkeling en validatie van een geïntegreerd kinderartsenonderzoek beschreven. Met dit onderzoek zouden kinderartsen in staat moeten zijn om, binnen één uur en vóór de leeftijd van zes jaar, vast te stellen bij welke veel te vroeg geboren kinderen ontwikkelingsstoornissen zijn ontstaan die een belemmering zouden kunnen vormen voor een normale scholing en een normaal leven. Wij veronderstelden dat een kinderarts, met behulp van een dergelijk gestructureerd en gestandaardiseerd onderzoek, 80% van de veel te vroeg geboren kinderen met een ontwikkelingsstoornis van de gezondheid, de motoriek, de spraak en taal en/of het gedrag zou kunnen herkennen. Wij veronderstelden ook dat hij meer moeite zou hebben met het onderkennen van stoornissen in de cognitie. In het tweede deel van dit proefschrift wordt het verband tussen veranderingen in perinatale zorg tussen 1983 en 1993 enerzijds en korte en lange termijn uitkomst, zowel mortaliteit als morbiditeit, anderzijds beschreven. Wij veronderstelden dat de verbeterde neonatale zorg voor veel te vroeg geboren kinderen niet alleen zou hebben geleid tot toegenomen overleving, maar ook tot een verbeterde lange-termijn uitkomst. Dat wil zeggen dat, berekend op het aantal levendgeborenen, een hoger percentage gezonde kinderen in leven zou blijven en het percentage kinderen met een gestoorde ontwikkeling niet zou toenemen.

Deel I. Ontwikkeling en validatie van een kinderartsenonderzoek

Het onderzoek bestond uit drie opeenvolgende stappen: een vragenlijst voor de ouders, een gestandaardiseerd onderzoek door een kinderarts (samen het kinderartsenonderzoek genoemd) en een batterij van gestandaardiseerd en gevalideerde, domein-specifieke testen voor de ontwikkeling van motoriek, cognitie, spraak en taal en gedrag: de movement Assessment Battery for Children (movement ABC), de gereviseerde Amsterdam KinderIntelligentieTest (RAKIT), in een van de drie deelnemende centra uitgebreide spraaktaaltesten, en de volledige Child Behavior CheckList (CBCL). Elke stap had tot doel om kinderen met een zekere ontwikkelingsstoornis, kinderen met mogelijk een ontwikkelingsstoornis en kinderen zonder een ontwikkelingsstoornis te selecteren. Kinderen met een zekere of mogelijke stoornis zouden de volgende stap moeten ondergaan zo nodig leidend tot domeingerichte behandeling; kinderen zonder stoornis zouden moeten worden gelabeld als 'optimaal ' en worden ontslagen van verder follow-up. Het kinderartsenonderzoek werd beschouwd als een diagnostische test in een populatie met een hoog a priori risico op ontwikkelingsstoornissen. Zo'n test zou een hoge sensitiviteit moeten hebben omdat geen kinderen mogen worden gemist. Een hoge specificiteit zou een te lang voortgezette controle moeten voorkomen, maar was van minder groot belang. De waarde van dit onderzoek werd bepaald door het kinderartsenonderzoek te vergelijken met de derde stap, een gouden standaard bestaande uit movement ABC, RAKIT en CBCL. De vragenlijst ging in op de volgende domeinen: sociaal-economische status, algemene gezondheid, visuele en auditieve functies, motorische ontwikkeling, cognitieve ontwikkeling, spraaktaal en gedrag. De sociale status van het kind werd vastgesteld met behulp van vragen over de samenstelling van het gezin, het aantal broertjes en zusjes en vragen over beroep en scholing van beide ouders. De algemene gezondheid werd vastgesteld met behulp van vragen over de medische consumptie (het aantal bezoeken aan een polikliniek, het aantal ziekenhuisopnamen, het aantal operaties, het aantal diagnostische testen), somatische symptomen op het gebied van KNO, ademhaling, maagdarmsysteem en centrale zenuwstelsel, en met behulp van vragen over het gebruik van medicijnen. De visuele en auditieve functies werden vastgesteld met behulp van vragen over het gehoor met of zonder hulpmiddelen en over de visus met en zonder bril. De cognitieve ontwikkeling werd vastgesteld met behulp van vragen over de schoolprestaties, leerproblemen en de noodzaak van 'remedial teaching' of speciaal onderwijs. Gedragsproblemen werden vastgesteld met een korte gedragsvragenlijst, die bestond uit die 15 vragen uit de Child Behavior Checklist (CBCL) waarvan uit voorgaand onderzoek was gebleken dat deze het meest discrimineerden tussen normale kinderen en kinderen die waren verwezen naar psychologische of psychiatrische hulpdiensten in de algemene populatie. Het onderzoek door de kinderarts startte met een controle op de volledigheid van de antwoorden op de enquête en een door de antwoorden gestuurde uitbreiding van de anamnese. Vervolgens werden de lengte, het gewicht, de schedelgroei en de bloeddruk gemeten. Hierna volgde een lichamelijk onderzoek. Het neurologisch functioneren werd door de kinderarts vastgesteld met behulp van het onderzoek volgens Touwen. Dit onderzoek bestaat uit 40 items die betrekking hebben op de tonus, reflexen, spierkracht, onwillekeurige bewegingen, houding, balans, coördinatie en grove motorische vaardigheden. De kinderen werden geclassificeerd in de volgende drie categorieën: normaal (geen neurologische afwijking), minor neurological dysfunction (MND, afwijkingen zonder invloed op houding of het bewegen) en spasticiteit (cerebral palsy, waaronder werd verstaan: neurologische afwijkingen met daarbij afwijkende houding of beweging). De Denver OntwikkelingsSchalen (DOS; in het Amerikaans: Denver Development Screening Test, DDST) werden gebruikt om de neuromotorische en cognitieve functies vast te stellen. De DOS bestaat uit 105 testitems die zijn geclusterd in vier groepen: motorische functie, taal, adaptatie en sociaal gedrag. Elk testitem heeft een afbreekpunt op een leeftijd waarop 90% van de kinderen in staat is om dit item uit te voeren. Per leeftijdscategorie wordt een deel van de 105 testitems gebruikt. Elk van de vier domeinen word gescoord als vertraagd wanneer het kind twee of meer vertragingen ten opzichte van de '90% grens' laat zien, of één vertraging zonder compensatie in hetzelfde domein. Een kind wordt vervolgens geclassificeerd als 'at risk' wanneer één domein is vertraagd en als abnormaal als twee domeinen zijn vertraagd. De taal werd onderzocht met een bij de leeftijd passende TaalScreeningsTest, ontwikkeld en gevalideerd door Gerritsen. Deze test bestaat uit 39 items, die betrekking hebben op het woordgebruik, begrip, geheugen, productie van taal, gebruik van meervoud en voorzetsels en op de verstaanbaarheid. Een normale score is ≤17, 'at risk' is tussen 18 en 25 en abnormaal is ≥25, tot een maximum score van 52. Alle resultaten van het kinderartsenonderzoek werden vervolgens samengevat in een eindbeoordeling voor elk van de volgende vier domeinen: neuromotore ontwikkeling, cognitieve ontwikkeling, taalontwikkeling en gedrag, en in een uiteindelijke beoordeling 'optimaal' (alle domeinen normaal), 'at risk' (verder onderzoek nodig) of 'abnormaal' (behandeling nodig of reeds behandeld in een of meerdere domeinen).

Validatie instrumenten
De gecombineerde resultaten van het kinderartsenonderzoek werden gevalideerd tegen een gecombineerde set van gestandaardiseerde testen voor motorische ontwikkeling, cognitie, inclusief taalontwikkeling, en gedrag. Deze set bestond uit de movement Assessment Battery for Children (movement ABC), de gereviseerde Amsterdamse Kinder-IntelligentieTest (RAKIT) en de volledige Child Behavior Check List (CBCL). Getrainde kinderfysiotherapeuten en kinderpsychologen voerden deze testen uit. Zij waren blind voor de bevindingen van het onderzoek van de kinderarts. De movement ABC duurde 45 minuten en de RAKIT één uur; de CBCL werd thuis ingevuld. De movement ABC doet een uitspraak over het motorisch functioneren in het dagelijks leven. Hoe hoger de score, hoe slechter de prestatie. Totaalscores ≤10,5 (15e percentiel) worden beschouwd als normaal, van 11,0 tot 17,0 (5e percentiel) als 'at risk' en > 17,0 als abnormaal. De RAKIT is genormeerd voor Nederlandse kinderen tussen vier en zeven jaar. Kinderen met een score tussen -2 en -1 S.D. worden beschouwd als 'at risk', kinderen onder -2 S.D. als 'abnormaal'. De CBCL is een gestandaardiseerde maat voor gedrag van het kind, ontwikkeld door Achenbach en voor Nederlandse kinderen genormaliseerd door Verhulst. Totaalscores ≤ 59 worden beschouwd als normaal, van 60 tot en met 63 als overgangsgebied en ≥ 64 als gedragsstoornis. Wanneer alle drie testen een normaal resultaat gaven, was de uiteindelijke conclusie 'optimaal', wanneer één of meer van de drie testen een uitslag 'at risk' gaf was de uiteindelijke conclusie 'at risk' en wanneer één of meer van de drie testen een uitslag abnormaal gaf was de uiteindelijke conclusie 'abnormaal'.

