Promoties Geneeskunde

Samenvatting:

Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding over coeliakie en het verband tussen coeliakie en kanker. Coeliakie is een chronische intolerantie voor gluten, het voornaamste eiwit in tarwe, rogge, haver en gerst. Inname van gluten door genetisch gepredisponeerde mensen veroorzaakt een T-cel en HLA-gerestricteerde afweerreactie in de dunne darm die leidt tot specifieke microscopische afwijkingen die gekenmerkt wordt door een lymfocytair infiltraat en (sub)totale vlokatrofie. In de afgelopen 10 jaar werd door de ontwikkeling van moderne screeningstechnieken (grootschalig) onderzoek naar coeliakie mogelijk, waardoor onze kennis van het vóórkomen van coeliakie radicaal veranderde. Het is nu bekend dat coeliakie een veel voorkomende aandoening is en dat bij een meerderheid van de patiënten de diagnose niet wordt gesteld (niet herkende of ongediagnosticeerde coeliakie; dit in tegenstelling tot herkende of gediagnosticeerde coeliakie). Dit wordt ten dele veroorzaakt door de grote variatie in mogelijke symptomen van coeliakie. De diagnose coeliakie wordt gesteld door microscopisch onderzoek van stukjes dunne darm weefsel. De behandeling bestaat uit een glutenvrij dieet. Coeliakie kan worden gecompliceerd door kanker, in het bijzonder non-Hodgkin lymfoom en kanker van de keel, slokdarm of dunne darm. Onze kennis van het relatieve risico op deze kankers bij coeliakie is voornamelijk gebaseerd op onderzoek van coeliakie patiënten uit gespecialiseerde centra, uitgevoerd in een tijd vóór de introductie van massa screening op coeliakie. Vanwege de snel veranderende inzichten in de frequentie van coeliakie werd het noodzakelijk om het relatieve risico op kanker opnieuw te bepalen op het niveau van de algemene bevolking.

Het doel van dit proefschrift is het bestuderen van het risico op kanker bij coeliakie. Hiertoe onderzochten wij de frequentie van coeliakie in de algemene bevolking, in patiënten met non-Hodgkin lymfoom, in patiënten met primair dunne darm lymfoom en in kinderen met kanker.

In Hoofdstuk 2 wordt een onderzoek beschreven naar de frequentie van coeliakie in 50.760 personen uit de algemene volwassen Nederlandse bevolking. De frequentie van gediagnosticeerde coeliakie was 0,016% (95% betrouwbaarheidsinterval 0.008-0.031) en van ongediagnosticeerde coeliakie 0,35%(95% betrouwbaarheidsinterval 0.0.15-0.81). De leeftijd bij de eerste menstruatie was hoger bij vrouwen met gediagnosticeerde coeliakie dan bij vrouwen zonder coeliakie, wat kan worden verklaard door het stellen van de diagnose coeliakie na de puberteit. Wij concludeerden dat de frequentie van gediagnosticeerde coeliakie bij volwassen Nederlanders een van de laagste is in Europa, terwijl de frequentie van ongediagnosticeerde coeliakie vergelijkbaar is met andere Europese landen. Coeliakie wordt bij volwassenen in Nederland sterk onder gediagnosticeerd.

Om het relatieve risico op non-Hodgkin lymfoom bij coeliakie te onderzoeken op het niveau van de algemene bevolking, namen wij deel aan en coördineerden wij het “Europees multi-centrum onderzoek naar coeliakie en non-Hodgkin lymfoom”. Dit internationale, prospectieve, multi-centrum patiënt-controle onderzoek wordt beschreven in Hoofdstuk 3. In 1446 non-Hodgkin lymfoom patiënten uit 10 verschillende Europese landen vonden wij 17 patiënten met coeliakie, van wie er 13 klinisch werden gediagnosticeerd vóór de diagnose van het lymfoom en 4 werden gediagnosticeerd door deelname aan het onderzoek. In 9.569 controles vonden wij 39 patiënten met coeliakie, van wie er 11 waren gediagnosticeerd vóór deelname aan het onderzoek en 28 werden gediagnosticeerd door deelname aan het onderzoek. Van de patiënten met een non-Hodgkin lymfoom en coeliakie hadden er 8 een enteropathy-associated T-cell lymphoma. De patiënten met coeliakie hadden een significant verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom (odds ratio 2.6; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.4-4.9) maar dit was alleen aanwezig bij patiënten met gediagnosticeerde coeliakie en niet bij patiënten met ongediagnosticeerde coeliakie (odds ratio 1.3; 95% betrouwbaarheidsinterval 0.6-2.7). Wij concludeerden dat patiënten met coeliakie een verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom hebben, maar dat dit risico lager is dan tot nu toe werd aangenomen. Bovendien bleek niet gediagnosticeerde coeliakie zeldzaam bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom.