Populatie
De studiepopulatie bestond uit kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram, behandeld in één van de drie participerende NICU's en inmiddels vijf jaar oud. Vanwege logistieke redenen varieerden de inclusieperioden enigszins: van 1 oktober 1992 tot 15 juni 1994 in het Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen, van 15 november 1992 tot 1 januari 1994 in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en van 1 januari 1993 tot 1 januari 1995 in Máxima Medisch Centrum, Veldhoven. Gedurende deze perioden werden 764 kinderen opgenomen op de drie NICU's. Van hen stierven 131 (17%) vóór de leeftijd van vijf jaar. Ook werden 46 patiënten met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en behandeld in het AMC van het vergelijkende onderzoek uitgesloten omdat zij deelnamen aan een andere studie. Eenentwintig kinderen met bekende ernstige spasticiteit, blindheid, ernstige mentale retardatie, chromosomale afwijkingen of een ernstige stofwisselingsstoornis werden uitgesloten omdat van tevoren duidelijk was dat deze kinderen de testen niet zouden kunnen volbrengen. Als gevolg hiervan bleven 566 kinderen beschikbaar voor de studie. Van de 566 beschikbare kinderen werden 135 (23,9%) niet onderzocht wegens diverse redenen. Taalproblemen speelden een belangrijke rol. De non-respons was 65% bij kinderen van niet-Nederlands sprekende ouders en 19% van wel Nederlands sprekende gezinnen (p < 0,01). Van de 431 geteste kinderen volbrachten 395 kinderen alle onderdelen van het kinderartsenonderzoek, de movement ABC, de IQ-test en de CBCL. De gemiddelde zwangerschapsduur (32,2 (S.D. 2,0) weken) en het gemiddeld geboortegewicht (1276 (S.D. 332) gram) lagen relatief hoog vergeleken met de meeste follow-upstudies uit de jaren '90. Dit geeft aan dat door het niet onderzoeken van een aantal kinderen onder de 30 weken uit één van de drie participerende ziekenhuizen een selectiebias was ontstaan in de richting van een relatief gunstige populatie. Er was geen verschil in perinatale gegevens tussen onderzochte en niet-onderzochte kinderen met uitzondering van meerlingen (36% van de onderzochte versus 21% van de nietonderzochte kinderen.

Resultaten van het kinderartsenonderzoek (hoofdstuk 2)
Bij 412 kinderen was een volledig kinderartsenonderzoek uitgevoerd. De vragenlijst gaf informatie over het individuele kind en bespaarde tijd in de volgende stap. Het kinderartsenonderzoek nam gemiddeld één uur in beslag, variërend van minder dan 50 minuten voor kinderen met een normale ontwikkeling tot meer dan 70 minuten voor kinderen met meerdere ontwikkelingsstoornissen. De meeste kinderen hadden plezier in de verschillende onderdelen van het onderzoek en de ouders waren zeer tevreden met het uitgebreide onderzoek. De kinderartsen hadden het idee dat het onderzoek hen prima in staat stelde de ontwikkeling van deze vijfjarige kinderen te schatten. De kinderartsen classificeerden 275 (67%) kinderen als 'optimaal', 58 (14%) als 'at risk' en 79 (19%) als 'abnormaal'. Van de 137 kinderen die waren geclassificeerd als 'at risk of abnormaal' waren er 82 (60%) van tevoren nog niet als zodanig geïdentificeerd bij eerdere follow-uponderzoeken. Van de kinderen met afwijkende resultaten op een van de standaardtesten werden door het onderzoek slechts 48% opgemerkt. De meerderheid van hen had motorische problemen, gedragsproblemen of een combinatie van beide; een minderheid had cognitieve problemen. Van de gestandaardiseerde testen classificeerde de movement ABC 56%, de IQ test 78% en de CBCL 77% als normaal. De gecombineerde resultaten van deze drie standaardonderzoeken gaven aan dat er significant meer kinderen met ontwikkelingsstoornissen waren dan door het kinderartsenonderzoek was vastgesteld. Wanneer de standaardtesten werden gecombineerd scoorden 167 kinderen (43,3%) 'optimaal' op alle testen, 134 (34,7%) op twee testen, 61 (15,8%) op één test en 24 (6,2%) op geen van de testen. De specificiteit (88%) en positief voorspellende waarde (85%) van het kinderartsenonderzoek waren adequaat, maar veel kinderen met een ontwikkelingsstoornis werden niet geïdentificeerd, hetgeen resulteerde in een sensitiviteit van 48% en een negatief voorspellende waarde van 55%. Wij concludeerden dat het gestructureerde kinderartsenonderzoek niet voldeed als een eenvoudige diagnostische test van vijfjarige kinderen om onderscheid te maken tussen kinderen met een normale ontwikkeling en kinderen die verder moesten worden onderzocht. Follow-upstudies die niet bestaan uit gedetailleerde en gestandaardiseerde testen voor meerdere domeinen onderschatten daarom de ontwikkelingsproblemen bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. Deze onderschatting is er mogelijk ook de oorzaak van dat de incidentie van ontwikkelingsstoornissen met het toenemen van de leeftijd schijnbaar toeneemt. Er is blijkbaar geen simpele manier om kinderen die extra hulp nodig hebben te identificeren en er is geen simpele manier om de uitkomst van neonatale intensieve zorg te evalueren.

Omdat motorische stoornissen zowel het meest voorkwamen als het meest werden gemist, analyseerden wij vervolgens de relaties tussen het kinderartsenonderzoek, het onderzoek volgens Touwen, de DOS en de movement ABC verder in hoofdstuk 3. Wij analyseerden ook de relaties tussen het kinderartsenonderzoek, de DOS, de TaalScreeningsTest en de IQ test in hoofdstuk 4 en tussen de TaalScreeningsTest en formele taaltesten in hoofdstuk 5.

Motorisch ontwikkeling (hoofdstuk 3)
In het individuele kind is de functionele motorische capaciteit niet een geïsoleerde gebeurtenis, maar een keten van processen die uitgaat van fysieke vaardigheden en mogelijkheden en die wordt gestuurd door vele processen in het centrale zenuwstelsel. Wanneer wij bij kinderen doelgerichte motorische activiteiten bestuderen, kijken wij naar het resultaat van deze keten van processen. Daarom kunnen motorisch stoornissen zowel fysieke als neurologische, visuele, cognitieve of gedragsmatige oorzaken hebben. Het belangrijkste doel van een sceeningsonderzoek is niet om de relaties met deze domeinen te ontdekken, maar om vast te stellen of de kwaliteit en kwantiteit van de motorisch vaardigheid voldoende is voor de leeftijd. Wanneer een afwijkende score wordt gevonden is een meer gedetailleerd, multidisciplinair onderzoek nodig om de samenhang met bovengenoemde factoren te ontrafelen. De meeste kinderartsen gebruiken een neurologisch onderzoek, dat de integriteit van het neurologische systeem vast stelt, om een motorisch ontwikkelingsprobleem te ontdekken. Wij vergeleken daarom het neurologisch onderzoek volgens Touwen met de movement ABC. De movement ABC geeft een indicatie van het motorisch functioneren in het dagelijkse leven. De movement ABC wordt wereldwijd veel gebruikt om stoornissen in de coördinatie van de motoriek vast te stellen bij kinderen met diverse ontwikkelingsproblemen, maar ook in follow-upstudies van te vroeg geboren kinderen. Met behulp van de movement ABC vonden we in onze populatie veel te vroeg geboren kinderen zonder zeer ernstige handicaps ernstige motorische stoornissen bij 22.0% en lichte motorische stoornissen bij 21,5%. Dit is respectievelijk vier- en tweemaal de incidentie in een normale populatie. Diverse andere auteurs vonden ernstige motorisch stoornissen in 20 - 30% van alle veel te vroeg geboren kinderen en 50 - 55% als ook de lichte motorische stoornissen werden meegenomen. De iets lagere incidentie die wij vonden kan worden verklaard doordat wij de 3% meest gehandicapte kinderen in onze studie hebben uitgesloten. Vergelijking van het neurologisch onderzoek door de kinderarts met de movement ABC liet zien dat kinderartsen, zelfs als zij speciaal zijn getraind, niet goed in staat zijn motorische ontwikkelingsstoornissen te ontdekken. Kinderartsen zijn waarschijnlijk vooringenomen door hun kennis van de indrukwekkende perinatale problemen van hun patiënten en de opluchting dat de ontwikkeling toch beter verloopt dan zij hadden gedacht. Zij zijn misschien ook vooringenomen omdat zij zelden gezonde kinderen onderzoeken en daarom gemakkelijk lichte motorische stoornissen over het hoofd zien. Tenslotte kan het kinderartsenonderzoek subjectief zijn omdat het onderzoek geen rigide structuur kent voor het afnemen, de beschikbare tijd per item en het scoren en optellen van de resultaten. Wij konden de sensitiviteit van het onderzoek verbeteren van 0,19 naar 0,62 door het bestaande algoritme om te zetten in een gecomputeriseerd algoritme. Vergelijking van het Touwen onderzoek, de DOS en de movement ABC laat zien deze onderzoeken verschillende aspecten van de motorische ontwikkeling testen. Het onderzoek volgens Touwen richt zich op de neurologische ontwikkeling, de DOS op de ontwikkeling in het algemeen en de movement ABC op de functionele motorisch ontwikkeling. De movement ABC test het motorisch functioneren van alledag, hetgeen betekent dat het de vaardigheden test die kinderen op school nodig hebben. Marlow en medewerkers publiceerden in een longitudinale studie dat een slechte prestatie op de movement ABC op de leeftijd van zes jaar voorspellend was voor latere school problemen en gaven aan dat de lange-termijnontwikkeling bij deze kinderen mogelijk gevaar liep. Ook Diamond toonde aan dat er een nauwe relatie is tussen de motorische en verstandelijke ontwikkeling. Wij vonden dat 64% van de kinderen met een niet-optimale movement ABC al problemen had op school. Wij veronderstellen dat er bij deze kinderen concentratie- en aandachtsproblemen aanwezig zijn en dat de leercapaciteit is verminderd. Omdat de movement ABC breed is geaccepteerd en relatief goedkoop is uit te voeren, adviseren wij de movement ABC te gebruiken voor het onderzoeken en vastleggen van de motorische functie van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram op de leeftijd van vijf jaar. Anderzijds vonden wij ook bij 13 kinderen met een optimale movement ABC een onmiskenbare spastische parese. Deze kinderen hadden blijkbaar geleerd om goed te functioneren, ondanks enkele beperkingen van hun neurologische systeem. Daardoor konden zij voldoen aan de nauwkeurigheid en de snelheid die de movement ABC vereist. Om deze kinderen te detecteren moet een standaard neurologisch onderzoek deel uit maken van het follow-uponderzoek op de leeftijd van vijf jaar. Deze kinderen vormen in de praktijk geen probleem. Ze kunnen worden verwezen voor verder onderzoek, maar het is alleen nodig om hen te blijven vervolgen om te kijken of zij inderdaad nieuwe motorische taken even vaardig leren als hun leeftijdsgenoten. Voor de evaluatie van perinatale zorg is de detectie van deze spastische parese als marker van perinatale schade wel essentieel. Voor vroegtijdige onderkenning van kinderen die extra hulp nodig hebben én voor evaluatie van de perinatale zorg moet zowel de movement ABC als een standaard neurologisch onderzoek deel uit maken van de systematische follow-up van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram.

Cognitie (Verstandelijke ontwikkeling; hoofdstuk 4)
Dit deel van het onderzoek had als doel te evalueren of het met een onderzoek door de kinderarts mogelijk is om die te vroeg geboren kinderen te identificeren die op de leeftijd van vijf jaar moeten worden verwezen naar een kinderpsycholoog voor een uitgebreide analyse van de cognitie. Wij vergeleken het oordeel van een kinderarts, gebaseerd op een vragenlijst voor de ouders, de indruk die het kind maakte tijdens het onderzoek, de DOS en de TaalScreeningsTest met de resultaten van de geReviseeerde Amsterdamse KinderIntelligentie test (RAKIT) bij 368 kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. De sensitiviteit van het oordeel van de kinderarts over de cognitie (sensitiviteit 0,34) en van de DOS onderdelen (sensitiviteit 0,18 - 0,36) was laag en gaf een onderschatting van de werkelijke behoeft aan verwijzing voor verder uitgebreid onderzoek. De complete DOS (sensitiviteit 0,72) en schoolprestaties voldeden nog het best. Kinderartsen gebruiken vaak de taalontwikkeling als een indicator van de verstandelijke vermogens, maar de sensitiviteit van de TaalScreeningsTest was laag (sensitiviteit 0,55). Uit de in hoofdstuk 5 beschreven studie blijkt dat de voorspellende waarde van de TaalScreeningsTest voor de detectie van spraaktaalstoornissen kan worden verbeterd door de grenswaarde voor het onderscheid tussen normale en nietnormale spraaktaalontwikkeling te verlagen van 18 naar 17. Wij hebben niet geanalyseerd of dat ook geldt voor de beoordeling van de cognitie. Schoolprestaties zijn blijkbaar een goede indicator voor het verstandelijk functioneren. De beslissing om te vroeg geboren kinderen te verwijzen voor verdere, uitgebreide evaluatie zou kunnen worden gebaseerd op de schoolprestaties in groep 2 van het basisonderwijs. Deze informatie is gemakkelijk en zonder kosten te verkrijgen. Als echter het doel is om schoolproblemen vroegtijdig te bestrijden of zelfs te voorkomen is het te laat om een kind pas te verwijzen als het al problemen heeft. Omdat 37% van deze kinderen al extra begeleiding of remedial teaching hebben of zijn blijven zitten, raden wij aan om uiterlijk op vijfjarige leeftijd al deze kinderen te testen met een formele intelligentietest. Schoolproblemen bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram moeten serieus worden genomen. Deze kinderen moeten worden verwezen voor een uitgebreide intelligentietest. Gezien de hoge incidentie van leerproblemen is het nog beter om niet te wachten totdat deze zich voordoen, maar een gevalideerde intelligentietest deel uit te laten maken van de systematische follow-up van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram op vijfjarige leeftijd.

De gegevens uit dit hoofdstuk werden ook gebruikt om het IQ op de leeftijd van vijf jaar te beschrijven van een populatie kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. Wij maten het IQ in 454 van de 566 beschikbare kinderen. Het gemiddelde IQ was 96,6 (S.D. 16,4); 78% van de kinderen had een IQ in de normale range, 16% tussen -1 en -2 S.D. en 6% onder -2 S.D.. De kinderen van de thyroxine supplementatie studie, uitgesloten in hoofdstuk 4, werden meegenomen. Wij hadden 21 kinderen van onderzoek uitgesloten vanwege ernstige handicaps. Als we aannemen dat deze 21 een IQ < -2 S.D. hadden, dan had 75% van de kinderen een normaal IQ, 15% tussen -1 en -2 S.D. en 10% onder -2 S.D.. Diverse studies vinden bij kinderen met een geboortegewicht < 1500 gram een gemiddeld IQ dat 7 - 15 punten (0,5 to 1 S.D.) lager is dan van controlekinderen en bij kinderen met een geboortegewicht < 1500 gram zonder grote neurologische stoornissen een gemiddeld IQ dat 7 - 10 punten lager is dan controlekinderen. De meeste studies vinden IQ's < -2 S.D. bij 10 - 20% van alle kinderen met een geboortegewicht < 1500 gram, vergeleken met verwachte frequentie van 2,3% in een normale populatie. Diverse auteurs hebben laten zien dat non-responders minder gunstige uitkomstresultaten hebben dan responders. De respons in ons onderzoek was 80% van de beschikbare kinderen. De perinatale factoren verschilden niet tussen de onderzochte en niet-onderzochte kinderen, met uitzondering van een lagere incidentie van meerlingen in de niet-onderzochte groep. Door de selectiebias en de non-respons wordt in onze studie het gemiddelde IQ misschien iets te hoog geschat, maar overigens is deze schatting in overeenstemming met de gegevens uit de literatuur. IQ -metingen geven vaak een iets te hoog IQ weer door het Flynn-effect. Flynn heeft aangetoond dat het IQ ongeveer 0,3 punten per jaar toeneemt. De RAKIT was gestandaardiseerd in 1984. Met een jaarlijkse toename van 0.3 punten zou het gemiddelde IQ in de huidige populatie wel eens 105 kunnen zijn in plaats van 100. Bovendien geven IQ testen bij kinderen met concentratiestoornissen mogelijk een overschatting van de cognitie in de dagelijkse situatie, omdat de taken die de kinderen tijdens de test moeten uitvoeren gestructureerd en ééndimensionaal zijn en worden afgenomen in een één op één situatie met de tester, zonder storingen van buiten af.