In Hoofdstuk 4 wordt een subanalyse beschreven van het Nederlandse cohort van het “Europees multi-centrum onderzoek naar coeliakie en non-Hodgkin lymfoom”. In dat onderzoek (Hoofdstuk 3) werd een gestratificeerde odds ratio gevonden van 11,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 2,4-55,2) voor non-Hodgkin lymfoom in coeliakie, de hoogste uit het Europese onderzoek. In Nederland werden de lymfoom patiënten geïdentificeerd in 1 geografische regio en 2 hematologie afdelingen. Wij vonden 7 patiënten met coeliakie in 238 patiënten met non-Hodgkin lymfoom. In 4 was coeliakie klinisch gediagnosticeerd vóór de diagnose van het lymfoom, allen waren op een glutenvrij dieet. Structurele verschillen tussen de geografische regio en de hematologie afdelingen waren: leeftijd (maar dit had waarschijnlijk geen invloed op de diagnose coeliakie bij volwassenen) en het hogere aantal patiënten met refractaire coeliakie en dunne darm lymfomen op de hematologie afdelingen (dit had zeer waarschijnlijk wel invloed op de diagnose coeliakie). Deze factoren hebben mogelijk bijgedragen tot een onevenredige vertegenwoordiging van dunne darm lymfomen en daarmee van coeliakie. Wij concludeerden dat het hogere risico voor non-Hodgkin lymfoom bij coeliakie in het Nederlandse cohort van het “Europees multi-centrum onderzoek naar coeliakie en non-Hodgkin lymfoom” waarschijnlijk is veroorzaakt door een onevenredig groot aantal patiënten met enteropathy-associated T-cell lymphoma in één van de hematologie afdelingen, dat werd veroorzaakt door een onevenredig groot aantal refractaire coeliakie patiënten in dat ziekenhuis. Een bijkomend effect werd veroorzaakt door de keuze van bloeddonoren als Nederlandse controle groep, in welke groep het aantal coeliakie patiënten lager was dan in andere deelnemende landen aan het Europese onderzoek.

Om een inschatting te kunnen maken van het belang van een relatief risico op een bepaalde complicatie bij een individuele patiënt met een bepaalde ziekte, is het noodzakelijk de frequentie van zowel de ziekte als de complicatie in de algemene bevolking te kennen. Wij verrichtten daarom een patiënt-controle onderzoek naar coeliakie bij patiënten met een primair dunne darm lymfoom en in de algemene Nederlandse bevolking, dat wordt beschreven in Hoofdstuk 5. Wij onderzochten een groep van 85 patiënten met een primair dunne darm lymfoom die representatief was voor de algemene bevolking. Als controlegroep fungeerde het cohort dat werd beschreven in Hoofdstuk 2. Wij vonden bij 21/85 patiënten coeliakie, waarvan er 12 waren gediagnosticeerd voorafgaand aan het ontwikkelen van het lymfoom en 9 door deelname aan het onderzoek. Bij 20 patiënten met een lymfoom en coeliakie was het lymfoom een enteropathy-associated T-cell lymphoma. In de controle groep vonden wij 8/50.760 patiënten met gediagnosticeerde coeliakie en 5/1332 met ongediagnosticeerde coeliakie. Patiënten met ongediagnosticeerde coeliakie hadden een significant verhoogd risico op T-cel lymfoom (odds ratio 104; 95% betrouwbaarheidsinterval 32-344) en patiënten gediagnosticeerde coeliakie hadden een nog hoger risico (odds ratio 4229; 95% betrouwbaarheidsinterval 1545-11.574). Het aantal nieuwe gevallen van enteropathy-associated T-cell lymphoma was 0.07/105/jaar. Het individuele risico op dunne darm lymfoom was voor ongediagnosticeerde coeliakie 0.89*10-4 en voor gediagnosticeerde coeliakie 17.66*10-4.