Spraak en taal
Spraak en taal zijn belangrijke gebieden van de kinderlijke ontwikkeling. Daarom was een taalscreeningstest opgenomen in het kinderartsenonderzoek. Om deze taalscreeningstest te valideren in onze groep te vroeg geboren kinderen werden de resultaten van de taalscreeningstest afgenomen door de kinderarts vergeleken met de resultaten van een gestandaardiseerde volledige spraaktaaltest, afgenomen door een professionele spraaktaaltherapeute. Het doel was te onderzoeken hoe efficiënt en nauwkeurig de taalscreeningstest vaststelt welke te vroeg geboren kinderen een taalachterstand hebben. Op grond van het aantal fouten in de test werden de kinderen geclassificeerd in de groepen 'normaal' (≤17 fouten), 'licht vertraagd' (18 - 25 fouten) of 'ernstig vertraagd' (≥ 26 fouten). Wanneer licht en ernstig vertraagd werden samengenomen (≥18 fouten), was de sensitiviteit 62% en de specificiteit 95%. De sensitiviteit kon worden verhoogd tot 79% wanneer ≥17 fouten als afwijkend werd beschouwd; de specificiteit daalde daarbij tot 94%. De specificiteit kon vervolgens worden verbeterd door enkele vragen uit de vragenlijst in het oordeel te betrekken. De taalscreeningstest is een uitstekend screeningsinstrument om spraaktaalstoornissen te ontdekken bij vijfjarige kinderen die zijn geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram, onder voorwaarde dat het afkappunt voor niet-normaal wordt verlaagd van ≥18 naar ≥17 fouten. We adviseren deze screeningstest op te nemen in de follow-up van deze kinderen op de leeftijd van vijf jaar.


Deel II. Vergelijking van perinatale zorg in 1983 en 1993 en de gevolgen op korte (hoofdstuk 6) en lange (hoofdstuk 7) termijn

Wij vergeleken twee geografisch bepaalde populaties met een tijdsverloop van tien jaar. Door socio-economische veranderingen steeg in deze periode de moederlijke leeftijd. Deze hogere leeftijd leidde, gedeeltelijk via medische stimulering van de vruchtbaarheid, tot een toename van de frequentie meerlingen en vroeggeboorten. Ondanks deze ongunstige factoren vonden wij een daling van de sterfte in elke zwangerschapsweek van ongeveer 40%. Richardson en medewerkers hebben gesuggereerd dat eenderde van deze verbetering het gevolg is van een betere conditie op het moment van opname op de afdeling neonatologie en tweederde het gevolg van effectievere neonatale zorg. Onze bevindingen suggereren dat niet één specifieke factor, maar veeleer verbeteringen van talloze aspecten van obstetrische en neonatale zorg, inclusief prenataal transport, vroegtijdige sectio Caesarea, systematische toediening van steroïden voor de geboorte en vooral het gebruik van surfactant deze verbetering tot stand heeft gebracht. De verbeterde overleving ging niet gepaard met een daling van de incidentie (berekend over de overlevenden) van intraventriculaire en periventriculaire bloedingen; de incidentie van bronchopulmonaire dysplasie nam zelfs toe. Bij het bestuderen van de lange-termijn-uitkomst in deze twee populaties vonden wij bij de overlevenden op de leeftijd van vijf jaar een toename van ernstige cerebral palsy van 6,3% naar 12,3%. Deze bevinding is alarmerend. Hagberg vond in Zweden een toename van de incidentie van cerebral palsy in de jaren '70 en suggereerde een relatie met de sterk toegenomen overleving van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 37 weken. Het lijkt erop dat de geschiedenis zich nu herhaalt in de groep kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken. In de multivariate analyse was het risico op spasticiteit in 1983 verhoogd bij jongetjes en in 1993 na lage Apgarscores, na intraventriculaire en periventriculaire bloedingen en na gebruik van dexamethason voor bronchopulmonaire dysplasie. Verdere analyse van onze data laat zien dat dit effect vooral, maar niet uitsluitend, optrad in de kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 28 weken. Wij beschikken niet over gegevens over het IQ van kinderen geboren in 1983 en kunnen daarom geen uitspraak doen over verschillen in cognitie. Er waren evenwel geen verschillen in schoolresultaten tussen kinderen geboren in 1983 en 1993. Respectievelijk 11,9% en 9,8% (verschil niet significant) volgden speciaal onderwijs. De incidentie van gedragsproblemen was in beide cohorten veel hoger dan de frequentie in een normale populatie, maar veranderde niet. Omdat de frequentie van stoornissen in motoriek, cognitie en gedrag in de overlevende kinderen gelijk bleef en het percentage overlevende kinderen is toegenomen terwijl ook de incidentie van vroeggeboorte is toegenomen, is het aantal kinderen met problemen op het gebied van motoriek, cognitie en gedrag sterk toegenomen. We moeten er rekening mee houden dat de behoefte aan voorzieningen voor deze kinderen zal toenemen. De incidentie van visuele problemen en scheelzien nam duidelijk af. Wij nemen aan dat dit komt door de introductie van continue, transcutane monitoring van de zuurstofsaturatie in het bloed.


Conclusie
Tegelijk met de verbetering van de overleving van kinderen geboren na een zeer korte zwangerschapsduur (< 32 weken) en/of met een zeer laag geboortegewicht (< 1500 gram) nam het besef toe dat niet al deze kinderen overleven zonder nadelige gevolgen. De verwachting was dat dergelijke problemen tijdelijke bijwerkingen waren en zouden verbeteren met het toenemen van kennis, kunde en ervaring in de neonatale zorg. De gegevens uit dit proefschrift laten zien dat de frequentie van stoornissen en handicaps onveranderd hoog blijft, met de gunstige uitzondering van visusproblemen. Factoren die verantwoordelijk zijn voor een afname van de sterfte zoals antenatale steroïden, kunstmatige beademing en surfactant zorgen niet voor een daling van de incidentie van ontwikkelingsproblemen in de kinderen die overleven. Het gebruik van dexamethason na de geboorte is een ernstige extra risicofactor voor het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen. Ernstige ontwikkelingsstoornissen worden meestal al op de leeftijd van twee jaar gediagnosticeerd. Lichte motorische stoornissen, leerproblemen en gedragsproblemen die interfereren met het verwerven van alledaagse vaardigheden en het normale leren. worden vaak pas op de schoolleeftijd onderkend. Wanneer met het toenemen van de leeftijd de eisen die de maatschappij stelt aan het individu toenemen, nemen de problemen nog verder toe. Geïsoleerd kunnen deze problemen nog wel meevallen, maar in combinatie en zonder compensatie in andere domeinen vormen ze een levenslange belasting. Daarom is langdurige follow-up en begeleiding van deze kinderen nodig. Kinderartsen die kinderen, geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram, onderzoeken met technieken die berusten op het onderzoek volgens Touwen, de Denver OntwikkelingsSchalen (DOS) en een verkorte CBCL zien een aantal kinderen met motorische ontwikkelingsstoornissen, leer- en gedragsstoornissen over het hoofd. Omdat de movement ABC een nauwkeurig en wijd verbreid instrument is om motorische ontwikkelingsstoornissen op te sporen moet de movement ABC op de leeftijd van vijf jaar opgenomen worden in het followuponderzoek van kinderen die zijn geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram. Om alle neurologische problemen op te sporen is ook een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek nodig. Leerproblemen op school zijn in deze groep kinderen een alarmteken van cognitieve problemen en vormen een indicatie voor verwijzing van het betreffende kind naar een psycholoog voor uitgebreid onderzoek. Het schooljaar overdoen is geen goede oplossing. Gezien de hoge incidentie van leerproblemen is het zelfs aan te bevelen om de schoolproblemen voor te zijn en een gestandaardiseerd onderzoek van de cognitie van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram op te nemen in het follow-uponderzoek op vijfjarige leeftijd (vóór school groep drie). Omdat meer dan de helft van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram ontwikkelingsproblemen heeft, is routine onderzoek van al deze kinderen noodzakelijk. De te gebruiken testen moeten alle domeinen van de ontwikkeling onderzoeken, moeten een rigide structuur hebben zowel wat betreft het uitvoeren van de test als van het berekenen van de testresultaten. Onderzoek door een kinderarts die zich in een normale poliklinische setting een algemeen oordeel vormt is onvoldoende. Follow-up studies die niet dergelijke gedetailleerde testen van meerdere domeinen bevatten overschatten de uitkomst van perinatale intensive care. Er is geen simpele manier om kinderen te identificeren die extra zorg nodig hebben en er is geen simpele manier om neonatale intensive care goed te evalueren. Het in dit proefschrift beschreven onderzoek hield zich bezig met de problemen die vaak ontstaan bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram. Het liet evenwel ook zien dat moderne intensive care het leven redt van veel kinderen die veel te vroeg of veel te klein zijn geboren en dat velen van hen opgroeien zonder enig probleem. Hoewel moderne neonatale zorg niet in staat is alle te vroeg of te klein geboren kinderen intact in leven te houden is zij zeker de moeite waard.

Dankbetuiging
De Validatie Studiegroep bestaat uit: dr. A.L. den Ouden en H. Kloosterboer- Boerrigter (TNO Preventie en Gezondheid, Leiden), prof. dr. L.A.A. Kollée, dr. M.W.G. Nijhuis-van der Sanden, M. Sondaar, S. Knuijt en B.J.M. van Kessel-Feddema (Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen), dr. A. Ilsen, dr. A.G. van Wassenaer, R. Breur-Pieterse, dr. J.M. Briët en K. Koldewijn (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam), M.J.K. de Kleine, J. Buijs en M.J. Wit (Máxima Medisch Centrum, Veldhoven) en prof. dr. A.L. van Baar, Universiteit van Tilburg. Dr. R Brand, (Leids Universitair Medisch Centrum) adviseert over de statistiek en prof. dr. S.P. Verloove-Vanhorick (TNO Preventie en Gezondheid, Leiden en Leids Universitair Medisch Centrum ) begeleidt de studie. De studie werd gesteund door een subsidie van het Praeventiefonds, projectnummer 28-2756 en ZorgOnderzoek Nederland (ZonMw), projectnummer 10010004-20.

Summary:  

Neonatal intensive care started in the 1960s when technology made long term artificial ventilation of preterm newborn infants with hyaline membrane disease possible. After forty years, neonatology has gone on in years, but the follow up is still in its infancy. We have a good understanding of the causal relation between perinatal risk factors and mortality and short term morbidity, but the relation between perinatal risk factors and long term outcome has only been partly clarified. The first objective of this thesis was to develop and validate an assessment tool that could help paediatricians to identify, before six years of age, which very preterm and/or low birth weight survivors of neonatal intensive care have developmental disturbances that may interfere with normal education and normal life. We hypothesised that a paediatrician could identify, within one hour and with the help of a structured and standardised assessment, 80% of the very preterm and very low birth weight infants with developmental disturbances in the somatic, motor, language and behavioural domains, but would have considerable difficulties in the cognitive domain. The second objective was to investigate the relation between changes in perinatal care and short term and long term outcome, mortality as well as morbidity, of very preterm infants in the Netherlands between 1983 and 1993. We hypothesised that the increased survival of very preterm infants would be accompanied by improved later outcome, i.e. that, related to the number of live-born preterm infants, the incidence of children without impairments would increase and the incidence of children with impairments would not increase This implied that, related to the surviving children, we expected an increased incidence of children without impairments and a decreased incidence of handicaps.

First objective
Because recognition of developmental impairments in survivors of neonatal intensive care increases with advancing age and these impairments may lead to school failure, the need for accurate developmental assessment is obvious 1-7. In 1996, a national working party on neonatal follow up presented a programme for standardised follow up from birth to eight years of age that would offer an equal follow up programme to every individual survivor of neonatal intensive care and yield comparable follow up data for all 8. The working party calculated the costs of such a follow up programme of survivors equivalent to the cost of one day of intensive care treatment 25, which amounted to £1000 in the United Kingdom and $1277 (at 32 weeks' gestation) to 2203 (at 25 weeks' gestation) in the USA 9,10.

Some studies indicate that early low cost intervention can improve cognition and behaviour 11, but cost-benefit studies in which the costs of screening preterm infants for developmental problems (other than retinopathy of prematurity and deafness) have been compared with the benefits of intervention are lacking 9. Because of shortage of budget and staff, most neonatal departments are forced to restrict follow up programmes to the bare minimum. Therefore Field et al., for instance, evaluated two simple methods of collecting data in preterm infants born at ≤32 weeks of gestation, one by a questionnaire to the parents, the other by collecting clinical information from hospital admissions, routine health surveillance and outpatient letters 12. The average cost per case recruited was £37 for the questionnaire and £61 for the community review. Compared to the costs of intensive care treatment, these figures are trivial, but both methods focused only on major health problems at the age of two years, failed to collect outcome data for at least 95% of the children as was the objective, and did not ascertain the reliability of the gathered data. To include mild developmental problems that may interfere with learning, the Validation Study Group* developed a comprehensive programme for assessment at five years of age to enable paediatricians to identify, before school age, which children have developmental disturbances that may interfere with the acquisition of daily skills and normal life. In addition, such a comprehensive assessment would offer these paediatricians a standardised tool to evaluate the perinatal care.

The Paediatrician's assessment
The assessment consisted of a parental questionnaire and a paediatric evaluation. The Validation Study Group intended a three-step procedure, consecutively consisting of a questionnaire, a comprehensive Paediatrician's assessment and detailed standardised and domain-specific assessment batteries. Each step aimed at identifying children with definite developmental impairments in one or more domains, children with possible impairments and children without impairments. The definitely impaired children should be referred for further domain-specific analysis and treatment, the optimal children labelled optimal and discharged from further paediatric control. The children with suspected or possible impairments should enter the next step. The first step, the questionnaire, addressed the following domains: socioeconomic status, general health, visual and auditory function, motor development, cognitive development, language, behaviour and school outcome. Several parts had been designed for the assessment of the very preterm and very low birth weight infants born in 1983, the POPS study 13. The questionnaire included a shortlist of 15 items of the Child Behavior Checklist. The questionnaire gave information on the individual child and saved time during the next step, the Paediatrician's assessment. However, it failed as a simple tool for identification of five year old children with normal development, who would need no further paediatric assessment to evaluate their outcome. In the second step, the paediatricians used the information from the questionnaire, assessed neurological function by the Touwen examination, neuromotor and cognitive development by the Denver Development Screening Test (DDST) and language development by the Dutch Language Screening Test 14-16. This Paediatrician's assessment took one hour on average, 40 to 50 minutes in normal children to sometimes much longer than 60 minutes in children with multiple impairments. On the basis of the results of all tests, paediatricians gave an overall judgement of health, neuromotor development, cognition, language and behaviour. In summarising their findings, they gave a final judgement: 'optimal' (all domains normal), 'at risk' (further examination necessary) or 'abnormal' (treatment necessary or already treated for impairment in one or more domains). The result of the Paediatrician's assessment was validated in 566 very preterm and low birth weight infants against a battery of standardised tests for neuromotor and cognitive development and behaviour that could be regarded as the third step. This included the Movement Assessment Battery for Children (movement ABC) by a child physiotherapist 27, the revised Amsterdam child intelligence test (IQ test) by a developmental psychologist 26 and the full Child Behavior CheckList (CBCL) filled in by the parents 19,20. We hypothesised that paediatricians could identify, with the help of the comprehensive assessment, at least 80% of the very preterm and/or low birth weight infants with developmental disturbances in the somatic, motor, cognitive, language and behavioural domains that may interfere with normal education and normal life. The study showed that the sensitivity of this Paediatrician's assessment, tested against a battery of standardised tests, was low. Only 48% of the children with abnormal results on one or more of the standard tests were identified and 52% were not detected. The majority of the missed cases had either motor problems or behaviour problems or a combination, a minority failed on the IQ test. When tested by the standardised tests, the movement ABC, the IQ test and the CBCL, 56%, 78% and 77% performed optimally. The combined results showed optimal performance on all three tests in 167 children (43.3%), on two tests in 134 (34.7%), on one test in 61 (15.8%) and on none of the tests in 24 (6.2%) children (table 1). The definition of optimal on the various tests was above P15 for the movement ABC test, above -1 standard deviation for the IQ test and above P10 for the CBCL. This means that in a normal population 0.85 x 0.84 x 0.90 = 64% will perform optimally by this definition when the results of the tests are independent of each other, almost twice the number in our very preterm population. In a population with such a high prevalence of developmental problems, it is necessary to detect as many children with developmental problems as possible; some over-referral is acceptable. Therefore, tests should aim at high negative predicting values and likelihood ratios of negative tests close to zero. The likelihood ratio of the negative test in the present study indicated that 59% of the children with a negative test were impaired. We therefore conclude that follow up studies that do not include detailed and standardised tests for several domains will underestimate developmental problems in survivors of neonatal intensive care and may be the reason for incomparability of follow up results and a seemingly increase of developmental problems at a later age. There is no simple way to identify children in need of extra help or to enable a true evaluation of neonatal intensive care. Because motor disturbances were both the most frequent and the most frequently missed by the paediatrician, we further analysed the relations between the paediatric judgement of motor performance, the Touwen examination, the DDST and the movement ABC (Chapter 3). Subsequently, we also analysed the relations between the paediatric judgement, the DDST, the Language Screening Test and the IQ test (Chapter 4) and between the Dutch Language Screening Test and a formal language assessment (Chapter 5).

Table 1: 386 not-severely handicapped, very preterm and low birth weight survivors of neonatal intensive care at five years of age that were classified optimal or non-optimal by respectively the movement ABC, IQ test and/or CBCL.