Wij concludeerden dat coeliakie in ons onderzoek zeer sterk was geassocieerd met enteropathy-associated T-cell lymphoma. De relatieve risico’s waren zeer sterk verhoogd, maar omdat enteropathy-associated T-cell lymphoma een zeer zeldzame aandoening is, bleef het risico voor de individuele coeliakie patiënt relatief laag. Coeliakie is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van dunne darm lymfoom die tot nu toe is beschreven.

In Hoofdstuk 6 wordt een overzicht gegeven van de epidemiologie, pathogenese, klinische kenmerken, diagnose en behandeling van maagdarm lymfomen en de relatie met risicofactoren als H. pylori en met name gluten.

Om een mogelijke relatie te onderzoeken tussen coeliakie en kanker bij kinderen, deden wij een enquête onder de leden van de “European Society of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)” dat wordt beschreven in Hoofdstuk 7. Wij vonden 22 kinderen met coeliakie en kanker van wie er 1 eerder was beschreven in de medische literatuur. Een ongewoon groot aantal daarvan betrof schildklier kanker en dunne darm lymfoom. Dit is de grootste serie kinderen met coeliakie en kanker is die tot nu toe werd beschreven, maar het aantal is te klein was om een statistisch aannemelijke relatie aan te tonen. Wij concludeerden dat kanker bij kinderen met coeliakie onvolledig wordt gerapporteerd. Desondanks is kanker bij kinderen met coeliakie zeldzaam en het zal moeilijk zijn om een associatie aan te tonen, zo die al bestaat.

Hoofdstuk 8 bevat een algemene discussie van het beschreven werk in de hoofdstukken 2 tot en met 7 alsmede de voornaamste conclusies van dit proefschrift. De frequentie van coeliakie bij volwassenen is vergelijkbaar met die in andere landen, maar tegelijkertijd wordt coeliakie sterk onder gediagnosticeerd. Mogelijke strategieën om het aantal coeliakie diagnoses in Nederland te vergroten zijn onder andere voorlichting van het algemene publiek en opleiding van artsen in alle echelons van de gezondheidszorg. Een grootscheeps screenings programma is echter de enige wijze om alle patiënten te diagnosticeren en om een beter beeld te krijgen op het natuurlijk beloop van coeliakie en op de risico’s op andere complicaties, zoals osteoporose en onvruchtbaarheid. Het risico voor non-Hodgkin lymfoom in het algemeen blijkt kleiner dan tot nu toe werd aangenomen. Het risico op enteropathy-associated T-cell lymphoma is groter dan tot nu toe werd aangenomen, maar omdat dit een zeldzame tumor is, blijft het actuele risico voor de individuele patiënt relatief beperkt. Met name patiënten met ulceratieve jejunitis en refractaire coeliakie hebben verhoogd risico om kanker te krijgen. Er zijn aanwijzingen dat er een verschil in risico bestaat tussen patiënten met klinisch gediagnosticeerde coeliakie en patiënten met ongediagnosticeerde coeliakie. Op dit moment bestaat hiervoor geen goede verklaring.

Het risico op keel-, slokdarm-, en dunne darm kanker moet eveneens opnieuw worden vastgesteld op het niveau van de algemene bevolking. Gezien de frequentie van deze aandoeningen, is te verwachten dat de risico’s voor deze kankers eveneens lager zijn dan tot nu toe aangenomen wordt.

Kanker ontstaat ook bij kinderen met coeliakie, maar het is onduidelijk of dit een werkelijke associatie betreft. Het zal moeilijk zijn een dergelijke relatie aan te tonen, zo deze al bestaat.

Kanker is de minst frequente complicatie van coeliakie, wat goed nieuws is voor coeliakie patiënten. Tenslotte worden suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek om de pathogenetische achtergronden van de hier beschreven epidemiologische verbanden te verklaren.