Motor development
In the individual child, functional motor capacity is not an isolated event, but emerges from physical abilities and conditions and executes through the cooperative effort of many brain structures and processes. When we study overt goal-directed motor behaviour in children, we are looking at the result of a long chain of processes that produce and coordinate the observed movements. Therefore, motor performance problems may be related to cognitive, behavioural, visual-perceptual and health factors 21,22. The integrity of the central nervous system is an important condition for the development of perceptual-motor skills in preterm infants and many studies have focused on the relationship between cerebral anatomical abnormalities and developmental outcome 23,24. The main purpose of a screening assessment is not to detect these relations, but to determine if the quality and quantity of the motor performance is normal or abnormal for age. When an abnormal score is found, a more detailed multidisciplinary assessment is necessary to unravel which developmental aspects are the most determining factors. To detect developmental motor problems, most paediatricians use neurological examinations to test the integrity of the nervous system. We therefore compared the neurological examination according to Touwen with the movement ABC, that indicates motor function in daily life 17. It is most widely used to diagnose developmental motor coordination disorder in several circumstances 21,24,25, as well as in follow up studies of premature infants 5,26-36. With the movement ABC, we found in our population of very preterm infants without severe handicaps clinically important motor disorders in 22.0% and borderline disturbances in 21.5%. This is four times and about twice the figure of the normal population 31. Several authors found clinically important motor disorders in 20% to 30% of all very preterm infants and in 50% to 55% of them when borderline motor problems were included 5,27,28,31,34,37. Our slightly lower incidence can be explained by the exclusion of the 3% most severely handicapped children in our study. Comparison of the examination of neuromotor development by a paediatrician with the movement ABC by a child physiotherapist showed that paediatricians, even when specifically trained for the occasion, are not very capable in identifying children with developmental motor disorders. Paediatricians may be biased by their knowledge of the impressive perinatal problems and the relief that the development looks better than expected. They may also be biased because they seldom assess normal children and they therefore easily accept minor motor impairments. The paediatric examination may also be subjective because there is no rigid structure for assessing or counting the results. We could improve the sensitivity of the Touwen examination from 0.19 to 0.62 when the algorithm was calculated by computer. Comparison of the Touwen examination, the DDST and the movement ABC show that these assessments test different aspects of motor development. The Touwen examination aims at the neurological development, the DDST at general development and the movement ABC at functional performance of motor tasks. The movement ABC indicates motor functioning in daily life, which means that it tests the functions children need at school every day. Marlow et al. described in a longitudinal study that poor performance at the movement ABC at six years of age is predictive for later school problems and indicates that the longitudinal development may be threatened 26,38. Diamond too documented a close interrelation between motor development and cognitive development 39. We found that 64% of the children with non-optimal movement ABC scores already had school problems. We suppose that in these children concentration and attention problems are present and learning capacity is decreased. As the movement ABC is widely accepted and is relatively cheap to perform in terms of time and costs, we recommend using movement ABC for the assessment of motor function. On the other hand, we documented 13 children with optimal movement ABC and unmistakable cerebral palsy. Apparently these children had learned to function well in spite of some constraints of their neuromotor system. Therefore they met the accuracy and velocity requirements of the movement ABC. To detect these children a thorough neurological assessment, such as the Touwen examination, should be added to the assessment of these children. These children do not cause a problem in clinical decision making, since they might be referred for further assessment. When they get older, only longitudinal follow up is necessary to detect if they learn new motor tasks as skilfully as their normal peers when the task demands increase. For the evaluation of perinatal care however, the detection of cerebral palsy as a marker of cerebral damage is essential. If both purposes, early identification of children who need extra help and evaluation of perinatal care, have to be met, systematic follow up assessment should include both the movement ABC and a thorough, neurological assessment like the Touwen examination.

Cognitive development
The objective was to evaluate if a standardised paediatric assessment enables identification of prematurely born children at five years of age who should be referred to a child psychologist for a standardised cognitive assessment. Therefore, we compared a paediatric judgement, based on the parental questionnaire, the overall impression during examination, the Denver Developmental Screening Test (DDST) and the Dutch Language Screening Tests (Taal Screening Test, TST) in 368 very preterm and/or very low birth weight infants, not yet diagnosed with cognitive impairments, with the results of a standardised intelligence test, the Revised Amsterdam KinderIntelligentie Test (RAKIT). The sensitivity of the overall judgement of cognition by the paediatrician (sensitivity 0.34) and of the DDST subscales (sensitivity 0.18 - 0.36) was low and underestimated the real need for formal cognitive testing. The complete DDST (sensitivity 0.72) and school performance (sensitivity 0.79) performed best. Paediatricians often use the development of language as an indicator of cognition, but the sensitivity of the Language Screening Test was disappointingly low (0.55). We documented in chapter 5 that the performance of the Language Screening Test for the detection of speech and language problems may be improved by lowering the cut off point from 18 to 17 as the lower limit of abnormal language development 15. School performance obviously is a good indicator of cognition. The decision to refer a prematurely born child for further assessment may be based on the information on school performance. Such information can be obtained easily and without further constraint and costs. It may therefore be used as a screening that reduces the costs of a full developmental assessment by a psychologist for all preterm born children. However, when the aim is to remediate or even prevent school problems, referral of the child after the learning problems have emerged is too late. Since 37% of the children in this study already have school assistance or grade retention, a preschool cognitive assessment is to be recommended. We therefore recommende not to wait until cognitive deficits have led to problems at school, but to test all these children with a thorough, formal assessment of their IQ with up to date tests before school entry. We recommend that school problems in very preterm born children are taken serious and should lead to further formal assessment. It is even better not to wait until cognitive deficits have led to problems at school, but to test all very preterm born children at five years of age with a thorough, formal assessment of their IQ with up to date tests before they enter elementary school at six years of age.

We used these data also to describe a population of very preterm and very low birth weight infants at five years of age. In this '1993' cohort we measured IQ in 454 of 566 eligible children. Average IQ was 96.6 (S.D. 16.4); 78% of the children had IQ's in the normal range, 16% between -1 and -2 standard deviations, and 6% below -2 standard deviations. The patients of the thyroxine supplementation study, excluded in chapter 4, were also included. We excluded 21 children with known severe handicap. If we assume that these 21 children had IQ's below -2 standard deviations, 75% of all children had measured optimal IQ's above minus one, 15% between -1 and -2 standard deviations and 10% below -2 standard deviations. Studies comparing same aged controls usually find average IQ's 7 - 15 points (0.5 to 1 standard deviations) lower for all very low birth weight infants and 7 - 10 points lower for very low birth weight infants without major neurological impairment. Most studies find severe cognitive impairments (< -2 standard deviations) in 10% to 25% of all very low birth weight infants, compared to the expected 2.3% in a normal population 3,40,41. Several authors showed that non-responders have less favourable outcome than responders 42-44. The response percentage in our population was 80% of the eligible children. The perinatal risk factors did not differ between the assessed and non-assessed children, with the exception of the lower incidence of multiple births in the non-assessed group. Therefore, our study may slightly overestimate the actual average IQ in very preterm and very low birth weight infants because of selection bias and non-response, but is otherwise in line with most data from the literature. Measurements of IQ, however, may overestimate the true average IQ because of the Flynn effect 45. Flynn has found that the IQ increases approximately 0.3 points per year. The RAKIT was standardised in 1984. With a yearly increase of 0.3 points, mean IQ in a contemporary control group may well be 5 points higher than the norm we used. Moreover, intelligence tests such as the RAKIT may overestimate true intellectual capacities, because, in contrast to everyday situations, the tasks that the children have to perform during these tests are structured, one-dimensional and taken in a one-to-one situation without disturbances from outside the test environment.

Language
Speech and language are important areas of child development. Therefore, a language screening test (the Dutch 'Taal Screening Test', TST) was included in the Paediatrician's assessment. To validate the TST in this group of preterm infants, the results of the TST performed by the paediatrician were compared with the results of the standardised language tests performed by a professional speech therapist. The main goal was to examine the diagnostic efficiency and the usefulness of the TST to identify preterm infants with a language delay accurately. Based on the total number of errors, children were categorised as 'normal' (≤17 errors), 'moderately delayed' (18 - 25 errors) or 'severely delayed' (≥26 errors) 20. When moderately and severely delayed were combined (≥18 errors), the sensitivity of the TST was 62% and the specificity 91%. The sensitivity could be increased to 79% and the negative predictive value to 95% when 17 errors or more were considered as delayed. The Dutch Language Screening Test (Taal Screening Test, TST) is an excellent instrument to identify speech and language delay in five-year-old very preterm and/or low birth weight infants, provided the cut off point is lowered from 18 to 17 errors. We recommend the incorporation of this screening instrument in the systematic follow up assessments at five years of age.

Second objective

Perinatal changes and short- and long term outcome
We compared two geographically defined populations ten years apart. Socioeconomic circumstances in this decade led to a higher maternal age and thereby to an increase in multiple births and preterm birth, partly by assisted reproduction. In spite of these unfavourable factors that caused an increase in frequency of preterm birth, we found a 40% reduction of mortality in almost every week of gestation. Richardson has suggested that one third of the improvement in mortality might be attributed to a better condition on admission and two thirds to a more effective neonatal intensive care 47. Our findings suggest also that not one specific factor, but the improvement of many aspects of obstetric and neonatal care, including prenatal transfer, earlier Caesarean section, systematic antenatal administration of steroids and especially the administration of surfactant, has accomplished this improved survival. The increased survival, however, was not accompanied by a decreased incidence of intraventricular haemorrhage as percentage of the survivors, and the incidence of BPD even increased. So, although more children survived healthy, the improved perinatal care did not lead to fewer impaired children. This has also been documented by the Leiden Follow up Project on Prematurity 48. When we studied long term outcome in the two populations, we found an increase in disabling cerebral palsy at five years of age. Not only the incidence of disabling cerebral palsy, related to the number of live-born infants, increased, but also did the incidence in survivors. This outcome is alarming. Hagberg found an increasing incidence of cerebral palsy in the Swedish population during the 1970s and suggested a relation with the improved survival of preterm infants 49. The decade thereafter, the incidence of cerebral palsy stabilised or even decreased 50. It looks as if the history of an increased survival in combination with an increased incidence of handicaps in preterm infants in the 1970s has repeated itself in very preterm and extremely preterm infants in the late 1980s and early 1990s 51. Further analyses of our data in infants below 28 weeks' gestation and infants of 28 - 31 weeks' gestation show this effect to be present in both subpopulations, but more distinctly in the subpopulation of infants below 28 weeks' gestation. A difference in cognition could not be established, because in the 1983 cohort no formal cognitive test was applied. The difference in school results, although in favour of the 1993 cohort, was not statistically significant. In both cohorts, the percentage of children in special education (11.9% and 9.8%) was substantially higher than in the general population. The incidence of problem behaviour in both cohorts was twice that of a control population and did not decrease over time. Because the incidence of neuromotor, cognitive and behavioural problems in survivors did not decrease in the decade studied, while mortality dropped to half of what it was before, the incidence of children with impairments and school problems, related to the number of live-born very preterm infants, almost doubled as will the need for provisions to treat these children in future. The incidence of visual problems and strabismus in survivors of neonatal intensive care decreased. We assume that this is due to the introduction of continuous monitoring of transcutaneous pO2 and oxygen saturation between the 1980s and the 1990s. Several authors reported the close relation between visual problems and neurodevelopment outcome 22,52,53. Ongoing attention to careful monitoring is therefore important as has been stressed repeatedly by Cats and colleagues 54,55.

Conclusion
Simultaneous with the improved survival of very preterm and low birth weight infants, the awareness increased that not all survive without sequelae. Mild developmental disturbances that interfere with the acquisition of everyday skills and normal learning appeared to be very frequent and were not detected until at school age. The expectation was that such developmental disabilities were temporary side effects and would diminish with increasing perinatal knowledge and experience. The data in this thesis show that impairments, disabilities and handicaps remain invariably high, with the exception of the decreased incidence of visual problems. The increased incidence of cerebral palsy of children born in 1993, compared to 1983, is worrisome. Factors that are responsible for a decreased mortality such as antenatal steroids, artificial ventilation and surfactant, do not decrease these developmental problems in the surviving children. The use of dexamethasone in the neonatal period is a serious extra risk factor for developmental problems. Severe developmental problems are mostly diagnosed at the age of two years. Diagnosis of mild motor problems, learning disabilities and problem behaviour however, is mostly delayed until school age. When with advancing age the demands imposed by society increase, the problem rate increases even further. Singularly, these deficits may be subtle, but combined, without compensation in other domains, they may pose a lifelong burden. Therefore, long term longitudinal follow up of these children is necessary. Paediatricians who assess very preterm and low birth weight infants with assessments that include structured elements from the Touwen examination, Denver Development Screening Test, Dutch Language Screening Test and a shortlist from the Child behaviour Checklist overlook developmental motor coordination disorders and learning and behavioural problems. As the movement ABC is an accurate and widely used instrument to detect these motor coordination disorders, the movement ABC should be included in the follow up of very preterm and low birth weight infants at the age of five. To detect all neurological problems a neurological assessment is also necessary. Cognitive problems are indicated by the appearance of learning difficulties at school. As the presence of learning difficulties in very preterm and low birth weight infants is an alarm-signal for cognitive delay, referral and formal cognitive assessment by a child psychologist is indicated. Repeating the school year may not be a good solution. To identify cognitive delays that may interfere with learning before school age, formal cognitive assessment before six years of age should be incorporated in a systematic follow up program. As over one half of all very preterm and low birth weight infants show these developmental problems, routine assessment of all very preterm and low birth weight infants before school age is necessary. Standardised and normalised test instruments that cover all developmental domains must have a rigid structure for managing the test process and calculating the results General judgement by paediatricians in a routine outpatient clinic, even when these paediatricians are well trained, is insufficient. Follow up studies that do not include detailed standardised tests for several domains will underestimate developmental problems in survivors of neonatal intensive care. There is no simple way to identify children in need of extra help or to enable a true evaluation of neonatal intensive care. This thesis deals with problems in very preterm and low birth weight infants. It also documented, however, that modern intensive care saves the lives of many children 'born to soon or born too small' 56 and that many of them grow up without any problem at all. Although modern neonatal intensive care will not restore complete integrity of all preterm born infants, it certainly is worthwhile.

Acknowledgement
The Validation Study Goup consisted of A. Lya den Ouden (TNO Prevention and Health, Leiden and Health Care Inspectorate, Ministry of Health, The Hague), Ina Kloosterboer-Boerrigter (TNO Prevention and Health, Leiden), Anneloes van Baar (University of Tilburg), Louis A.A. Kollée, Maria W.G. Nijhuis-van der Sanden, Boudien J.M. van Kessel-Feddema, Meta Sondaar and Simone Knuijt (Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen), Adri Ilsen, Aleid G. van Wassenaer, Judy M. Briët, Rinske Breur-Pieterse and Karin Koldewijn (Academic Medical Centre, Amsterdam), Martin J.K. de Kleine, Jan Buijs and Marion J. Wit (Máxima Medical Centre, Veldhoven). Ronald Brand, Department of Medical Statistics, Leiden University Medical Centre advised on the statistical methods and analyses and S. Pauline Verloove-Vanhorick, TNO Prevention and Health, Leiden, and Department of Child Health, Leiden University Medical Centre supervised the study. The study was supported by a grant of the Dutch Health Organisations Praeventiefonds, project number 28-2756, and ZorgOnderzoek Nederland (ZonMw), project number 1010004-20.