Summary:  

In Chapter 1 a general introduction is given on coeliac disease and its association with malignancy. Coeliac disease is a chronic intolerance to dietary gluten. Ingestion of gluten by genetically predisposed people precipitates a T-cell and HLA-restricted inflammatory reaction in the small bowel, histologically characterized by lymphocytic infiltration and subtotal villous atrophy. The recent introduction of (mass) screening has radically changed our understanding of the epidemiology of coeliac disease. It is now accepted that coeliac disease is a common disorder and that the majority of cases are undiagnosed (or unrecognized, as opposed to diagnosed or recognized coeliac disease). This is partly due to a highly variable clinical presentation. The diagnosis is based on histological examination of small bowel biopsies. The treatment consists of a gluten-free diet. Coeliac disease can be complicated by malignancy, particularly non-Hodgkin lymphoma and adenocarcinoma of the upper digestive tract. Our knowledge of the risk for malignancy is mostly based on centre-based cohort studies that were performed before the introduction of screening for coeliac disease. Because of the rapidly increasing understanding of the epidemiology of coeliac disease, the risk for malignancy must be reassessed on a population-based level.

The aim of this thesis was to study the risk for malignancy in coeliac disease. To address this issue, we studied the prevalence of coeliac disease in the general population, patients with non-Hodgkin lymphoma, patients with primary small bowel lymphoma and in children with cancer.

In Chapter 2 we describe a study on the prevalence of coeliac disease in a cohort of 50,760 subjects, representative of the adult Dutch general population. The prevalence of recognized coeliac disease was 0.016% (95% confidence interval 0.008 – 0.031) and of unrecognized coeliac disease 0.35% (95% confidence interval 0.15 - 0.81). The menarcheal age was higher in females with recognized coeliac disease than in females without coeliac disease, which may be explained by diagnostic delay. We concluded that the prevalence of adult recognized coeliac disease in The Netherlands is one of the lowest found in Europe, while the prevalence of unrecognized coeliac disease is comparable to other European countries. Adult coeliac disease is strongly under diagnosed in the Netherlands.

To reassess the risk for non-Hodgkin lymphoma in coeliac disease on a population-based level we participated in and coordinated the “European multicentre study on coeliac disease and non-Hodgkin lymphoma”. This prospective, multi-centre, international, case-control study is described in Chapter 3. In 1446 non-Hodgkin lymphoma patients we found 17 patients with coeliac disease, of which 13 had been clinically diagnosed before the development of the lymphoma and 4 were found through the study. In 9,569 controls we found 39 patients with coeliac disease, of whom 11 had been clinically diagnosed and 28 were found through the study. In the patients with lymphoma and coeliac disease, 8 had an enteropathy-associated T-cell lymphoma. The patients with coeliac disease had a significantly increased pooled odds ratio of 2.6 (95% C.I. 1.4-4.9) for non-Hodgkin lymphoma. This increase was only present in patients with coeliac disease that was clinically diagnosed before the study, but not in undiagnosed coeliac disease detected by screening (odds ratio 1.3; 95% C.I. 0.6-2.7). We concluded that patients with coeliac disease have an increased risk of non-Hodgkin lymphoma, but the association seems to be lower than previously presumed. In addition, clinically silent coeliac disease is rare in patients with non-Hodgkin lymphomas.

In Chapter 4 we present a sub analysis of the Dutch cohort from the “European multicentre study on coeliac disease and non-Hodgkin lymphoma”. In that study (Chapter 3) the Netherlands reported a stratified odds ratio of 11.4 (95% C.I. 2.4-55.2) for non-Hodgkin lymphoma in coeliac disease, the highest in the European study.