References

1. Hille ET, den Ouden AL, Bauer L, van den Oudenrijn C, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. School performance at nine years of age in very premature and very low birth weight infants: perinatal risk factors and predictors at five years of age. Collaborative Project on Preterm and Small for Gestational Age (POPS) Infants in The Netherlands. J Pediatr 1994;125:426-34.
2. Walther FJ, den Ouden AL, Verloove-Vanhorick SP. Looking back in time: outcome of a national cohort of very preterm infants born in the Netherlands in 1983. Early Hum Dev 2000;59:175-91.
3. Wolke D. Psychological development of prematurely born children. Arch Dis Child 1998;78:567-70.
4. Horwood LJ, Mogridge N, Darlow BA. Cognitive, educational, and behavioural outcomes at 7 to 8 years in a national very low birthweight cohort. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F12-F20.
5. Botting N, Powls A, Cooke RW, Marlow N. Cognitive and educational outcome of very-lowbirthweight children in early adolescence. Dev Med Child Neurol 1998;40:652-60.
6. McGrath MM, Sullivan MC, Lester BM, Oh W. Longitudinal neurologic follow-up in neonatal intensive care unit survivors with various neonatal morbidities. Pediatrics 2000;106:1397-405.
7. Weindrich D, Jennen-Steinmetz C, Laucht M, Schmidt MH. Late sequelae of low birthweight: mediators of poor school performance at 11 years. Dev Med Child Neurol 2003;45:463-9.
8. Werkgroep Landelijke Neonatale Follow-up van de Sectie Neonatologie Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 1996.
9. Centre d'expertise d'Institut national de la santé et de recherche médicinale (INSERM). Approche économique du dépistage et de la prise en charge In: Déficiences ou handicaps d'origine périnatale. Dépistage et prise en charge. Paris: INSERM 2004, Chapter 12:169-177.
10. Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B. The cost of prematurity: quantification by gestational age and birth weight. Obstet Gynecol 2003;102:488-92.
11. Feldman R, Eidelman AI. Intervention programs for premature infants. How and do they affect development? Clin Perinatol 1998;25:613-26.
12. Field D, Draper ES, Gompels MJ, Green C, Johnson A, Shortland D, Blair M, Manktelow B, Lamming CR, Law CL. Measuring later health status of high risk infants: randomised comparison of two simple methods of data collection. BMJ 2001;323:1-5.
13. Veen S, Ens-Dokkum MH, Schreuder AM, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Impairments, disabilities, and handicaps of very preterm and very-low-birhtweight infants at five years of age. The collaboration project on preterm and small for gestational age infants (POPS) in the Netherlands. Lancet 1991;338:33-6.
14. Touwen BC. Examination of the child with minor neurological dysfunction. Clinics in Developmental Medicine 1989;11:353-63.
15. Cools ATM, Hermans JMA. Dos-handleiding. Denver Ontwikkeling Screeningstest. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1979.
16. Gerritsen FME. VTO Taalscreening 3- tot 6-jarigen: de ontwikkeling van een taalscreeningsinstrument voor gebruik in de Jeugdgezondheidszorg. Amsterdam/Lisse: Swets & Zeitlinger, 1988.
17. Henderson SE, Sugden DA. The Movement Assessment Battery for Children. San Antonio: Psychological Corporation, 1992.
18. Bleichrodt N, Resing WCM, Drenth PJD, Zaal JN. Intelligentie-meting bij kinderen: empirische en methodologische verantwoording van de geReviseerde Amsterdamse Kinder Intelligentie Test. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1987.
19. Achenbach TM. Manual for the Child Behavior Checklist/4-18 and 1991 Profile. Burlington, VT: University of Vermont, Department of Psychiatry, 1991.
20. Verhulst FC, van-der-Ende J, Koot HM. Manual for the Child BehaviorChecklist/4-18 (Dutch version). Rotterdam: Department of Childpsychiatry, Sophia Children's Hospital/Academic Hospital Rotterdam/Erasmus Universiteit Rotterdam, 1996.
21. Gillberg C, Kadesjo B. Why bother about clumsiness? The implications of having developmental coordination disorder (DCD). Neural Plast 2003;10:59-68.
22. Scherjon S, Briet J, Oosting H, Kok J. The discrepancy between maturation of visual-evoked potentials and cognitive outcome at five years in very preterm infants with and without hemodynamic signs of fetal brain-sparing. Pediatrics 2000;105:385-91.
23. Jongmans M, Henderson S, de Vries L, Dubowitz L. Duration of periventricular densities in preterm infants and neurological outcome at 6 years of age. Arch Dis Child 1993;69:9-13.
24. Skranes JS, Vik T, Nilsen G, Smevik O, Andersson HW, Brubakk AM. Cerebral magnetic resonance imaging and mental and motor function of very low birth weight children at six years of age. Neuropediatrics 1997;28:149-54.
24. Geuze RH, Jongmans M, Schoemaker M, Smits-Engelsman B. Developmental coordination disorder. Hum Mov Sci 2001;20:1-5.
25. Henderson SE, Henderson L. Toward an understanding of developmental coordination disorder: terminological and diagnostic issues. Neural Plast 2003;10:1-13.
26. Marlow N, Roberts L, Cooke R. Outcome at 8 years for children with birth weights of 1250 g or less. Arch Dis Child 1993;68:286-90.
27. Powls A, Botting N, Cooke RW, Marlow N. Motor impairment in children 12 to 13 years old with a birthweight of less than 1250 g. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;73:F62-6.
28. Powls A, Botting N, Cooke RW, Marlow N. Handedness in very-low-birthweight (VLBW) children at 12 years of age: relation to perinatal and outcome variables. Dev Med Child Neurol 1996;38:594- 602.
29. Katz KS, Dubowitz LM, Henderson S, Jongmans M, Kay GG, Nolte CA et al. Effect of cerebral lesions on continuous performance test responses of school age children born prematurely. J Pediatr Psychol 1996;21:841-55.
30. Katz-Salamon M, Gerner EM, Jonsson B, Lagercrantz H. Early motor and mental development in very preterm infants with chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F1-6.
31. Jongmans M, Mercuri E, de Vries L, Dubowitz L, Henderson SE. Minor neurological signs and perceptual-motor difficulties in prematurely born children. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76:F9-14.
32. Torrioli MG, Frisone MF, Bonvini L, Luciano R, Pasca MG, Lepori R et al. Perceptual-motor, visual and cognitive ability in very low birthweight preschool children without neonatal ultrasound abnormalities. Brain Dev 2000;22:163-8.
33. Cooke RW, Foulder-Hughes L. Growth impairment in the very preterm and cognitive and motor performance at 7 years. Arch Dis Child 2003;88:482-7.
34. Erikson C, Allert C, Carlberg EB, Katz-Salamon M. Stability of longitudinal motor development in very low birthweight infants from 5 months to 5.5 years. Acta Paediatr 2003;92:197-203.
35. Foulder-Hughes LA, Cooke RW. Motor, cognitive, and behavioural disorders in children born very preterm. Dev Med Child Neurol 2003;45:97-103.
36. Mercuri E, Barnett A, Rutherford M, Guzzetta A, Haataja L, Cioni G et al. Neonatal cerebral infarction and neuromotor outcome at school age. Pediatrics 2004;113:95-100.
37. Hall A, McLeod A, Counsell C, Thomson L, Mutch L. School attainment, cognitive ability and motor function in a total Scottish very-low-birthweight population at eight years: a controlled study. Dev Med Child Neurol 1995;37:1037-50.
38. Wood NS, Marlow N, Costeloe K, Gibson AT, Wilkinson AR. Neurologic and developmental disability after extremely preterm birth. EPICure Study Group. N Engl J Med 2000;343:378-84.
39. Diamond A. Close interrelation of motor development and cognitive development and of the cerebellum and prefrontal cortex. Child Dev 2000;71:44-56.
40. Wolke D, Meyer R. Cognitive status, language attainment, and prereading skills of 6-year-old very preterm children and their peers: the Bavarian Longitudinal Study. Dev Med Child Neurol 1999;41:94-109.
41. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a meta-analysis. JAMA 2002;288:728-37.
42. Wolke D, Ratschinski G, Ohrt B, Riegel K. The cognitive outcome of very preterm infants may be poorer than often reported: an empirical investigation of how methodological issues make a big difference. Eur J Pediatr 1994;153:906-15.
43. Tin W, Fritz S, Wariyar U, Hey E. Outcome of very preterm birth: children reviewed with ease at 2 years differ from those followed up with difficulty. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F83- 7.
44. Wariyar UK, Richmond S. Morbidity and preterm delivery; importance of 100% follow-up. Lancet 1989;8634:387-8.
45. Flynn JR. Massive IQ gains in 14 nations: what IQ test really measure. Psychological Bulletin 1987;101:171-91.
46. Flynn JR. Searching for Justice: the discovery of IQ gains over time. American Psychologist 1999;54:5-20.
47. Richardson DK, Gray JE, Gortmaker SL, Goldmann DA, Pursley DM, McCormick MC. Declining severity adjusted mortality: evidence of improving neonatal intensive care. Pediatrics 1998;102:893- 9.
48. Stoelhorst GMSJ. Development, Quality of Life and Behavior at 2 years of age in very preterm infants. The Leiden Follow-Up Project on Prematurity 1996-1997. Thesis. Leiden University 2003.
49. Hagberg B, Hagberg G, Zetterstrom R. Decreasing perinatal mortality-increase in cerebral palsy morbidity. Acta Paediatr Scand 1989;78:664-70.
50. Hagberg B, Hagberg G, Beckung E, Uvebrant P. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94. Acta Paediatr 2001;90:271-7.
51. Hagberg B. Lessons and indications from three decades of West-Swedish Cerebral Palsy data. Neuropediatrics 2000;31:284-6.
52. Hof-van Duin J, Cioni G, Bertuccelli B, Fazzi B, Romano C, Boldrini A. Visual outcome at 5 years of newborn infants at risk of cerebral visual impairment. Dev Med Child Neurol 1998;40:302-9.
53. Cioni G, Bertuccelli B, Boldrini A, Canapicchi R, Fazzi B, Guzzetta A et al. Correlation between visual function, neurodevelopmental outcome, and magnetic resonance imaging findings in infants with periventricular leucomalacia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F134-40.
54. Termote J, Schalij-Delfos NE, Donders AR, Cats BP. The incidence of visually impaired children with retinopathy of prematurity and their concomitant disabilities. J AAPOS. 2003;7:131-6.
55. Schalij-Delfos NE, Termote JU, Cats BP. [Retinopathy in premature infants]. Ned Tijdschr Geneesk 2002;146:977-80.
56. Neligan GA, Kolvin I, Scott DM, Garside RF. Born Too Soon or Born Too Small. Cambridge: Cambridge University Press, 1976.