In the Netherlands cases were identified in a geographical area and in 2 haematology departments. Cases and controls were studied as described in Chapter 3. We found 7 cases of coeliac disease among 238 non-Hodgkin lymphoma patients. Four were clinically diagnosed well before the lymphoma, all were on a gluten-free diet. Structural differences between departments and region were age (unlikely to have influenced the diagnosis of coeliac disease in adults) and the number of refractory coeliac disease patients and of enteropathy-associated T-cell lymphomas in haematology departments (which influenced the diagnosis of coeliac disease). These factors may have contributed to selection bias for small bowel lymphomas and hence for coeliac disease. We concluded that the high odds ratio for non-Hodgkin lymphoma in CD in the Dutch cohort of the “European Multicenter Study on Coeliac Disease and Non-Hodgkin Lymphoma” is most likely caused by the high number of refractory CD patients and of enteropathy-associated T-cell lymphomas diagnosed in one haematology department. An additional effect was caused by the number of coeliac patients in the Dutch control group of blood donors, which was lower than in other countries participating in the multicenter study. Further coincidental bias could not be excluded.

To appreciate the value of a relative risk for a complication in an individual patient with a certain disease, the incidence of both the disease and the complication must be known in the general population. We performed a population-based case-control study on coeliac disease in primary small bowel lymphoma patients and in the general population of the Netherlands, which is described in Chapter 5. The cases were a population-based cohort of 85 newly diagnosed small bowel lymphoma patients. As controls we used the cohort described in Chapter 2. In 12/85 cases we found coeliac disease diagnosed prior to the development of the lymphoma. In 9/85 cases we found undiagnosed coeliac disease. In 20/21 coeliacs the lymphoma was an enteropathy-associated T-cell lymphoma. We found recognized coeliac disease in 8/50.752 controls and unrecognized coeliac disease in 5/1332 controls. The odds ratio for unrecognized coeliac disease in T-cell lymphoma versus controls was 104 (95% C.I. 31.6-344) and for recognized coeliac disease 4229 (95% C.I. 1545-11574). The incidence of enteropathy-associated T-cell lymphoma was 0.07/105/year. The actual risk to develop enteropathy-associated T-cell lymphoma was estimated as 0.89*10-4 for unrecognised coeliac disease and 17.66*10-4 for recognized coeliac disease. We concluded that in our study coeliac disease was highly associated with enteropathy-associated T-cell lymphoma. The odds ratios involved were extremely high, but since enteropathy- associated T-cell lymphoma is a very rare disease the resulting actual risk was relatively low. Coeliac disease is the most important risk factor for primary small bowel lymphoma described so far.

In Chapter 6 an overview is presented of the epidemiology, pathogenesis, clinical aspects, diagnosis and treatment of intestinal lymphomas and its relation to risk factors such as Helicobacter pylori and especially gluten.

To explore a possible association between coeliac disease and malignancy in childhood, we performed an inquiry among the members of the European Society of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), described in Chapter 7. We found 22 children with coeliac disease and cancer, of whom 1 had been reported previously. An unusually high number of thyroid carcinomas and small bowel lymphomas were found. This is the largest series of children with coeliac disease and cancer until now, but it is still too small to statistically confirm a possible association between cancer and coeliac disease in childhood. We concluded that cancer in childhood coeliac disease is underreported. However, cancer in childhood coeliac disease is still rare and it will be very difficult to prove an association, if it exists at all.

Chapter 8 contains a general discussion on the results described in chapters 2 to 7 and the main conclusions of this thesis. The prevalence of adult coeliac disease in the Netherlands is comparable to other countries, but at the same time coeliac disease is strongly under diagnosed. Strategies to improve the detection rate of coeliac disease are discussed. Recent investigations have shown that the risk for non-Hodgkin lymphoma in patients with coeliac disease is lower than reported previously. The risk for enteropathy-associated T-cell lymphoma is higher than reported previously, but because this is a rare tumour the actual risk for the patient with coeliac disease is limited. Especially patients with refractory coeliac disease or ulcerative jejunitis have an increased risk to develop cancer. There are indications that a difference in lymphoma risk exists between patients with clinically diagnosed coeliac disease and patients with undiagnosed coeliac disease. At this moment no explanation for this difference is available.

The association between coeliac disease and adenocarcinoma of the upper digestive tract remains to be reassessed. Given the incidence of these tumours, it is to be expected that the risks for these cancers may also be lower than reported previously.

Cancer has been described in children with coeliac disease, but based on the presently available data it is impossible to show a real association.

Cancer is the least frequent complication of coeliac disease, which is good news for coeliac patients. Finally, suggestions are given for future research to clarify the pathogenetic mechanisms underlying the above epidemiological associations.